JPH0517481A - 軟膏剤 - Google Patents
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- JPH0517481A JPH0517481A JP3224418A JP22441891A JPH0517481A JP H0517481 A JPH0517481 A JP H0517481A JP 3224418 A JP3224418 A JP 3224418A JP 22441891 A JP22441891 A JP 22441891A JP H0517481 A JPH0517481 A JP H0517481A
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- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式に示す17−アリル−１，14−ジヒドロ
キシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３メトキシシクロ
ヘキシル）−１−メチルビニル〕−23，25−ジメトキシ
−13，19，21，27−テトラメチル−11，28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ〔22．３．１．０4,9 〕オクタコス
−18−エン−２，３，10，16−テトラオンで代表される
トリシクロ化合物又はその塩と、これを少なくとも溶解
するに十分な溶解・吸収促進剤、および軟膏基剤を含有
することからなる軟膏剤。 【効果】 上記軟膏剤は、各種の皮膚疾患の治療と予防
に有用である。
キシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３メトキシシクロ
ヘキシル）−１−メチルビニル〕−23，25−ジメトキシ
−13，19，21，27−テトラメチル−11，28−ジオキサ−
４−アザトリシクロ〔22．３．１．０4,9 〕オクタコス
−18−エン−２，３，10，16−テトラオンで代表される
トリシクロ化合物又はその塩と、これを少なくとも溶解
するに十分な溶解・吸収促進剤、および軟膏基剤を含有
することからなる軟膏剤。 【効果】 上記軟膏剤は、各種の皮膚疾患の治療と予防
に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、トリシクロ化合物を
含有する安定で吸収性の良好な軟膏剤に関する。この発
明の軟膏剤は、皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮
膚炎、免疫学的仲介皮膚疾患など）の治療と予防に有用
である。
含有する安定で吸収性の良好な軟膏剤に関する。この発
明の軟膏剤は、皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮
膚炎、免疫学的仲介皮膚疾患など）の治療と予防に有用
である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】この発
明で使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）およびその医薬
として許容される塩は、優れた免疫抑制作用および抗菌
作用等の薬理作用を有し、臓器あるいは組織の移植に対
する拒絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾
患、および感染症等の治療および予防に有用であること
が知られている（特開昭61−148181号、ヨーロッパ特許
公開第0323042 号）。
明で使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）およびその医薬
として許容される塩は、優れた免疫抑制作用および抗菌
作用等の薬理作用を有し、臓器あるいは組織の移植に対
する拒絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾
患、および感染症等の治療および予防に有用であること
が知られている（特開昭61−148181号、ヨーロッパ特許
公開第0323042 号）。
【０００３】とりわけ、下記構造式で示されるＦＫ506
物質は、ストレプトミセス（Streptomyces）属、特にス
トレプトミセス・ツクバエンシス（Streptomyces tsuku
baensis ）No.9993 （微工研条寄第927 号）により産生
される物質であり、上記トリシクロ化合物（Ｉ）に属す
る代表的な化合物である。
物質は、ストレプトミセス（Streptomyces）属、特にス
トレプトミセス・ツクバエンシス（Streptomyces tsuku
baensis ）No.9993 （微工研条寄第927 号）により産生
される物質であり、上記トリシクロ化合物（Ｉ）に属す
る代表的な化合物である。
【０００４】
【化２】
化学名：17−アリル−１, 14−ジヒドロキシ−12−〔２
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−
１−メチルビニル〕−23, 25−ジメトキシ−13, 19, 2
1, 27−テトラメチル−11, 28−ジオキサ−４−アザト
リシクロ〔22. ３. １. ０4,9 〕オクタコス−18−エン
−２, ３, 10, 16−テトラオン。
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−
１−メチルビニル〕−23, 25−ジメトキシ−13, 19, 2
1, 27−テトラメチル−11, 28−ジオキサ−４−アザト
リシクロ〔22. ３. １. ０4,9 〕オクタコス−18−エン
−２, ３, 10, 16−テトラオン。
【０００５】上記のＦＫ506 物質は、そのエタノール溶
液が炎症阻害に有効なことが知られている（特開平１−
157913号公報）。しかし、同公報には、ＦＫ506 物質が
ローション、ゲルおよびクリームの型にしうることが述
べられているが、これらの具体的な製剤例の開示はされ
ていない。この発明の発明者らは、ＦＫ506 物質を含む
一般式（Ｉ）の化合物（後述）の外用剤の検討を行い、
皮膚からの吸収が良好でかつ安定性に優れた製剤を見出
すに至った。
液が炎症阻害に有効なことが知られている（特開平１−
157913号公報）。しかし、同公報には、ＦＫ506 物質が
ローション、ゲルおよびクリームの型にしうることが述
べられているが、これらの具体的な製剤例の開示はされ
ていない。この発明の発明者らは、ＦＫ506 物質を含む
一般式（Ｉ）の化合物（後述）の外用剤の検討を行い、
皮膚からの吸収が良好でかつ安定性に優れた製剤を見出
すに至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】この発明によれば、一般
式（Ｉ）
式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
（式中、Ｒ1 およびＲ2 、Ｒ3 およびＲ4 、Ｒ5 および
Ｒ6 の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
形成してもよく、それに加え、Ｒ2 はアルキル基であっ
てもよく、Ｒ7 は水素原子、ヒドロキシ基、保護された
ヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、
またはＲ1 と共になってオキソ基を表わしていてもよ
く、Ｒ8 およびＲ9 は独立して、水素原子、ヒドロキシ
基を、Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキ
シ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１
以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、
またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘは
オキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、
水素原子）または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基を、Ｙ
はオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式 Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ
−ＯＲ13で表わされる基を、Ｒ11およびＲ12は独立して
水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22 及
びＲ23は独立して水素原子またはアルキル基を、Ｒ20お
よびＲ21は、独立してオキソ基、または各々独立して
（Ｒ20ａ、水素原子）およびＲ21ａ、水素原子）であっ
てもよく、Ｒ20ａ及びＲ21ａは独立してヒドロキシ基、
アルキルオキシ基、もしくは、式 ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＣＨ3 で表わされる基、またはＲ21ａは保護されたヒ
ドロキシ基を表わし、さらにＲ20ａおよびＲ21ａは共に
なってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよ
く、ｎは１, ２または３を表わす。
Ｒ6 の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
形成してもよく、それに加え、Ｒ2 はアルキル基であっ
てもよく、Ｒ7 は水素原子、ヒドロキシ基、保護された
ヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、
またはＲ1 と共になってオキソ基を表わしていてもよ
く、Ｒ8 およびＲ9 は独立して、水素原子、ヒドロキシ
基を、Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキ
シ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１
以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、
またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘは
オキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、
水素原子）または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基を、Ｙ
はオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式 Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ
−ＯＲ13で表わされる基を、Ｒ11およびＲ12は独立して
水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22 及
びＲ23は独立して水素原子またはアルキル基を、Ｒ20お
よびＲ21は、独立してオキソ基、または各々独立して
（Ｒ20ａ、水素原子）およびＲ21ａ、水素原子）であっ
てもよく、Ｒ20ａ及びＲ21ａは独立してヒドロキシ基、
アルキルオキシ基、もしくは、式 ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＣＨ3 で表わされる基、またはＲ21ａは保護されたヒ
ドロキシ基を表わし、さらにＲ20ａおよびＲ21ａは共に
なってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよ
く、ｎは１, ２または３を表わす。
【０００８】上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10および
Ｒ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽
和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原
子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素
環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキ
ル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置
換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基お
よび式−ＣＨ2 Ｓｅ（Ｃ6 Ｈ5）で表わされる基から選
ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）で示
されるトリシクロ化合物またはその医薬的に許容な塩
と、これらを少なくとも溶解するのに十分な量の溶解・
吸収促進剤、および軟膏基剤を含有する軟膏剤を含有す
る軟膏剤が提供される。
Ｒ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽
和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原
子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素
環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキ
ル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置
換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基お
よび式−ＣＨ2 Ｓｅ（Ｃ6 Ｈ5）で表わされる基から選
ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）で示
されるトリシクロ化合物またはその医薬的に許容な塩
と、これらを少なくとも溶解するのに十分な量の溶解・
吸収促進剤、および軟膏基剤を含有する軟膏剤を含有す
る軟膏剤が提供される。
【０００９】上記の一般式（Ｉ）の各定義において、詳
細は次の通りである。「低級」とは特に指示がなけれ
ば、炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとす
る。「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしく
は分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アル
キル基が挙げられる。
細は次の通りである。「低級」とは特に指示がなけれ
ば、炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとす
る。「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしく
は分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アル
キル基が挙げられる。
【００１０】「アルケニル基」の好ましい例としては、
１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭
化水素残基が挙げられ、たとえばビニル、プロペニル、
ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセネル
等の低級アルケニル基が挙げられる。「アリール基」の
好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、ク
メニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭
化水素残基が挙げられ、たとえばビニル、プロペニル、
ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセネル
等の低級アルケニル基が挙げられる。「アリール基」の
好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、ク
メニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
【００１１】「保護されたヒドロキシ基」における好適
な保護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチ
オメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチ
ル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシ
ルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１
−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好
ましいものとしてＣ1 〜Ｃ4 アルキルチオメチル基、最
も好ましいものとしてメチルチオメチル基；例えばトリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、
第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリ
ル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル−ジ
フェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル
−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル
等の低級アルキル−ジアリールシリル等のようなトリ置
換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1 〜Ｃ
4 ）アルキルシリル基およびＣ1 〜Ｃ4 アルキルジフェ
ニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−
ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシリ
ル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から
誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香
族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等
が挙げられる。
