CN1059468A - 含三环化合物的软膏 - Google Patents

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Abstract

一种含有三环化合物如FK506物质或类似物 质、增溶和/或吸收促进剂和软膏基质的软膏，它可 用于治疗和预防各种皮肤病，FK506物质是17-烯 丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环已 基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21， 27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22，3，1，0]二 十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。

Description

本发明涉及含三环化合物的软膏，该三环化合物是稳定的，并具有极好的吸收性。本发明软膏可用于治疗和/预防皮炎和过度增生性皮肤病及皮肤间接免疫表现的疾病，如牛皮癣、特应性皮炎，接触性皮炎以及湿诊性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱类天疱疮、表皮松解性大疱疮、荨麻疹、血管性水肿、结节性脉管炎、火激红斑、荨麻疹、红斑狼疮、脂溢性脱发或类似的疾病;雄性型脱发或老年脱发;皮肤病如皮肤肌炎、寻常白斑病、寻常鳞癣、对光过敏、皮T细胞淋巴瘤、痤疮等疾病。
众所周知，本发明采用的三环化合物（Ⅰ）及其药学上可接受的盐有优良的药学活性，例如免疫抑制活性和抗微生物活性，因此可用来治疗和/或预防机体器管或组织移植的排斥、移植物对宿主的反应、各种自体免疫疾病和传染疾病（参见日本公开专利申请61（1986）-148181号，欧洲专利申请EP-A-0323042）。
具体地说，由下式表示的FK  506物质可由链霉菌属特别是tsukubaensis链霉菌No.9993（FERM  BP-927）产生。该物质属于典型的三环化合物（Ⅰ）：
Figure 911087966_IMG4
其化学名为：17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
众所周知，当FK506物质溶解于乙醇中时，它能有效地抑制炎症（EP-A-315973）。上述出版物指出：FK506物质可以制成洗剂、凝胶剂和乳膏。但是，该出版物没有公开洗剂、凝胶剂和乳膏的具体制备。
本发明人已经研究出了含下述的化合物（Ⅰ）（包括FK  506物质）的外用制剂，并发现了一种具有优良的稳定性和良好的皮肤吸收性的制剂。
本发明提供一种含有下式（Ⅰ）所示的三环化合物或其药学上可接受的盐、至少能溶解所述三环化合物或其盐的增溶和/或吸收促进剂及软膏基质的软膏：
Figure 911087966_IMG5
其中每一对毗连的R1和R2、R3和R4或R5和R6分别是：
（a）两个毗连的氢原子;或
（b）在与它们相连的碳原子之间形成另一个键;
此外，R2是烷基;
R7是氢原子、羟基、保护的羟基或烷氧基或与R1一起形成氧基;
R8和R9各自分别是氢原子或羟基;
R10是氢原子、烷基、被1个或多个羟基取代的烷基、链烯基、被一个或多个羟基取代的链烯基或被一个氧基取代的烷基;
X1是氢原子或羟基;
X2是氢原子;或
X1和X2可以一起代表一个氧基或-CH2O-;
Y1是氢原子或羟基;
Y2是氢原子;或
Y1和Y2可以一起代表一个氧基、
Figure 911087966_IMG6
N-NR11R12或
Figure 911087966_IMG7
N-OR13
R11和R12各自分别是氢原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23各自分别是氢原子和烷基;
R20和R21各自是氧基或分别是（R20a和氢原子）或（R21a和氢原子），其中R20a和R21a各自是羟基、烷氧基或由式-OCH2OCH2CH2OCH3代表的基团、或R21a是一个保护的羟基、或R20a和R21a可以一起代表环氧环上的氧原子;
n是1、2或3的整数;
除了上述定义外，Y1、Y2、R10和R23四个基团与它们相连的碳原子一起可以代表一个含氮、硫和/或氧的饱和或不饱和的5-元或6-元杂环，该杂环也可以被一个或多个基团取代，所述取代基选自烷基、羟基、被一个或多个羟基取代的烷基、烷氧基、苄基和式-CH2Se（C6H5）的基团。
下面将详细介绍式（Ⅰ）中的每一个定义。
除特别说明外，本说明书中使用的“低级”一词是指含1-6个碳原子的基团。
“烷基”的优选实例是直链或支链脂肪族烃基，例如，低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基等。
