JPH01157913A - アザトリシクロオクタコセン誘導体の新規用途 - Google Patents

アザトリシクロオクタコセン誘導体の新規用途

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JPH01157913A
JPH01157913A JP63283524A JP28352488A JPH01157913A JP H01157913 A JPH01157913 A JP H01157913A JP 63283524 A JP63283524 A JP 63283524A JP 28352488 A JP28352488 A JP 28352488A JP H01157913 A JPH01157913 A JP H01157913A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、１１．１８−ジオキサ−４−アザトリンク
ロ［２２，３，１，０’ｚ　’］オクタコサー１８−エ
ン誘導体の新規用途およびこれを含む医薬組成物に関す
るものである。
［発明の概要］ この発明は、炎症性もしくは増殖亢進性皮ふ病の局所処
置または免疫学的仲介疾患、例えば乾せん、アトピー性
皮ふ炎、接触性皮ふ炎およびその他の湿疹様皮ふ炎類、
脂漏性皮ふ炎、扁平苔せん、天ほうそう、類天ほうそう
、表皮水ほう症、じんましん、血管性水腫、脈管炎類、
紅斑、皮ふ好酸球増加症、紅斑性狼そうもしくは円形脱
毛症の局所処置における、一般式（１） ［式中、Ｒ′は所望により保護されていてもよいヒドロ
キン、 Ｒ１は水素または所望により保護されていてもよいヒド
ロキシ、 Ｒ３はメチル、エチル、プロピルまたはアリル、ｎは１
または２、 線と点線の記号は１重結合または２重結合を意味する］ で示される化合物の遊離形または医薬上許容されろ塩形
の新規用途を提供するものである。
［従来の技術］ 式（Ｉ）の化合物、その製造法、並びに免疫抑制および
抗微生物活性は、例えばヨーロッパ特許第１８４１６２
号（藤沢）に記載されている。
式（１）の化合物が別の興味ある薬理活性を有し、別の
医薬用途が適応し得ることがここに見出された。
高活性をもつ免疫抑制剤であるシクロスポリンＡ〔商標
名サンドイミュン〕が、例えば乾せんの局所投与で実際
上全く活性を示さないことは公知であり、くり返し発表
されている〔ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）　Ｉ　９８７
年、８０６頁、ジャーナル・オブ・インベスティガテイ
ブ・デルマトロジ−（Ｊ、１ｎｖｅｓｔ、Ｄｅｒｍａｔ
ｏｌ、）９０巻、２５１頁（１，９８８年）〕。マウス
およびモルモットにおける接触性アレルギーに対する動
物実験で、シクロスポリンＡは少なくとも０１％含有組
成物の局所投与でしか有効でなく、ぶたではシクロスポ
リンＡは５％以下の組成物で無効であった。
［発明の記載］ 驚くべきことに、式（１）の化合物はすぐれた局所活性
を有することが見出された。すなわち、これらは、ぶた
におけるＤＮＦＢ接触性アレルギーに対する局所投与で
極めて有効であった。マウスにおけるオキサシロンアレ
ルギーでは、シクロスポリンＡに対し少なくとも２５倍
以上すぐれていることが判明した。さらに、式（１）の
化合物はまた、刺激薬による皮ふ炎の動物モデルにおい
て、局所投与で抗炎症活性を示した。これは、上皮（ｅ
ｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与における一般的抗炎症活
性の指標である。これは、インビトロの実験結果すなわ
ち、マクロファージからのＴＰＡ誘発ＰＧＥ、放出の阻
害、並びにひと好中球多形核白血球のＦＭＬＰおよびカ
ルシウムイオノフオアＡ２３＋８フ刺激酸化性バースト
の阻害で確認された。さらに、式（１）の化合物は、培
養細胞でひとケラチン細胞の増殖に対する阻害効果を示
した。
したがって、式（Ｉ）の化合物の遊離形または医薬上許
容される塩形は、炎症性もしくは増殖亢進性皮ふ病の局
所処置および免疫学的仲介疾患、例えは乾せん、アトピ
ー性皮ふ炎、接触性皮ふ炎およびその他の湿疹様皮ふ炎
類、脂漏性皮ふ炎、扁平苔せん、天ほうそう、類天ほう
そう、表皮水ほう症、じんましん、血管性水腫、脈管炎
類、紅斑、皮ふ好酸球増加症、紅斑性狼そうもしくは円
形脱毛症の治療における局所投与が適応する。
これらの活性は下記試験システムにより明らかになる。
１、アレルギー性またはアレルゲン誘発接触皮ふ炎（Ｄ
ＴＨ反応）モデルにおける局所投与後の活性の測定。
１．１．オキサシロンアレルギー（マウス）２％オキサ
シロン溶液ｌＯμＱを、感作のためマウスの腹皮に塗布
する。８日後、２％オキサシロン溶液ｌＯμｇの２回目
の適用を、耳介内周面に塗布して行なう。２回目適用が
挑発反応を起してから２０分および２時間後、試験液を
２回目の適用部位に塗布する。試験物質による炎症阻害
の評価を、試験物質の溶解に用いた溶媒のみで処理した
非処置群を対照して行なう。２回目の適用の２４時間後
、動物を殺し、耳介を切除して秤量する。２つの耳介の
重量間の差を評価に用いる。試験群と溶媒対照群の個々
の差を統計的に（単純分散分析後、正規分布の場合、正
規分布によるダネット検定、他の場合クルスカル・ワリ
スＵ検定およびウイルコキソン・マン・ホワイトニーＵ
検定により）比較する。試験物質の活性は、平均値に基
づき％で示す。
第１表は、式（１）の化合物およびシクロスポリンＡに
ついてこのモデルで得た結果を示す。溶媒としてエタノ
ールを用いた。
Ａ　　　　　　　　　Ｏ，１３６５ ０，０１６５ ０，００５５２ ０，００２，３８ ０，０００５３５ Ｂ　　　　　　　　　０．００５　　　　　６０シクロ
スポリンＡ　　　０．４　　　７１０．１３　　５６ ０．０４　　２８ ０．０１　　１５ １．２．ＤＮＦＢアレルギー（ぶた） 接触性アレルギーの誘発におけるジニトロフルオロベン
ゼン（ＤＮＦＢ）またはジニトロクロロベンゼン（ＤＮ
ＣＢ）の使用は、ひとでも用いられている古典的実験法
である〔フリートマンおよびモス、モデルズ・イン・デ
ルマトロジー（Ｍｏｄｅｌｓｉｎ　　Ｄｅｒｍａｔｏｌ
ｏｇｙ（１９８７年）、マイバッハ、ロウエ編、２巻２
７５−２８１頁、カルゲル・バーゼル〕。ぶたとひとの
皮ふの類似性を考慮して、物質局所試験用対応モデルを
ぶたで作成する。第１および第３日に、ｌＯ％ＤＮＦＢ
製剤各１００μＣを、右および左大腿内面に塗布する。
第１４日に、各ぶた背部右および左側に直径５ｃｍの円
形マーク（動物当り８個）をつけ、その上に０．５％Ｄ
ＮＦＢ各１５０μσを塗布する。物質は、調剤または溶
液の形で試験する。各場合とも、担体をブラセボ対照と
して用いる。
試験物質は４回（挑発反応後まず３０分、ついで６．２