な保護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチ
オメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチ
ル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシ
ルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１
−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好
ましいものとしてＣ1 〜Ｃ4 アルキルチオメチル基、最
も好ましいものとしてメチルチオメチル基；例えばトリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、
第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリ
ル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル−ジ
フェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル
−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル
等の低級アルキル−ジアリールシリル等のようなトリ置
換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1 〜Ｃ
4 ）アルキルシリル基およびＣ1 〜Ｃ4 アルキルジフェ
ニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−
ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシリ
ル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から
誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香
族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等
が挙げられる。
【００１２】脂肪族アシル基としては、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カ
ルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カル
ボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
い低級アルカノイル基、例えばシクロプロピルオキシア
セチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプ
チルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチ
ルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メン
チルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル
等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アル
カノイル基、カンファースルホニル基、例えばカルボキ
シメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイ
ル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチ
ルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カ
ルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）
アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリ
ルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチル
シリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリ
エチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイ
ル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプ
ロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカル
ボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキル
シリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル
カルバモイル基等の保護されたカルボキシ（低級）アル
キルカルバモイル基等のようなカルボキシもしくは保護
されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有す
る低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カ
ルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カル
ボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
い低級アルカノイル基、例えばシクロプロピルオキシア
セチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプ
チルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチ
ルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メン
チルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル
等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アル
カノイル基、カンファースルホニル基、例えばカルボキ
シメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイ
ル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチ
ルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カ
ルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）
アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリ
ルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチル
シリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリ
エチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイ
ル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプ
ロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカル
ボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキル
シリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル
カルバモイル基等の保護されたカルボキシ（低級）アル
キルカルバモイル基等のようなカルボキシもしくは保護
されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有す
る低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
【００１３】芳香族アシル基としては、例えばベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、
ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいア
ロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホ
ニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フ
ルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニ
ル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホ
ニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、
ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいア
ロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホ
ニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フ
ルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニ
ル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホ
ニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
【００１４】芳香族基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−ト
リフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフ
ルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキル
のような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル
（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
ては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−ト
リフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフ
ルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキル
のような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル
（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
【００１５】上記アシル基中、さらに好ましいアシル基
としては、カルボキシを有してもよいＣ1 〜Ｃ4 アルカ
ノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
ルを２個有するシクロ（Ｃ5 〜Ｃ6 ）アルキルオキシ
（Ｃ1 〜Ｃ4）アルカノイル基、カンファースルホニル
基、カルボキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルカルバモイル
基、トリ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルシリル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）
アルコキシカルボニル（Ｃ 1 〜Ｃ4 ）アルキルカルバモ
イル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベ
ンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシとトリハロ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
ルを有するフェニル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルカノイル基が挙
げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、ア
セチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセ
チル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニ
ルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−
フェニルアセチルが挙げられる。
としては、カルボキシを有してもよいＣ1 〜Ｃ4 アルカ
ノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
ルを２個有するシクロ（Ｃ5 〜Ｃ6 ）アルキルオキシ
（Ｃ1 〜Ｃ4）アルカノイル基、カンファースルホニル
基、カルボキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルカルバモイル
基、トリ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルシリル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）
アルコキシカルボニル（Ｃ 1 〜Ｃ4 ）アルキルカルバモ
イル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベ
ンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシとトリハロ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
ルを有するフェニル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルカノイル基が挙
げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、ア
セチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセ
チル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニ
ルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−
フェニルアセチルが挙げられる。
【００１６】「５員もしくは６員環からなる窒素原子、
硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環
基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロ
フリル基等が挙げられる。化合物（Ｉ）の医薬的に許容
な塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩
であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルア
ミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン
塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環
基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロ
フリル基等が挙げられる。化合物（Ｉ）の医薬的に許容
な塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩
であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルア
ミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン
塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
【００１７】化合物（Ｉ）に属する最も好ましい化合物
としては、ＦＫ506 物質が挙げられる。他の好ましい化
合物としては、次のものが挙げられる。１, 14−ジヒド
ロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシ
クロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23, 25−ジメト
キシ−13, 19, 17, 21, 27−ペンタメチル−11, 28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ〔22. ３. １. ０4,9 〕オ
クタコス−18−エン−２, ３, 10, 16−テトラオン、12
−〔２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル〕−17−アリル−１, 14−ジヒ
ドロキシ−23, 25−ジメトキシ−13, 19, 21, 27−テト
ラメチル−11, 28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔2
2. ３. １. ０ 4,9 〕オクタコス−18−エン−２, ３, 1
0, 16−テトラオン、17−アリル−１,14 −ジヒドロキ
シ−23, 25−ジメトキシ−13, 19, 17, 21,27−テトラ
メチル−12−〔２−〔４−（３, ５−ジニトロベンゾイ
ルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチ
ルビニル〕−11, 28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
〔22. ３. １. ０4,9 〕オクタコス−18−エン−２,
３, 10, 16−テトラオン、17−アリル−12−〔２−〔４
−〔（−）−２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−
２−フェニルアセトキシ〕−３−メトキシシクロヘキシ
ル〕−１−メチルビニル〕−１, 14−ジヒドロキシ−2
3, 25−ジメトキシ−13, 19, 21, 27−テトラメチル−1
1, 28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22. ３. １.