“链烯基”的优选实例是含一个双键的直链或支链脂肪族烃基，例如，低级链烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等。
“芳基”的实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、苯基、萘基等。
“保护的羟基”中的优选保护基是1-（低级烷硫基）（低级）烷基如低级烷硫基甲基（如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、异丙硫基甲基、丁硫基甲基、异丁硫基甲基、己硫基甲基等），C1-4烷硫基甲基更优选，甲硫基甲基最优选;三取代甲硅烷基如三（低级）烷基甲硅烷基（如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、特丁基二甲基甲硅烷基、三特丁基甲硅烷基等）或低级烷基二芳基甲硅烷基（如甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、特丁基二苯基甲硅烷基等），更优选的是三（C1-4）烷基甲硅烷基和C1-4烷基二苯基甲硅烷基，最优选的是特丁基二甲基甲硅烷基和特丁基二苯基甲硅烷基;或酰基如由羧酸、磺酸和氨基甲酸衍生出的脂肪族或芳香族酰基，或被芳香基取代的脂肪酰基。
脂肪酰基的例子是可含一个或多个适宜取代基如羧基的低级烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、羧基乙酰基、羧基丙酰基、羧基丁酰基、羧基己酰基等;环（低级）烷氧（低级）烷酰基，该基也可以含一个或多个适合的取代基如低级烷基，例如，环丙氧基乙酰基、环丁氧基丙酰基、环庚氧基丁酰基、
Figure 911087966_IMG8
氧基乙酰基、
Figure 911087966_IMG9
氧基丙酰基、 氧基丁酰基、 氧基戊酰基、
Figure 911087966_IMG12
氧基己酰基等;樟脑磺酰基或低级烷基氨基甲酰基，后者也可以含一个或多个适合的取代基如羧基或保护的羧基，例如，羧基（低级）烷基氨基甲酰基（如羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲酰基、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲酰基等），保护的羧基（低级）烷基氨基甲酰基如三（低级）烷基甲硅烷基（低级）烷氧基羰基（低级）-烷基氨基甲酰基（如三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、三乙基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、特丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲酰基等）等。
芳酰基的例子有含（也可不含）一个或多个适合的取代基（如硝基）的芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基、萘甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、硝基甲酰基等;或芳基磺酰基，该基团可含适合的取代基如囟素，例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺酰基、溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等。
被芳香族基团取代的脂肪族酰基的例子包括芳（低级）烷酰基、该基团可含一个或多个取代基如低级烷氧基或三囟（低级）烷基，例如，苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙酰基等。
在上述的酰基中，更优选的酰基是可含有羧基的C1-4烷基酰基;环（C5-6）烷氧基（C1-4）烷酰基，该基团在环烷基部分有2个（C1-4）烷基;樟脑磺酰基;羧基（C1-4）烷基氨基甲酰基;三（C1-4）烷基甲硅烷基（C1-4）烷氧基羰基（C1-4）烷基氨基甲酰基;苯甲酰基，该基团可被一个或两个硝基取代;含囟素的苯磺酰基;或含C1-4烷氧基和三囟（C1-4）烷基的苯基（C1-4）烷酰基。上述基团中，最优选的基团是乙酰基、羧基丙酰基、
Figure 911087966_IMG13
氧乙酰基、樟脑磺酰基、苯甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、碘苯磺酰基和2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基。
饱和或不饱和含氮、硫和/或氧的5-或6-元“杂环基”的例子包括吡咯基或四氢呋喃基。