４および３２時間）注意深く塗布する。
各塗布前に試験領域を発赤、腫張およびコンシスタンス
について評価する。ついで試験領域の着色をレフレフト
メーターを用いて反復窓ｍする。紅斑係数は、輝度（Ｌ
＊）および飽和度（Ｃ＊）ｈＸら下式 ％式％ により計算する。平均紅斑係数は、下式による活性の反
映である。
〔注：デルタ−当初値との差〕
試験部位の臨床的評価は、プラセボ処理および試験物質
処理部位間で明確な差を示す。ブラセボ処理部位は、桜
赤色、隆起、硬結領域を生じるのに対し、化合物Ａ５％
製剤（１５％ジメチルホルムアミド、４２．５％エタノ
ールおよび４２．５％プロピレングリコール中の溶液）
処理部位は隣接正常皮ふとほとんど区別がつかない。こ
れらは、僅かな赤味しか示さない。着色の差は反射計で
明確に示される。このモデルにおいて、デキサメサゾン
は同濃度・同製剤で弱い活性しか示さず、シクロスポリ
ンＡは全く活性を示さない。
２、刺激薬誘発皮ふ炎モデル（マウス）における局所適
用後の活性の測定。
２．１．ＴＰＡ誘発皮ふ炎 試験動物におけるＴＰＡによる皮ふ刺激は、局所適用後
の抗炎症活性についての物質の試験法である〔マイバッ
ハ、ロウエ編、モデルズ・イン・デルマトロジー（Ｍｏ
ｄｅｌｓ　　ｉｎ　　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）３巻８
６−９２頁（１９８７年）、カルゲル・バーゼル〕。Ｎ
ＭＲＩマウスの右耳介の内および外側にＴＰＡ溶液１０
μＱを投与する（２　ｘ　１０　μＱ／マウス＝２ｘ０
．５μ９ＴＰＡ／マウス）。左耳介は処理しない。処理
は、刺激３０分後、刺激した耳表面上に前記のように試
験溶液２×ｌＯμＱを塗布して行なう。試験群の評価は
、右耳介を試験液と試験物質用溶媒のみで処理した群と
の比較により行なう。刺激薬塗布６時間後に動物を殺し
、耳介を切除し秤債する。２つの耳介の重量差を評価に
用い、試験群の差を対照群の差と統計学的（１゜里１項
と同様）に比較する。試験物質の活性を平均値に基づき
％で示す。
インドメタシンと比較した結果を第２表に示す。
使用した溶媒はジメチルアセトアミド・アセトン・エタ
ノール（ｌ・２・４）混合物である。
Ａ　　　　　　　　　３．６　　　　　　　５６１．２
５２ インドメタシン　　３．６　　　　　　３１１．２　　
　　　　２６ ２．２．クロトン油誘発皮ふ炎 クロトン油は、物質の抗炎症活性を試験する刺激薬誘発
皮ふ炎を起すためにＴＰＡとしてしばしば使用される（
マイバッハ、ロウエ編、モデルズ・イン・デルマトロジ
−（Ｍｏｄｅｌｓ　　ｉｎ　　Ｄ　ｅｒｍａｔ。
ｌｏｇｙ）　３巻８６−９２頁（１９８７年）、カルゲ
ル・バーゲル〕。ＮＭＲｌマウスの右耳介内側に０゜２
３％クロトン油（ジメチルアセトアミド・アセトン・エ
タノール＝２・４・４混合物中）１５μσを投与する。
処理は、刺激と同時に行ない、試験物質は、耳介試験部
位に適用した刺激薬の溶液に溶解する。試験群の評価は
、耳介上に刺激薬のみを投与した群と炎症を比較して行
なう。動物を、刺激薬の適用６時間後に殺し、耳介を切
除し秤量する。２つの耳介の重量間の差を評価に用い、
試験群の個体の差と対照群の個体の差の統計学的比較（
１，１項と同様）により評価する。試験物質の活性は平
均値に基づき％で示す。
化合物Ａで得た結果をインドメタシンと比較して第３表
に示す。