０4,9 〕オクタコス−18−エン−２,３,10, 16 −テト
ラオン及び17−エチル−１,14 −ジヒドロキシ−12−
〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル〕−23, 25−ジメトキシ−13,
19, 21, 27−テトラメチル−11, 28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ〔22. ３.１. ０ 4,9 〕オクタコス−18−
エン−２, ３, 10, 16−テトラオン（以下、ＦＲ９００
５２０物質と略称する）。
としては、ＦＫ506 物質が挙げられる。他の好ましい化
合物としては、次のものが挙げられる。１, 14−ジヒド
ロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシ
クロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23, 25−ジメト
キシ−13, 19, 17, 21, 27−ペンタメチル−11, 28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ〔22. ３. １. ０4,9 〕オ
クタコス−18−エン−２, ３, 10, 16−テトラオン、12
−〔２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル〕−17−アリル−１, 14−ジヒ
ドロキシ−23, 25−ジメトキシ−13, 19, 21, 27−テト
ラメチル−11, 28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔2
2. ３. １. ０ 4,9 〕オクタコス−18−エン−２, ３, 1
0, 16−テトラオン、17−アリル−１,14 −ジヒドロキ
シ−23, 25−ジメトキシ−13, 19, 17, 21,27−テトラ
メチル−12−〔２−〔４−（３, ５−ジニトロベンゾイ
ルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチ
ルビニル〕−11, 28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
〔22. ３. １. ０4,9 〕オクタコス−18−エン−２,
３, 10, 16−テトラオン、17−アリル−12−〔２−〔４
−〔（−）−２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−
２−フェニルアセトキシ〕−３−メトキシシクロヘキシ
ル〕−１−メチルビニル〕−１, 14−ジヒドロキシ−2
3, 25−ジメトキシ−13, 19, 21, 27−テトラメチル−1
1, 28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22. ３. １.
０4,9 〕オクタコス−18−エン−２,３,10, 16 −テト
ラオン及び17−エチル−１,14 −ジヒドロキシ−12−
〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル〕−23, 25−ジメトキシ−13,
19, 21, 27−テトラメチル−11, 28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ〔22. ３.１. ０ 4,9 〕オクタコス−18−
エン−２, ３, 10, 16−テトラオン（以下、ＦＲ９００
５２０物質と略称する）。
【００１８】化合物（Ｉ）またはその塩は、軟膏剤中0.
01〜10％（ｗ／ｗ）、好ましくは0.01〜５％（ｗ／
ｗ）、より好ましくは0.1 〜３％（ｗ／ｗ）になるよう
に用いられる。この発明では、化合物（Ｉ）またはその
塩は、軟膏剤とするに際して、予め溶解・吸収促進剤に
溶解して用いられる。この発明の溶解・吸収促進剤と
は、好ましくは化合物またはその塩を少なくとも0.01％
（ｗ／ｗ）以上の濃度に溶解しうるもので、かつ軟膏剤
として製剤化された際に化合物（Ｉ）またはその塩の皮
膚からの吸収を促進しうるものを意味する。換言すれば
化合物（Ｉ）またはその塩に溶解能と吸収能を付与しう
るものである。なお、溶解能または吸収能の一方のみを
有するものも、この発明の溶解・吸収促進剤の範囲に包
含されるものである。上記の２つの要件を満たす剤を種
々検討した結果、次のものが溶解・吸収促進剤として挙
げられる。
01〜10％（ｗ／ｗ）、好ましくは0.01〜５％（ｗ／
ｗ）、より好ましくは0.1 〜３％（ｗ／ｗ）になるよう
に用いられる。この発明では、化合物（Ｉ）またはその
塩は、軟膏剤とするに際して、予め溶解・吸収促進剤に
溶解して用いられる。この発明の溶解・吸収促進剤と
は、好ましくは化合物またはその塩を少なくとも0.01％
（ｗ／ｗ）以上の濃度に溶解しうるもので、かつ軟膏剤
として製剤化された際に化合物（Ｉ）またはその塩の皮
膚からの吸収を促進しうるものを意味する。換言すれば
化合物（Ｉ）またはその塩に溶解能と吸収能を付与しう
るものである。なお、溶解能または吸収能の一方のみを
有するものも、この発明の溶解・吸収促進剤の範囲に包
含されるものである。上記の２つの要件を満たす剤を種
々検討した結果、次のものが溶解・吸収促進剤として挙
げられる。
【００１９】低級アルカンジオール類（エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、ブチレングリコール
等）；炭酸低級アルキレン類（炭酸プロピレン、炭酸エ
チレン等）；アルカン２酸エステル類（ジメチルアジペ
ート、ジエチルアジペート、ジイソプロピルアジペー
ト、ジエチルピメレート、ジエチルセバケート、ジプロ
ピルセバケート等）；高級アルカン酸グリセリンエステ
ル類（モノラウリン、ジラウリン、トリラウリン等）；
高級アルケン酸グリセリンエステル類（モノオレイン、
ジオレイン、トリオレイン等）；高級アルカン酸アルキ
ルエステル類（イソプロピルミリステート、エチルミリ
ステート等）；高級不飽和アルコール類（ゲラニオー
ル、オレイルアルコール等）およびアザシクロアルカン
類（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン等）。
ール、プロピレングリコール、ブチレングリコール
等）；炭酸低級アルキレン類（炭酸プロピレン、炭酸エ
チレン等）；アルカン２酸エステル類（ジメチルアジペ
ート、ジエチルアジペート、ジイソプロピルアジペー
ト、ジエチルピメレート、ジエチルセバケート、ジプロ
ピルセバケート等）；高級アルカン酸グリセリンエステ
ル類（モノラウリン、ジラウリン、トリラウリン等）；
高級アルケン酸グリセリンエステル類（モノオレイン、
ジオレイン、トリオレイン等）；高級アルカン酸アルキ
ルエステル類（イソプロピルミリステート、エチルミリ
ステート等）；高級不飽和アルコール類（ゲラニオー
ル、オレイルアルコール等）およびアザシクロアルカン
類（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン等）。
【００２０】これらの中で、低級アルカンジオール類、
炭酸低級アルキレン類およびアルカン２酸エステル類が
好ましい。さらに炭酸プロピレン、プロピレングリコー
ルおよびジイソプロピルアジペートが特に好ましい。溶