化合物（Ⅰ）的药学上可接受的盐包括常用的药学上可接受的无毒盐如与无机或有机碱形成的盐，特别是碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐、铵盐或胺盐如三乙胺盐或N-苯甲基-N-甲胺盐。
FK  506物质是化合物（Ⅰ）的最优选化合物。其它优选化合物如下：
1，14-二羟基-12-[2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，17，21，27-五甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
12-[2-（4-乙酰氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯]-17-烯丙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
17-烯丙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-12-[2-[4-（3，5-二硝基苯甲酰氧基）-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
17-烯丙基-12-[2-[4-[（-）-2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰氧基]-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，和
17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮（下文称作FR 900520物质）。
在软膏中，化合物（Ⅰ）或其盐的含量为0.01-10%（W/W），优选的为0.01-5%（W/W），更优选的为0.1-3%（W/W）。本发明中，化合物（Ⅰ）溶于增溶和/或吸收促进剂中。
本发明所使用的增溶和/或吸收促进剂是指当用化合物（Ⅰ）或其盐制备软膏时，能溶解化合物（Ⅰ）或其盐，溶解的浓度至少达到0.1%（W/W）或更高，而且还能促进化合物（Ⅰ）或其盐经皮肤的吸收的试剂。换句话说，增溶和/或吸收促进剂能够增加化合物（Ⅰ）或其盐的溶解和吸收能力。本发明的增溶和/或吸收促进剂包括或具有增溶能力或具有吸收促进能力的试剂。根据对具有上述两种能力的试剂的各种研究结果，列出下述增溶和/或吸收促进剂：
低级链烷二醇（乙二醇、丙二醇、丁二醇等）;
碳酸低级亚烷酯（碳酯亚丙酯、碳酸亚乙酯等）;
链二羧酸酯（己二酸二甲酯、己二酸二乙酸、己二酸二异丙酯、庚二酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯等）;
高级链羧酸甘油酯（甘油-月桂酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油三月桂酸酯等）;
高级链烯酸甘油酯（甘油-油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯等）;
高级链羧酸烷酯（肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯等）;
高级不饱和醇（ 牛儿醇、油醇等）和
氮杂环烷（1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮等）。
其中优选的试剂是低级链烷二醇、低级碳酸亚烷酯和二羧酸链烷酯。更优选的试剂是碳酸亚丙酯、丙二醇和己二酸二异丙酯。
增溶和/或吸收促进剂的用量为至少足能溶解化合物（Ⅰ）或其盐，明确地说，用量为每份化合物（Ⅰ）用1-300份，优选的为2-200份（重量）。该试剂的上限用量为不破坏软膏的预期特性。按照本发明，增溶和/或吸收促进剂的用量为溶解化合物（Ⅰ）或其盐的最小需要量或考虑到吸收能力稍稍过量一点较好。具体地讲，碳酸亚丙酯或丙二醇的用量为每份化合物（Ⅰ）用1-100份较好，2-50份（重量）更好。已二酸二异丙酯的用量为每份化合物（Ⅰ）用5-300份较好，10-200份（重量）更好。软膏中所含的增溶和/或吸收促进剂的量为1-30%（W/W），1-20%（W/W）较好。
增溶和/或吸收促进剂可以单独使用，也可混合使用。
按照本发明，可以用任何已知的方法将含化合物（Ⅰ）或其盐的溶液（溶于增溶和/或吸收促进剂中）与软膏基质一起制成制剂。
软膏基质的例子有油和脂肪，具体地说，天然蜡（白蜂蜡、巴西棕榈蜡、纯化的羊毛脂、脱水羊毛脂等）、石蜡（固体石蜡、微晶石蜡等）、高级脂肪酸甘油酯，一脂肪酸甘油酯（如甘油-硬酯酸脂等）较好，或烃（液态烃、白凡士林、黄凡士林等）。最好是将它们混合使用。
本发明软膏除含软膏基质外，还可含其它可用于软膏的添加剂，如香料、颜料、防腐剂或吸收促进剂如高级烯酸（如油酸）或其它对皮肤病有效的药物。