第３表 Ａ　　　　　　　　３．６　　　　　　８５＋、２　　
　　　　６４ ０．４　　　　　　５２ インドメタシン　　３．６　　　　　　９６１．２６３ ３、ひと多形核好中球白血球における酸化性バーストの
阻害（ＦＭＬＰまたはＡ２３１８７刺激化学発光の阻害
） 多形核好中球（ＰＭＮＬ＞はひと末梢血から調製する〔
シャラブ等、マイコンス（Ｍｙｃｏｓｅｓ）　３１　＠
５号２５９−２６７頁（１９８８年）〕。試験物質のス
トック溶液を実験日に５％ＤＭＳＯ／ＲＰＭ１１６４０
溶液として新製する。パイオルマット（Ｂ　ｉｏｌｕｍ
ａｔ）Ｌ　Ｂ　９５０５による化学発光（ＣＬ）の測定
には、発光指示薬Ｄ　Ｍ　Ｎ　Ｈを用いる。ＰＭＮＬ細
胞のＣＬ測定用反応混合物は、Ｐ　Ｍ　Ｎ　Ｌけんだく
液（５Ｘ］０６細胞／肩σ）２００μρ、試験物質各希
釈液または対照としての溶媒系１００μｅ、およびＤ　
Ｍ　Ｎ　Ｈ溶液（２，５ｘ　Ｉ　Ｏ−８Ｍ）２５μρか
ら構成する。ＣＬ反応は、ペプチドＦＭＬＰ（４Ｘ　Ｉ
　Ｏ−’Ｍ）またはカルシウムイオノフオアＡ２３１８
７（４Ｘ　Ｉ　Ｏ−’Ｍ）の何れかの添加により出発さ
せる。ＣＬ反応は、スパン時間２０分で、３７°Ｃ２０
秒間測定する。結果の評価には、３つのパラメータ、す
なわち、放射光のピーク強度、ピークまでの時間スパン
および反応曲線下の面積を用いる。最低阻害濃度として
、３つのパラメーター全部で有意の阻害が認められる試
験物質濃度を選択する（第４表）。
第４表 物質　　　　ＭＩＣ（μＭ）　　　　ＭＩＣ（μＭ）（
Ｆ　Ｍ　Ｌ　Ｐ　）　　　　（Ａ　２３１８７）Ａ　　
　　　　Ｏ，００５０，０５ Ｂ　　　　　　Ｏ，０１０，０１ ＣＯ，５５ Ｄ　　　　　　　　＜０．５　　　　　　　　　　０．
５Ｅ　　　　　　　　＜０．５　　　　　　　　　　０
．０５４、マクロファージ活性化の阻害（ＴＰＡ誘発Ｐ
Ｇ　Ｅ　２放出の阻害） チオグリコレート１　、５　ｍＱの腹腔的注射で３日前
に前処理したＮＭＲＩマウスの腹腔滲出細胞を腹腔洗浄
で採取し、欠乏ＰＢＳで洗浄し、ｌＯ％ＦＣＳ補足ＤＭ
ＥＭ培地に再けんだくする。ｌ×１０６細胞を２４ウエ
ルプレートの各ウェルに移し、細胞を３７°、５％ＣＯ
２下４時間放置して付着させる。ついで、細胞を欠乏Ｐ
ＢＳで２回洗浄する。得られた９５％以上純度のマクロ
ファージ集団をＦＣ９欠乏ＤＭＢＭ培地中ＴＰＡ（２０
μＱ／１時間）で刺激する。調整培地を遠心し、ＰＧＥ
、含量をＩ＋＋５Ｉ放射免疫試験により測定する。
試験物質によるＰ　Ｇ　Ｅ　ａ放出阻害は対照と比較し
た阻害％として測定する。
結果を第５表に示す。
第５表 Ａ　　　　　　　　　　　　　３０ Ｂ　　　　　　　　　　　　　６０ Ｃ６０ ５、ひとケラチノサイト（表皮細胞）の増殖阻害ひとケ
ラチノサイトの培養物は、ひと新生児包皮のトリプシン
処理からまたはクローネチックス・コーポレーション（
サンジエゴ）のエビパックとして得られる。ケラチノサ
イト培養物を培養フラスコ中補足ケラチノサイト培地（
ＫＧＭ）で生育させる。８０−９０％コンフルエントの
ケラナノサイト３−５継代をＫＧＭ中ｌＸＩＯ３細胞／
ｍＱ濃度で再けんだくし、この細胞けんだく液各０．Ｉ
ｚρを９６ウエルマイクロタイタープレートに、または
この細胞けんだく波谷１村を２４ウエルプレートに、試
験物質存在下に加える。細胞を３７°、５％ＣＯ２下４
８時間生育させる。最後の１６時間（マイクロタイター
プレート、１μＣ１／ウエル）に’Ｈ−チミジンをとり