解・吸収促進剤は、少なくとも化合物（Ｉ）またはその
塩を溶解するのに十分な量が用いられる。この量は一般
的に化合物（Ｉ）の１重量部当たり、２重量部〜200重
量部である。上限は、軟膏の所望の物性を阻害しないよ
うに制限される。この発明によれば、溶解・吸収促進剤
の使用量は、吸収性の観点から、活性成分の化合物
（Ｉ）またはその塩の溶解に要する最少量、もしくはそ
れより若干多い量が最も好ましいことを見出している。
より具体的には、例えば炭酸プロピレンやプロピレング
リコールは、化合物（Ｉ）またはその塩の１重量部当た
り、２〜50重量部を用いるのが好ましい。またジイソプ
ロピルアジペートは、10〜200 重量部が好ましい。溶解
・吸収促進剤の軟膏剤中の含量としては、１〜30％（ｗ
／ｗ）、好ましくは１〜20％（ｗ／ｗ）になるように調
整するのが望ましい。溶解・吸収促進剤は、１種又は２
種以上の混合で用いてもよい。
炭酸低級アルキレン類およびアルカン２酸エステル類が
好ましい。さらに炭酸プロピレン、プロピレングリコー
ルおよびジイソプロピルアジペートが特に好ましい。溶
解・吸収促進剤は、少なくとも化合物（Ｉ）またはその
塩を溶解するのに十分な量が用いられる。この量は一般
的に化合物（Ｉ）の１重量部当たり、２重量部〜200重
量部である。上限は、軟膏の所望の物性を阻害しないよ
うに制限される。この発明によれば、溶解・吸収促進剤
の使用量は、吸収性の観点から、活性成分の化合物
（Ｉ）またはその塩の溶解に要する最少量、もしくはそ
れより若干多い量が最も好ましいことを見出している。
より具体的には、例えば炭酸プロピレンやプロピレング
リコールは、化合物（Ｉ）またはその塩の１重量部当た
り、２〜50重量部を用いるのが好ましい。またジイソプ
ロピルアジペートは、10〜200 重量部が好ましい。溶解
・吸収促進剤の軟膏剤中の含量としては、１〜30％（ｗ
／ｗ）、好ましくは１〜20％（ｗ／ｗ）になるように調
整するのが望ましい。溶解・吸収促進剤は、１種又は２
種以上の混合で用いてもよい。
【００２１】この発明では、化合物（Ｉ）またはその塩
を含有する溶液（溶解・吸収促進剤中）を、軟膏基剤を
用いて当該分野で公知の手段を用いて製剤化される。軟
膏基剤としては、油脂性基剤、ことに天然ロウ（たおて
ばサラシツミツロウ、カルナウバロウなど）、石油ロウ
（例えば固型パラフィン、マイクロクリスタリンワック
スなど）、炭化水素類（例えば流動パラフィン、白色ワ
セリン、黄色ワセリンなど）が挙げられる。これは、適
宜組合せて用いるのが好ましい。
を含有する溶液（溶解・吸収促進剤中）を、軟膏基剤を
用いて当該分野で公知の手段を用いて製剤化される。軟
膏基剤としては、油脂性基剤、ことに天然ロウ（たおて
ばサラシツミツロウ、カルナウバロウなど）、石油ロウ
（例えば固型パラフィン、マイクロクリスタリンワック
スなど）、炭化水素類（例えば流動パラフィン、白色ワ
セリン、黄色ワセリンなど）が挙げられる。これは、適
宜組合せて用いるのが好ましい。
【００２２】この発明の軟膏剤は、上記の軟膏基剤に加
えて、香料、着色剤、防腐剤、高級アルケン酸（例え
ば、オレイン酸等）のような吸収促進剤など軟膏に使用
しうる他の添加剤や、他の皮膚疾患に有効な薬剤が含ま
れていてもよい。この発明の１つの観点によれば、トリ
シクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩を溶解
・吸収促進剤に溶解し、得られる溶液と軟膏基剤とを混
和し、得られる混合物を加熱攪拌し、次いで冷却して軟
膏剤を得ることからなる軟膏剤の製法が提供される。こ
の方法で１以上の添加剤と、任意に、化合物（Ｉ）また
はその塩の溶解に用いたのと同じかまたは異なる溶解・
吸収促進剤の追加量とを、軟膏基剤と同時に加えてもよ
い。
えて、香料、着色剤、防腐剤、高級アルケン酸（例え
ば、オレイン酸等）のような吸収促進剤など軟膏に使用
しうる他の添加剤や、他の皮膚疾患に有効な薬剤が含ま
れていてもよい。この発明の１つの観点によれば、トリ
シクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩を溶解
・吸収促進剤に溶解し、得られる溶液と軟膏基剤とを混
和し、得られる混合物を加熱攪拌し、次いで冷却して軟
膏剤を得ることからなる軟膏剤の製法が提供される。こ
の方法で１以上の添加剤と、任意に、化合物（Ｉ）また
はその塩の溶解に用いたのと同じかまたは異なる溶解・
吸収促進剤の追加量とを、軟膏基剤と同時に加えてもよ
い。
【００２３】なお、この発明の軟膏剤においては、化合
物（Ｉ）またはその塩が、一部結晶として存在する場合
があるが、この場合もこの発明の範囲内に包含される。
この発明の軟膏剤は、皮膚の患部に１日１〜４回塗布し
て使用することができる。なお、この発明の軟膏は、ト
リシクロ化合物（Ｉ）またはその塩の代わりに、次の特
許出願：ヨーロッパ特許出願Ａ−353678号、特願平２−
74330 号、PCT／GB90／01262 号、ヨーロッパ特許出願
Ａ−413532号、PCT／JP91／00314 号、イギリス特許出
願9012963.6 号、同9014136.7 号、同9014681.2 号、同
9014880.0 号、同9014881.8 号、同9015098.8 号、同90
16115.9 号、同9016693.5 号、ヨーロッパ特許出願Ａ−
323865号、同Ａ−349061号、同Ａ−358508号、同Ａ−36
4031号、同Ａ−364032号、同Ａ−378317号、同Ａ−3783
20号、同Ａ−378321号、同Ａ−388153号、同Ａ−396399
号、同Ａ−396400号、同Ａ−399579号、同Ａ−403242
号、同Ａ−428365号、同Ａ−356399号、イギリス特許22
25576 号、ヨーロッパ特許出願Ａ−402931号及び同Ａ−
427680号に記載の化合物を用いて、得ることができる。
物（Ｉ）またはその塩が、一部結晶として存在する場合
があるが、この場合もこの発明の範囲内に包含される。
この発明の軟膏剤は、皮膚の患部に１日１〜４回塗布し
て使用することができる。なお、この発明の軟膏は、ト
リシクロ化合物（Ｉ）またはその塩の代わりに、次の特
許出願：ヨーロッパ特許出願Ａ−353678号、特願平２−
74330 号、PCT／GB90／01262 号、ヨーロッパ特許出願
Ａ−413532号、PCT／JP91／00314 号、イギリス特許出
願9012963.6 号、同9014136.7 号、同9014681.2 号、同
9014880.0 号、同9014881.8 号、同9015098.8 号、同90
16115.9 号、同9016693.5 号、ヨーロッパ特許出願Ａ−
323865号、同Ａ−349061号、同Ａ−358508号、同Ａ−36
4031号、同Ａ−364032号、同Ａ−378317号、同Ａ−3783
20号、同Ａ−378321号、同Ａ−388153号、同Ａ−396399
号、同Ａ−396400号、同Ａ−399579号、同Ａ−403242
号、同Ａ−428365号、同Ａ−356399号、イギリス特許22
25576 号、ヨーロッパ特許出願Ａ−402931号及び同Ａ−
427680号に記載の化合物を用いて、得ることができる。
【実施例】次にこの発明を実施例によって説明する。
【００２４】実施例１
ＦＫ506物質４ｇを、炭酸プロピレン20ｇに70℃で加温