本发明提供了软膏的制备方法，该方法包括将化合物（Ⅰ）或其盐溶于增溶和/或吸收促进剂中，所得溶液与软膏底物混合物，加热搅拌所得的溶液然后冷却制成软膏。在该方法中，通常将一种或多种添加剂，该添加剂也可以同附加量的增溶和/或吸收促进剂[可以与用于分散化合物（Ⅰ）或其盐的增溶和/或吸收促进剂相同或不同]一起，与软膏基质同时加入软膏中。
本发明包括含化合物（Ⅰ）或其盐的软膏，所述的盐有一部分是结晶。
本发明软膏可以一天1-4次用于皮肤患处。
也可以用下列文献中公开的化合物代替本发明的化合物（Ⅰ）或其盐制得软膏，如EP-A-353678、日本专利申请HEI2（1990）-74330号、PCT/GB90/01262、EP-A-413532、PCT/JP91/00314、英国专利申请9012963.6号、英国专利申请9014136.7号、英国专利申请9014681.2号、英国专利申请9014880.0号、英国专利申请9014881.8号、英国专利申请9015098.8号、英国专利申请9016115.9号、英国专利申请9016693.5号、EP-A-323865、EP-A-349061、EP-A-358508、EP-A-364031、EP-A-364032、EP-A-378317、EP-A-378320、EP-A-378321、EP-A-388153、EP-A-396399、EP-A-396400、EP-A-399579、EP-A-403242、EP-A-428365、EP-A-356399、GB  2225576A、EP-A-402931和EP-A-427680。
下面将参照实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
在70℃下，将FK  506物质（4g）溶于碳酸亚丙酯（20g）中。得到的溶液用溶液（Ⅰ）表示。将白蜂蜡（26.8g）、液体石蜡（57.6g）和白凡士林（291.6）的混合物在70-75℃下加热制成溶液，并向其中加入溶液（Ⅰ）。得到的溶液用搅匀器（TK家用搅匀器，由日本Tokushu  Kika  Kogyo株式会社制造）在70℃下，以7000rpm的速度搅拌10分钟，然后在室温下以5000rpm的速度搅拌30分钟，溶液冷至50℃。然后在室温下，用搅棒缓慢搅拌，所得溶液冷却至约40℃，这样，制得含1%FK506物质的软膏。
实施例2
将FK  506物质（0.4g）加热溶解于碳酸丙酯（8g）中。将白蜂蜡（32g）、液体石蜡（68g）和白凡士林（291.6）的混合物加热制成溶液，并向其中加入获得的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含0.1%FK  506物质和2%碳酸亚丙酯的软膏。
实施例3
将FK  506物质（4g）加热溶解于丙二醇（20g）中，按实施例1的方法制备得到1%FK  506物质和5%丙二醇的软膏。
实施例4
将FK  506物质（0.4g）加热溶解于碳酸亚丙基酯（20g）中。将固体石蜡（12g）、液体石蜡（47.6g）和白凡士林（320g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得的软膏含0.1%FK  506物质和5%碳酸亚丙酯。
实施例5
将FK  506物质（0.1g）加热溶解于癸二酸二乙酯中。将白蜂蜡（3.5g）、固体石蜡（3g）和白凡士林（73.4g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含0.1%FK  506物质和20%癸二酸二乙酯的软膏。
实施例6
将FK  506物质（0.1g）加热溶解于己二酸二异丙酯（20g）。将微晶石蜡（6g）和白凡士林（73.6）的混合物加热制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含0.1%FK  506物质和20%己二酸二异丙酯的软膏。
实施例7
将FK  506物质（0.1g）加热溶解于甘油-月桂酸酯（10g）中。将白峰蜡（3.5g）、固体石蜡（3g）和白凡士林（83.4g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含0.1%FK  506物质和10%甘油-月桂酸酯的软膏。
实施例8
用油醇（10g）代替甘油-月桂酸酯，按实施例7的方法，制得含0.1%FK506物质和10%油醇的软膏。
实施例9
用甘油-油酸酯（10g）代替甘油-月桂酸酯，按实施例7的方法，制得含0.1%FK  506物质和10%甘油-月桂酸酯的软膏。
实施例10
用1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮[商标名为Azone，由Nelson研究和发展公司制造]（10g）代替甘油-月桂酸酯，按实施例7的方法，制得含0.1%FK  506物质和10%Azone的软膏。