溶解する（(Ｉ)液）。サラシミツロウ26.8ｇ、流動パラ
フィン57.6ｇ及び白色ワセリン291.6ｇを、70〜75℃で
加温溶解したものに(Ｉ)液を加え、ホモミキサー（特殊
機化工業製ＴＫホモミキサー）にて70℃下7000rpmで約1
0分間攪拌した後、室温下内容物が50℃になるまでホモ
ミキサーにて5000rpmで約30分間攪拌・冷却する。更
に、室温下約40℃になるまでパドルにてゆっくりと攪拌
しＦＫ506物質１％軟膏を調製した。
溶解する（(Ｉ)液）。サラシミツロウ26.8ｇ、流動パラ
フィン57.6ｇ及び白色ワセリン291.6ｇを、70〜75℃で
加温溶解したものに(Ｉ)液を加え、ホモミキサー（特殊
機化工業製ＴＫホモミキサー）にて70℃下7000rpmで約1
0分間攪拌した後、室温下内容物が50℃になるまでホモ
ミキサーにて5000rpmで約30分間攪拌・冷却する。更
に、室温下約40℃になるまでパドルにてゆっくりと攪拌
しＦＫ506物質１％軟膏を調製した。
【００２５】実施例２
ＦＫ506物質0.4ｇを炭酸プロピレン８ｇに加温溶解し、
サラシミツロウ32ｇ、流動パラフィン68ｇ及び白色ワセ
リン291.6ｇを加温溶解したものに実施例１と同様の方
法にてＦＫ506物質0.1％、炭酸プロピレン２％配合軟膏
を調製した。
サラシミツロウ32ｇ、流動パラフィン68ｇ及び白色ワセ
リン291.6ｇを加温溶解したものに実施例１と同様の方
法にてＦＫ506物質0.1％、炭酸プロピレン２％配合軟膏
を調製した。
【００２６】実施例３
ＦＫ506物質４ｇをプロピレングリコール20ｇ中に加温
溶解し、実施例１と同様の方法にてＦＫ506物質１％、
プロピレングリコール５％軟膏を調製した。
溶解し、実施例１と同様の方法にてＦＫ506物質１％、
プロピレングリコール５％軟膏を調製した。
【００２７】実施例４
ＦＫ506物質0.4ｇを炭酸プロピレン20ｇに溶解し、固型
パラフィン12ｇ、流動パラフィン47.6ｇ及び白色ワセリ
ン320ｇを加温溶解したものに加え、実施例１と同様の
方法にてＦＫ506物質0.1％、炭酸プロピレン５％軟膏を
調製した。
パラフィン12ｇ、流動パラフィン47.6ｇ及び白色ワセリ
ン320ｇを加温溶解したものに加え、実施例１と同様の
方法にてＦＫ506物質0.1％、炭酸プロピレン５％軟膏を
調製した。
【００２８】実施例５
ＦＫ506物質0.1ｇをジエチルセバケート20ｇに加温溶解
し、サラシミツロウ3.5ｇ、固型パラフィン３ｇ及び白
色ワセリン73.4ｇを加温溶解したものに加え、実施例１
と同様の方法にてＦＫ506物質0.1％、ジエチルセバケー
ト20％軟膏を調製した。
し、サラシミツロウ3.5ｇ、固型パラフィン３ｇ及び白
色ワセリン73.4ｇを加温溶解したものに加え、実施例１
と同様の方法にてＦＫ506物質0.1％、ジエチルセバケー
ト20％軟膏を調製した。
【００２９】実施例６
ＦＫ506物質0.1ｇをジイソプロピルアジペート20ｇに加
温溶解し、マイクロクリスタリンワックス６ｇ及び白色
ワセリン73.9ｇを加温溶解したものに加え、実施例１と
同様の方法にてＦＫ506物質0.1％、ジイソプロピルアジ
ペート20％軟膏を調製した。
温溶解し、マイクロクリスタリンワックス６ｇ及び白色
ワセリン73.9ｇを加温溶解したものに加え、実施例１と
同様の方法にてＦＫ506物質0.1％、ジイソプロピルアジ
ペート20％軟膏を調製した。
【００３０】実施例７
ＦＫ506物質0.1ｇをモノラウリン10ｇに加温溶解し、サ
ラシミツロウ3.5ｇ、固型パラフィン３ｇ及び白色ワセ
リン83.4ｇを加温溶解したものに加え、実施例１と同様
の方法にてＦＫ506物質0.1％、モノラウリン10％軟膏を
調製した。
ラシミツロウ3.5ｇ、固型パラフィン３ｇ及び白色ワセ
リン83.4ｇを加温溶解したものに加え、実施例１と同様
の方法にてＦＫ506物質0.1％、モノラウリン10％軟膏を
調製した。
【００３１】実施例８
実施例７でモノラウリンの代りにオレイルアルコール10
ｇを用いてＦＫ506物質0.1％、オレイルアルコール10％
軟膏を調製した。
ｇを用いてＦＫ506物質0.1％、オレイルアルコール10％
軟膏を調製した。
【００３２】実施例９
実施例７でモノラウリンの代りにモノオレイン10ｇを用
いてＦＫ506物質0.1％、モノオレイン10％軟膏を調製し
た。
いてＦＫ506物質0.1％、モノオレイン10％軟膏を調製し
た。
【００３３】実施例１０
実施例７でモノラウリンの代りに1−ドデシルアザシク
ロヘプタン−2−オン［ネルソン社製AzoneR］10ｇを用
いてＦＫ506物質0.1％、Azone10％軟膏を製した。 参考例１（対照） ＦＫ506物質0.1ｇをとり、サラシミツロウ8.6ｇ、流動
パラフィン18.4ｇ及び白色ワセリン72.9ｇと共に乳鉢中
で約30分間十分に混合し、ＦＫ506物質0.1％のワセリン
軟膏を調製した。
ロヘプタン−2−オン［ネルソン社製AzoneR］10ｇを用
いてＦＫ506物質0.1％、Azone10％軟膏を製した。 参考例１（対照） ＦＫ506物質0.1ｇをとり、サラシミツロウ8.6ｇ、流動
パラフィン18.4ｇ及び白色ワセリン72.9ｇと共に乳鉢中
で約30分間十分に混合し、ＦＫ506物質0.1％のワセリン
軟膏を調製した。
【００３４】実施例１１
ＦＫ506物質４ｇを、炭酸プロピレン20ｇに70℃で加温
溶解する（(Ｉ)液）。サラシミツロウ27.6ｇ、流動パラ
フィン57.6ｇ及び白色ワセリン290.8ｇを、70〜75℃で
加温溶解したものに(Ｉ)液を加え、ホモミキサー（特殊
機化工業製ＴＫホモミキサー）にて70℃下7000rpmで約1
0分間攪拌した後、室温下内容物が50℃になるまでホモ
ミキサーにて5000rpmで約30分間攪拌・冷却する。更
に、室温下約40℃になるまでパドルにてゆっくりと攪拌
しＦＫ506物質１％軟膏を調製した。
溶解する（(Ｉ)液）。サラシミツロウ27.6ｇ、流動パラ
フィン57.6ｇ及び白色ワセリン290.8ｇを、70〜75℃で
加温溶解したものに(Ｉ)液を加え、ホモミキサー（特殊
機化工業製ＴＫホモミキサー）にて70℃下7000rpmで約1
0分間攪拌した後、室温下内容物が50℃になるまでホモ
ミキサーにて5000rpmで約30分間攪拌・冷却する。更
に、室温下約40℃になるまでパドルにてゆっくりと攪拌
しＦＫ506物質１％軟膏を調製した。
【００３５】実施例１２
ＦＫ506物質４ｇをプロピレングリコール20ｇ中に加温
溶解し、実施例１１と同様の方法にてＦＫ506物質１
％、プロピレングリコール５％軟膏を調製した。
溶解し、実施例１１と同様の方法にてＦＫ506物質１
％、プロピレングリコール５％軟膏を調製した。
【００３６】実施例１３
ＦＫ506物質0.4ｇをプロピレングリコール８ｇに加温溶
解し、サラシミツロウ32ｇ、流動パラフィン68ｇ及び白
色ワセリン291.6ｇを加温溶解したものに実施例１１と
同様の方法にてＦＫ506物質0.1％、プロピレングリコー
ル２％配合軟膏を調製した。
解し、サラシミツロウ32ｇ、流動パラフィン68ｇ及び白
色ワセリン291.6ｇを加温溶解したものに実施例１１と
同様の方法にてＦＫ506物質0.1％、プロピレングリコー
ル２％配合軟膏を調製した。
【００３７】実施例１４
ＦＫ506物質４ｇを、炭酸プロピレン20ｇに70℃で加温
溶解する（(Ｉ)液）。モノラウリン20ｇ、サラシミツロ
ウ26.8ｇ、流動パラフィン37.6ｇ及び白色ワセリン291.
6ｇを、70〜75℃で加温溶解したものに(Ｉ)液を加え、
ホモミキサーにて70℃下7000rpmで約10分間攪拌した
後、室温下内容物が50℃になるまでホモミキサーにて50
00rpmで約30分間攪拌・冷却する。更に、室温下約40℃
になるまでパドルにてゆっくりと攪拌しＦＫ506物質１
％軟膏を調製した。
溶解する（(Ｉ)液）。モノラウリン20ｇ、サラシミツロ
ウ26.8ｇ、流動パラフィン37.6ｇ及び白色ワセリン291.
6ｇを、70〜75℃で加温溶解したものに(Ｉ)液を加え、
ホモミキサーにて70℃下7000rpmで約10分間攪拌した
後、室温下内容物が50℃になるまでホモミキサーにて50
00rpmで約30分間攪拌・冷却する。更に、室温下約40℃
になるまでパドルにてゆっくりと攪拌しＦＫ506物質１
％軟膏を調製した。
【００３８】実施例１５
実施例１４においてモノラウリンの代りにオレイルアル
コール20ｇ（５％）配合したＦＫ506物質１％軟膏を調
製した。
コール20ｇ（５％）配合したＦＫ506物質１％軟膏を調
製した。
【００３９】実施例１６
実施例１４でモノラウリンの代りにオレイン酸を20ｇ
（５％）配合したＦＫ506物質１％軟膏を調製した。
（５％）配合したＦＫ506物質１％軟膏を調製した。
【００４０】実施例１７
実施例１においてＦＫ506物質を８ｇ、炭酸プロピレン4
0ｇ、サラシミツロウ25.2ｇ、流動パラフィン35.2ｇ、
白色ワセリン291.6ｇを配合したＦＫ506物質２％軟膏を
調製した。
0ｇ、サラシミツロウ25.2ｇ、流動パラフィン35.2ｇ、
白色ワセリン291.6ｇを配合したＦＫ506物質２％軟膏を
調製した。
【００４１】実施例１８
ＦＫ506物質0.1ｇ、プロピレングリコール２ｇに加温溶
解する（(Ｉ)液）、イソプロピルミリステート10ｇ、サ
ラシミツロウ3.5ｇ、流動パラフィン５ｇ、固型パラフ
ィン３ｇ、白色ワセリン76.4ｇを加温溶解したものに
(Ｉ)液を加え、実施例１と同様にＦＫ506物質0.1％軟膏
を調製した。
解する（(Ｉ)液）、イソプロピルミリステート10ｇ、サ
ラシミツロウ3.5ｇ、流動パラフィン５ｇ、固型パラフ
ィン３ｇ、白色ワセリン76.4ｇを加温溶解したものに
(Ｉ)液を加え、実施例１と同様にＦＫ506物質0.1％軟膏
を調製した。
【００４２】実施例１９
ＦＫ506物質0.4ｇ、炭酸プロピレン20ｇに加温溶解し、
サラシミツロウ28ｇ、流動パラフィン60ｇ及び白色ワセ
リン291.6ｇを加温溶解したものに加え、実施例１と同
様の方法にてＦＫ506物質 0.1％、炭酸プロピレン５％
配合軟膏を調製した。
サラシミツロウ28ｇ、流動パラフィン60ｇ及び白色ワセ
リン291.6ｇを加温溶解したものに加え、実施例１と同
様の方法にてＦＫ506物質 0.1％、炭酸プロピレン５％
配合軟膏を調製した。
【００４３】実施例２０
ＦＫ506物質１ｇ、炭酸プロピレン５ｇに加温溶解し
（Ｉ液）、ジイソプロピルアジペート10ｇ、サラシミツ
ロウ6.7 ｇ、流動パラフィン５ｇ、マイクロクリスタリ
ンワックス１ｇ、白色ワセリン72.3ｇを加温溶解したも
のに（Ｉ）液を加え、実施例１と同様にＦＫ506物質１
％軟膏を調製した。
（Ｉ液）、ジイソプロピルアジペート10ｇ、サラシミツ
ロウ6.7 ｇ、流動パラフィン５ｇ、マイクロクリスタリ
ンワックス１ｇ、白色ワセリン72.3ｇを加温溶解したも
のに（Ｉ）液を加え、実施例１と同様にＦＫ506物質１
％軟膏を調製した。
【００４４】実施例２１
ＦＫ506物質１ｇ、炭酸プロピレン５ｇに加温溶解し
（Ｉ液）、ジイソプロピルアジペート10ｇ、サラシミツ
ロウ3.5 ｇ、流動パラフィン１ｇ、固型パラフィン３
ｇ、白色ワセリン76.5ｇを加温溶解したものに（Ｉ）液
を加え、実施例１と同様にＦＫ506物質１％軟膏を調製
した。
（Ｉ液）、ジイソプロピルアジペート10ｇ、サラシミツ
ロウ3.5 ｇ、流動パラフィン１ｇ、固型パラフィン３
ｇ、白色ワセリン76.5ｇを加温溶解したものに（Ｉ）液
を加え、実施例１と同様にＦＫ506物質１％軟膏を調製
した。
【００４５】実施例２２
ＦＫ506物質0.3 ｇ、炭酸プロピレン５ｇに加温溶解し
（Ｉ液）、ジイソプロピルアジペート10ｇ、サラシミツ
ロウ3.5 ｇ、流動パラフィン１ｇ、固型パラフィン３
ｇ、白色ワセリン77.2ｇを加温溶解したものに（Ｉ）液
を加え、実施例１と同様にＦＫ506物質0.3％軟膏を調製
した。
（Ｉ液）、ジイソプロピルアジペート10ｇ、サラシミツ
ロウ3.5 ｇ、流動パラフィン１ｇ、固型パラフィン３
ｇ、白色ワセリン77.2ｇを加温溶解したものに（Ｉ）液
を加え、実施例１と同様にＦＫ506物質0.3％軟膏を調製
した。
【００４６】実施例２３
ＦＫ506物質0.1 ｇ、炭酸プロピレン５ｇに加温溶解し
（Ｉ液）、ジイソプロピルアジペート10ｇ、サラシミツ
ロウ3.5 ｇ、流動パラフィン１ｇ、固型パラフィン３
ｇ、白色ワセリン77.4ｇを加温溶解したものに（Ｉ）液
を加え、実施例１と同様にＦＫ506物質0.1％軟膏を調製
した。
（Ｉ液）、ジイソプロピルアジペート10ｇ、サラシミツ
ロウ3.5 ｇ、流動パラフィン１ｇ、固型パラフィン３
ｇ、白色ワセリン77.4ｇを加温溶解したものに（Ｉ）液
を加え、実施例１と同様にＦＫ506物質0.1％軟膏を調製
した。
【００４７】実施例２４
ＦＲ900520物質１ｇ、炭酸プロピレン５ｇに加温溶解し
（Ｉ液）、ジイソプロピルアジペート10ｇ、サラシミツ
ロウ6.7 ｇ、流動パラフィン５ｇ、マイクロスタリンワ
ックス１ｇ、白色ワセリン72.3ｇを加温溶解したものに
（Ｉ）液を加え、実施例１と同様にＦＲ900520物質１％
軟膏を調製した。
（Ｉ液）、ジイソプロピルアジペート10ｇ、サラシミツ
ロウ6.7 ｇ、流動パラフィン５ｇ、マイクロスタリンワ
ックス１ｇ、白色ワセリン72.3ｇを加温溶解したものに
（Ｉ）液を加え、実施例１と同様にＦＲ900520物質１％
軟膏を調製した。
【００４８】実施例２５
ＦＲ900520物質0.3 ｇ、炭酸プロピレン５ｇに加温溶解
し（Ｉ液）、ジイソプロピルアジペート10ｇ、サラシミ
ツロウ3.5 ｇ、流動パラフィン１ｇ、固型パラフィン３
ｇ、白色ワセリン77.2ｇを加温溶解したものに（Ｉ）液
を加え、実施例１と同様にＦＲ900520物質0.3 ％軟膏を
調製した。
し（Ｉ液）、ジイソプロピルアジペート10ｇ、サラシミ
ツロウ3.5 ｇ、流動パラフィン１ｇ、固型パラフィン３
ｇ、白色ワセリン77.2ｇを加温溶解したものに（Ｉ）液
を加え、実施例１と同様にＦＲ900520物質0.3 ％軟膏を
調製した。
【００４９】実施例２６
ＦＫ506物質2.5 ｇを炭酸プロピレン12.5ｇに加温溶解
し（Ｉ液）、アジピン酸ジイソプロピル25ｇ、流動パラ
フィン2.5 ｇ、固型パラフィン11.25 ｇ、精製ラノリン
５ｇ及び白色ワセリン191.25ｇを加温溶解したものに
（Ｉ）液を加え、実施例１と同様の方法にてＦＫ506 物