对比实施例1
在研钵中，将FK  506物质（0.1g）、白蜂蜡（8.6g）、液体石蜡（18.4g）和白凡士林（72.9g）充分混合约30分钟，制得含0.1%FK  506物质的软膏。
实施例11
在70℃下，将FK  506物质（4g）溶于碳酸丙酯（20g）中。得到的溶液用溶液（Ⅰ）表示。将白蜂蜡（27.6g）、液体石蜡（57.6g）和白凡士林（290.8）的混合物在70-75℃下加热制成溶液，并向其中加入溶液（Ⅰ）。在70℃下，用搅匀器（TK搅匀器，由Tokushu  Kika  Koyo株式会社制造），以7000rpm的速度搅拌约10分钟，然后在室温下以5000rpm的速度搅拌约30分钟，溶液冷至50℃。最后，在室温下，用搅棒缓慢搅拌上述溶液，使温度冷至约40℃，制得含1%FK  506物质的软膏。
实施例12
将FK  506物质（4g）加热溶解于丙二醇（20g）中，按实施例11的方法制得含1%FK  506物质和5%丙二醇的软膏。
实施例13
将FK  506物质（0.4g）加热溶解于丙二醇中。将白蜂蜡（32g）、液体石蜡（68g）和白凡士林（291.6g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按实施例11的方法搅拌得到的溶液，制得含0.1%FK  506物质和2%丙二醇的软膏。
实施例14
在70℃下，将FK  506物质（4g）溶于碳酸亚丙酯（20g）中。得到的溶液用溶液（Ⅰ）表示。将甘油-月桂酸酯（20g）、白蜂蜡（26.8g）、液体石蜡（37.6g）和白凡士林（291.6）的混合物在70-75℃下加热制成溶液，并向其中加入溶液（Ⅰ）。在70℃下，用搅匀器以7000rpm的速度搅拌得到的溶液，然后在室温下，以5000rpm的速度搅拌30分钟，溶液冷却至50℃。然后，在室温下，用搅棒缓慢搅拌得到的溶液，该溶液冷却至约40℃，制得含1%FK  506物质的软膏。
实施例15
用油醇（20g）代替甘油-月桂酸酯，按实施例14的方法，制得含0.1%FK  506物质和5%油醇的软膏。
实施例16
用油酸（20g）代替甘油-月桂酸酯，按实施例14的方法，制得含1%FK  506物质和5%油醇的软膏。
实施例17
将FK  506物质（8g）加热溶解于碳酸亚丙酯（40g）中。加热白蜂蜡（25.2g）、液体石蜡（35.2g）和白凡士林（291.6）的混合物加热制成溶液，并向其中加入获得的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含2%FK  506物质的软膏。
实施例18
将FK  506物质（0.1g）加热溶解于丙二醇（2g）中。将肉豆蔻酸异丙酯（10g）、白蜂蜡（3.5g）、液体石蜡（5g）、固体石蜡（3g）和白凡士林（76.4g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入获得的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含0.1%FK  506物质的软膏。
实施例19
将FK  506物质（0.4g）加热溶解于碳酸亚丙酯（20g）中。将白蜂蜡（28g）、液体石蜡（60g）和白凡士林（291.6g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入获得的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含0.1%FK  506物质和5%碳酸亚丙酯的软膏。
实施例20
将FK  506物质（1g）加热溶解于碳酸亚丙酯（5g）中。将己二酸二异丙酯（10g）、白蜂蜡（6.7g）、液体石蜡（5g）、微晶石蜡（1g）和白凡士林（72.3g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入获得的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含1%FK  506物质的软膏。
实施例21
将FK  506物质（1g）加热溶解于碳酸亚丙酯（5g）中。将己二酸二异丙酯（10g）、白蜂蜡（3.5g）、液体石蜡（1g）、固体石蜡（3g）和白凡士林（76.5g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入获得的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含1%FK  506物质的软膏。
实施例22