質１％軟膏を調製した。
し（Ｉ液）、アジピン酸ジイソプロピル25ｇ、流動パラ
フィン2.5 ｇ、固型パラフィン11.25 ｇ、精製ラノリン
５ｇ及び白色ワセリン191.25ｇを加温溶解したものに
（Ｉ）液を加え、実施例１と同様の方法にてＦＫ506 物
質１％軟膏を調製した。
【００５０】実施例２７
ＦＫ506物質2.5 ｇを炭酸プロピレン12.5ｇに加温溶解
し（Ｉ液）、アジピン酸ジイソプロピル25ｇ、流動パラ
フィン2.5 ｇ、固型パラフィン５ｇ、モノステアリン酸
グリセリン2.5 ｇ、及び白色ワセリン200 ｇを加温溶解
したものに（Ｉ）液を加え、実施例１と同様の方法にて
ＦＫ506 物質１％軟膏を調製した。
し（Ｉ液）、アジピン酸ジイソプロピル25ｇ、流動パラ
フィン2.5 ｇ、固型パラフィン５ｇ、モノステアリン酸
グリセリン2.5 ｇ、及び白色ワセリン200 ｇを加温溶解
したものに（Ｉ）液を加え、実施例１と同様の方法にて
ＦＫ506 物質１％軟膏を調製した。
【００５１】実施例２８
ＦＫ506物質2.5 ｇを炭酸プロピレン12.5ｇに加温溶解
し（Ｉ液）、アジピン酸ジイソプロピル25ｇ、流動パラ
フィン2.5 ｇ、固型パラフィン7.5 ｇ、サラシミツロウ
（white beesmax)1.25ｇ及び白色ワセリン198.75ｇを加
温溶解したものに（Ｉ）液を加え、実施例１と同様の方
法にてＦＫ506 物質１％軟膏を調製した。
し（Ｉ液）、アジピン酸ジイソプロピル25ｇ、流動パラ
フィン2.5 ｇ、固型パラフィン7.5 ｇ、サラシミツロウ
（white beesmax)1.25ｇ及び白色ワセリン198.75ｇを加
温溶解したものに（Ｉ）液を加え、実施例１と同様の方
法にてＦＫ506 物質１％軟膏を調製した。
【００５２】次にこの発明の軟膏についての薬理試験お
よび安定性試験について述べる。 試験１（in vivo皮膚吸収試験） 前日、ラット（♂，SD系，７週齢）の腹部を電気バリカ
ン及び除毛クリームで除毛しておく。当日、固定台にラ
ットを背位に固定し、腹部中央の除毛皮膚の10cm2（4×
2.5cm）に、サンプル（軟膏）をミクロスパーテルで約1
00mg塗布する。塗布直後及び８時間後、皮膚上に残存す
るサンプルをミクロスパーテルでかき取り、更にエタノ
ールを湿らせた脱脂綿（４枚）で皮膚表面を拭き取る。
それら採取した物を50ml遠沈管に移し、20mlの溶解液
（ｎ−ヘキサン／エタノール＝１／１）を加え、振とう
し、抽出した上澄液を下記の条件のＨＰＬＣに注入し、
ＦＫ506量を定量する。なお、測定数は３回とする。 ＨＰＬＣ条件 カラム；TSK−gel OH−120 25cm×4.6 mmφ 移動相；ｎ-ヘキサン/無水エタノール＝４/１ 検出器；ＵＶ214nm 結果 試験製剤 皮膚吸収性（％） 実施例13 １７．３ 実施例２ ８．５ 参考例１ ０．８
よび安定性試験について述べる。 試験１（in vivo皮膚吸収試験） 前日、ラット（♂，SD系，７週齢）の腹部を電気バリカ
ン及び除毛クリームで除毛しておく。当日、固定台にラ
ットを背位に固定し、腹部中央の除毛皮膚の10cm2（4×
2.5cm）に、サンプル（軟膏）をミクロスパーテルで約1
00mg塗布する。塗布直後及び８時間後、皮膚上に残存す
るサンプルをミクロスパーテルでかき取り、更にエタノ
ールを湿らせた脱脂綿（４枚）で皮膚表面を拭き取る。
それら採取した物を50ml遠沈管に移し、20mlの溶解液
（ｎ−ヘキサン／エタノール＝１／１）を加え、振とう
し、抽出した上澄液を下記の条件のＨＰＬＣに注入し、
ＦＫ506量を定量する。なお、測定数は３回とする。 ＨＰＬＣ条件 カラム；TSK−gel OH−120 25cm×4.6 mmφ 移動相；ｎ-ヘキサン/無水エタノール＝４/１ 検出器；ＵＶ214nm 結果 試験製剤 皮膚吸収性（％） 実施例13 １７．３ 実施例２ ８．５ 参考例１ ０．８
【００５３】試験２（抗炎症作用試験）
マウスの両耳介の裏側に、３％クロトン油−ジエチルエ
ーテル溶液20μlを塗布して反応を惹起し（自発腫張と
してはジエチルエーテル20μlを塗布）、その６時間後
の両耳介の厚さを測定し、惹起前の耳介の厚さを差し引
いて腫張度とし、炎症性浮腫の強度の指標とした。サン
プルは、クロトン油塗布の３時間前に両耳介の裏側に20
μl宛を塗布した。そして塗布したサンプルは、クロト
ン油塗布の直前に70％エタノールで拭き取った。 試験製剤 抑制率（％） 実施例11 ６６．８ 実施例12 ５４．７ １％ＦＫ506物質含有 エタノール溶液（比較） １４．４
ーテル溶液20μlを塗布して反応を惹起し（自発腫張と
してはジエチルエーテル20μlを塗布）、その６時間後
の両耳介の厚さを測定し、惹起前の耳介の厚さを差し引
いて腫張度とし、炎症性浮腫の強度の指標とした。サン
プルは、クロトン油塗布の３時間前に両耳介の裏側に20
μl宛を塗布した。そして塗布したサンプルは、クロト
ン油塗布の直前に70％エタノールで拭き取った。 試験製剤 抑制率（％） 実施例11 ６６．８ 実施例12 ５４．７ １％ＦＫ506物質含有 エタノール溶液（比較） １４．４
【００５４】試験３（安定性試験）
フェノールコートチューブに実施例１９の軟膏剤５ｇを
充填し、40℃にて所定期間保存した後、ＦＫ506物質の
残存率を測定した。 残存率（％） １ケ月後 ９７．４ ２ケ月後 ９６．７ ３ケ月後 ９４．０ その他、皮膚刺激性試験をモルモットを用いて実施例１
と実施例３の軟膏について行ったが、皮膚刺激は認めら
れなかった。
充填し、40℃にて所定期間保存した後、ＦＫ506物質の
残存率を測定した。 残存率（％） １ケ月後 ９７．４ ２ケ月後 ９６．７ ３ケ月後 ９４．０ その他、皮膚刺激性試験をモルモットを用いて実施例１
と実施例３の軟膏について行ったが、皮膚刺激は認めら
れなかった。
【００５５】
【発明の効果】この発明の軟膏剤は、安定であり、炎症
性及び増殖亢進性皮膚病並びに免疫学的仲介皮膚疾患
（例えば乾癬、アトピー性皮膚性、接触性皮膚炎及び湿
疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水庖性
類天疱瘡、表皮性水疱症、ジンマ疹、血管性水腫、脈管
炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、円形脱毛症
等；男性型脱毛症または老人性脱毛症；皮膚筋炎、尋常
性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ
細胞リンパ腫、ざ瘡（アクネ）等）の治療及び／または
予防に有用である。
性及び増殖亢進性皮膚病並びに免疫学的仲介皮膚疾患
（例えば乾癬、アトピー性皮膚性、接触性皮膚炎及び湿
疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水庖性
類天疱瘡、表皮性水疱症、ジンマ疹、血管性水腫、脈管
炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、円形脱毛症
等；男性型脱毛症または老人性脱毛症；皮膚筋炎、尋常
性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ
細胞リンパ腫、ざ瘡（アクネ）等）の治療及び／または
予防に有用である。
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 、Ｒ3 およびＲ4 、Ｒ5 および
Ｒ6 の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
形成してもよく、 それに加え、Ｒ2 はアルキル基であってもよく、 Ｒ7 は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ
基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ1
と共になってオキソ基を表わしていてもよく、Ｒ8 およ
びＲ9 は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基に
よって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上の
ヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、または
オキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基
を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式 Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ
−ＯＲ13で表わされる基を、 Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル基、アリ
ール基またはトシル基を、 Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およ
びＲ23は独立して水素原子またはアルキル基を、 Ｒ20およびＲ21は、独立してオキソ基、または各々独立
して（Ｒ20ａ、水素原子）および（Ｒ21ａ、水素原子）
であってもよく、Ｒ20ａおよびＲ21ａは独立してヒドロ
キシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式 ＯＣＨ2ＯＣ
Ｈ2ＣＨ2ＯＣＨ 3 で表わされる基、またはＲ21ａは保護
されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ 20ａおよびＲ21
ａは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしてい
てもよく、 ｎは１, ２または３を表わす。上記の意味に加え、さら
にＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子
と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員
環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原
子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複
素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロ
キシ基によって置換されたアルキル基、アルキルオキシ
基、ベンジル基および式−ＣＨ2 Ｓｅ（Ｃ6 Ｈ5）で表
わされる基から選ばれる１以上の基によって置換されて
いてもよい）で示されるトリシクロ化合物またはその医
薬的に許容な塩と、これらを少なくとも溶解するのに十
分な量の溶解・吸収促進剤、および軟膏基剤を含有する
軟膏剤。 - 【請求項２】 トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬
的に許容な塩の軟膏剤中における含量が0.01〜10％（ｗ
／ｗ）である請求項１に記載の軟膏剤。 - 【請求項３】 溶解・吸収促進剤が、低級アルカンジオ
ール類、炭酸低級アルキレン類またはアルカン２酸エス
テル類である請求項１または２記載の軟膏剤。 - 【請求項４】 溶解・吸収促進剤の軟膏剤中における含
量が、１〜30％（ｗ／ｗ）である請求項１〜３の何れか
１つに記載の軟膏剤。 - 【請求項５】 トリシクロ化合物（Ｉ）が、 Ｒ3 およびＲ4 、Ｒ5 およびＲ6 の隣接するそれぞれの
対が、それらが結合する炭酸原子との間に形成されたも
う一つの結合を形成してもよく、 Ｒ8 とＲ23は独立して水素原子、 Ｒ9 はヒドロキシ基、 Ｒ10はメチル、エチル、プロピル又はアリル基、 Ｘは（水素原子と水素原子）、またはオキソ基、 Ｙはオキソ基、 Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19とＲ22はそれぞれ
メチル基、 Ｒ20とＲ21は独立して（Ｒ20ａと水素原子）または（Ｒ
21ａと水素原子）（但しＲ20ａとＲ21ａはそれぞれヒド
ロキシ基またはアルコキシ基、またはＲ21ａは保護され
たヒドロキシ基）、 ｎは１または２である化合物である請求項１〜４の何れ
か１つに記載の軟膏剤。 - 【請求項６】 トリシクロ化合物（Ｉ）が、Ｒ7 が水素
原子、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｘ
がオキソ基、Ｒ20ａがメトキシ基、Ｒ21ａがヒドロキシ
又は保護されたヒドロキシ基である請求項１〜５の何れ
か１つに記載の軟膏剤。 - 【請求項７】 トリシクロ化合物（Ｉ）が17−アリル−
１,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−
23, 25−ジメトキシ−13, 19, 21, 27−テトラメチル−
11, 28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22. ３. １.
０4,9 〕オクタコス−18−エン−２,３, 10, 16−テト
ラオンまたは17−エチル−１, 14−ジヒドロキシ−12−
〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13, 1
9, 21, 27−テトラメチル−11, 28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ〔22. ３. １. ０4,9 〕オクタコス−18−
エン−２, ３, 10, 16−テトラオンである請求項１〜６
の何れか１つに記載の軟膏。
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