将FK  506物质（0.3g）加热溶解于碳酸亚丙酯（5g）中。将己二酸二异丙酯（10g）、白蜂蜡（3.5g）、液体石蜡（1g）、固体石蜡（3g）和白凡士林（77.2g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入获得的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含0.3%FK  506物质的软膏。
实施例23
将FK  506物质（0.1g）加热溶解于碳酸亚丙酯（5g）中。将己二酸二异丙酯（10g）、白蜂蜡（3.5g）、液体石蜡（1g）、固体石蜡（3g）和白凡士林（77.4g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入获得的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含0.1%FK  506物质的软膏。
实施例24
将FR  900520物质（1g）加热溶解于碳酸亚丙酯（5g）中。将己二酸二异丙酯（10g）、白蜂蜡（6.7g）、液体石蜡（5g）、微晶石蜡（1g）和白凡士林（72.3g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入获得的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含1%FR  900520物质的软膏。
实施例25
将FR  900520物质（0.3g）加热溶解于碳酸亚丙酯（5g）中。将己二酸二异丙酯（10g）、白蜂蜡（3.5g）、液体石蜡（1g）、固体石蜡（3g）和白凡士林（77.2g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入获得的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含0.3%FR  900520物质的软膏。
实施例26
将FK  506物质（2.5g）加热溶解于碳酸亚丙酯（12.5g）中。将己二酸二异丙酯（25g）、液体石蜡（2.5g）、固体石蜡（11.25g）、纯化的羊毛脂（5g）和白凡士林（191.25g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入获得的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含1%FK  506物质的软膏。
实施例27
将FK  506物质（2.5g）加热溶解于碳酸亚丙酯（12.5g）中。将己二酸二异丙酯（25g）、液体石蜡（2.5g）、固体石蜡（5g）、甘油-硬脂酸酯（2.5g）和白凡士林（200g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入获得的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含1%FK  506物质的软膏。
实施例28
将FK  506物质（2.5g）加热溶解于碳酸亚丙酯（12.5g）中。将己二酸二异丙酯（25g）、液体石蜡（2.5g）、固体石蜡（7.5g）、白蜂蜡（1.25g）和白凡士林（198.75g）的混合物加热制成溶液，并向其中加入获得的溶液。按实施例1的方法搅拌得到的溶液，制得含1%FK  506物质的软膏。
关于本发明软膏的药学试验和稳定性试验解释如下：
试验1（体内皮肤吸收试验）
试验前一天，用电剪发器和脱毛膏将大鼠的腹部（雄性、SD大鼠，年龄7周）脱毛。在试验当天，将大鼠背部固定在固定架上，用小软膏刀给脱毛的皮肤（4x2.5cm）涂上样品（软膏），用量为10cm2约100mg。用药后即刻和8小时后，用小软膏刀刮去皮肤上的样品。用四个吸收棉球蘸酒精擦洗皮肤表面。收集到的材料放入离心管中，向离心管中加入20ml溶液（正己烷/乙醇＝1/1）。摇动离心管。提取的上清液注入高效液相色谱（HPLC）仪中，在下列条件下定量检验FK 506物质的量。测量进行三次。
HPLC条件
柱子：TSK-凝胶  OH-120  25cmx4.6mmφ中
流动相：正己烷/无水乙醇＝4/1
检测器：UV  214nm
结果
试验制剂  皮肤吸收（%）
实施例  13  17.3
实施例  2  8.5
对比实施例1  0.8
试验2（消炎试验）
将3%巴豆油的乙醚溶液（20μl）涂于小鼠的两耳廓背面引起反应[而涂以乙醚（20μl）同样引起自发水肿]。6小时后，测量每个耳廓的厚度。将反应后的耳廓厚度除以反应前的耳廓厚度得到肿胀度。该肿胀度用炎性水肿强度指数来表示。
在涂巴豆油前3小时，将试验制剂（20μl）涂在两耳廓背面。就在涂巴豆油之前，用70%酒精擦去涂上的制剂。
试验制剂  抑制率（%）
实施例  11  66.8
实施例  12  54.7
1%  FK506物质的
乙醇溶液（对照）  14.4
试验3（稳定性试验）
将实施例19制备的软膏（5g）装入酚涂层管中，并在40℃下保持预定的时间。然后，测量FK  506物质的剩余率。
剩余率（%）
1个月后  97.4
2个月后  96.7
3个月后  94.0
给豚鼠涂上按实施例1和3制备的软膏进行皮肤刺激试验。结果表明没有观察到皮肤刺激现象。
按照本发明，使用增溶和/或吸收促进剂能制出稳定的软膏，该软膏在有效成分的吸收方面性能优异。本发明软膏可治疗和预防各种皮肤病。

Claims (12)

1、一种含有下式(Ⅰ)所示的三环化合物或其药学上可接受的盐、至少能溶解所述三环化合物或其盐的增溶和/或吸收促进剂和软膏基质的软膏：
Figure 911087966_IMG1
其中每一对毗连的R1和R2、R3和R4或R5和R6分别是：
(a)两个毗连的氢原子；或
(b)在与它们相连的碳原子之间形成另一个键；
此外，R2是烷基；
R7是氢原子、羟基、保护的羟基或烷氧基或与R1一起形成氧基；
R8和R9各自分别是氢原子或羟基；
R10是氢原子、烷基、被1个或多个羟基取代的烷基、链烯基、被一个或多个羟基取代的链烯基或被一个氧基取代的烷基；
X1是氢原子或羟基；
X2是氢原子；或
X1和X2可以一起代表一个氧基或-CH2O-；
Y1是氢原子或羟基；
Y2是氢原子；或
Y1和Y2可以一起代表一个氧基、
Figure 911087966_IMG2
N-NR11R12或
Figure 911087966_IMG3
N-OR13
R11和R12各自分别是氢原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23各自分别是氢原子和烷基；
R20和R21各自是氧基或分别是(R20a和氢原子)或(R21a和氢原子)，其中R20a和R21a各自是羟基、烷氧基或由式-OCH2OCH2CH2OCH3代表的基团、或R21a是一个保护的羟基、或R20a和R21a可以一起代表环氧环上的氧原子；n是1、2或3的整数；
除了上述定义外，Y1、Y2、R10和R23四个基团与它们相连的碳原子一起可以代表一个含氮、硫和/或氧的饱和或不饱和的5-元或6-元杂环，该杂环也可以被一个或多个基团取代，所述取代基选自烷基、羟基、被一个或多个羟基取代的烷基、烷氧基、苄基和式-CH2Se(C6H5)的基团。
2、按权利要求1的软膏，其中化合物（Ⅰ）或其药学上可接受的盐的含量为约0.01-10%（W/W）。
3、按权利要求1或2的软膏，其中增溶和/或吸收促进剂是低级烷二醇、碳酸低级亚烷酯或二羧酸烷酯。
4、按权利要求1-3的软膏，其中增溶和/或吸收促进剂的含量为约1-30%（W/W）。
5、按权利要求1的软膏，其中三环化合物（Ⅰ）是下述化合物，即其中每对毗连的R3和R4或R5和R6可以分别在与它们相连的碳原子之间形成另一个键，
R8和R23各自分别是氢原子;
R9是羟基;
R10是甲基、乙基、丙基或烯丙基;
X1是氢原子;
X2是氢原子;或
X1和X2可以一起代表一个氧基;
Y1和Y2可以一起代表一个氧基;
R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22各自分别是甲基;
R20和R21分别是（R20a和氢原子）或（R21a和氢原子），其中R20a和R21a各自是羟基或烷氧基或R21a是保护的羟基;和
n是1或2的整数。
6、按权利要求5的软膏，其中三环化合物（Ⅰ）是下述化合物，即其中R7是氢原子、羟基或保护的羟基;
X1和X2可以一起代表一个氧基;
R20a是甲氧基;和
R21a是羟基或保护的羟基。
7、按权利要求1的软膏，其中三环化合物（Ⅰ）是17-烯丙基-1，14-二羟基-12[2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
8、按权利要求1的软膏，其中三环化合物（Ⅰ）是17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
9、按权利要求1的软膏，其中还包括一种或多种可用于软膏的添加剂。
10、按权利要求1的软膏，其中三环化合物（Ⅰ）或其药学上可接受的盐的含量约0.01-10%（W/W），增溶和/或吸收促进剂的含量为约1-30%（W/W），剩余物为软膏基质平衡至100%。
11、一种制备软膏的方法，该方法包括将权利要求1的化合物（Ⅰ）或其药学上可接受的盐溶解于增溶和/或吸收促进剂中，得到的溶液与软膏基质混合，在加热下搅拌得到的溶液，然后冷却，制得软膏。
12、按权利要求11的方法，其中得到的溶液进一步与一种或多种添加剂混合，添加剂也可以与附加量的增溶和/或吸收促进剂一起使用，所述的增溶和/或吸收促进剂可与分散化合物（Ⅰ）或其盐所使用的增溶和/或吸收促进剂相同或不同。
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