込ませ、細胞の形態を検査し、水冷欠乏ＰＢＳで２回、
トリクロル酢酸で２回洗浄し、１％ＳＤＳ含有０．ｌＮ
−ＮａＯＨ１００μｅで可溶化し、放射能を測定する。
別法として、２４ウエルプレートからの細胞をトリプシ
ン処理（Ｔｒｙｐｓｉｎ／ＥＤＴＡ）Ｌ、トリパンブル
ー排除で生存率を検査し、セルカウンターで３×アリコ
ートを計数する。
結果は、化合物Ａが０．５−５μＭの濃度範囲で用量依
存増殖抑制を起すことを示す（第６表）。
Ａ　０１５８Ｍ　　　　　　　　　　５７ＡＩ　　　μ
Ｍ　　　　　　　　　　７４Ａ　５　　μＭ　　　　　
　　　　　９４溶媒　　　　　　　　　　　　　　　０
［略語コ ＤＮＦ８　２．４−ジニトロフルオロベンゼンＤＮＣＢ
　　ジニトロクロロベンゼン ＴＰＡ　　　１２−０−テトラデカノイルホルボルー１
３−アセテート Ｐ　Ｇ　Ｅ　２　　プロスタグランジン　ＢｔＦ’ＭＬ
Ｐ　　Ｎ−ホルミル−し−メチオニル−し−ロイシル−
し−フェニルアラニン ＤＴＨ遅延型過敏症 Ａ　２３１８７　　カルシウム・イオノポアＤＭＳ　Ｏ
ジメチルスルホキシド ＤＭＮＨ７−シメチルアミノナフタリンー１゜２−ジカ
ルボン酸ヒドラジド ＰＭＮＬ　　多形核白血球 ＣＬ　　　　化学発光 ＭＩＣ最小阻止濃度 ＰＢＳ　　　りん酸緩衝食塩水 ＦＣＳ　　　子牛血清 ＳＤＳ　　　ドデシル硫酸ナトリウム 化合物Ａ（ＦＫ５０６） １７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−チトラメチルー１１゜２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２，３゜ｔ、ｏ’、”コオク
タコサー１８−エン−２，３，１０゜１６−チトラオン （欧州特許第１８４１６２号の第３２頁に記述）（Ｒ’
、Ｒ’＝ＯＨ，Ｒ３＝アリル、ｎ＝２、単結合）化合物
Ｂ（ジヒドロ−ＦＫ５０６） １．１４−ジヒドロ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−
２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テ
トラメチル−１フーブロビルー１１゜２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ［２２，３゜１、Ｑ４，１＋］オク
タコサ−１８−エン−２，３，１０゜１６−チトラオン （欧州特許第１８４１６２号の実施例２１として第９８
頁に記述） （Ｒ１，Ｒ１−ＯＨ１Ｒ３＝ｎ−プロピル、ｎ＝２、単
結合） 化合物Ｃ（脱水素化ＦＫ５０６） １７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−１２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシンクロヘキンル）−１−メチル
ビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１
，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［２２，３，ｌ、０’、９］オクタコサ−
１４，１８−ツエン−２，３゜１０．１６−チトラオン （欧州特許第１８４１６２号の実施例１７の一部として
第９５頁に記述） （Ｒ’−ＯＨ，Ｒ”＝Ｈ１Ｒ３−アリル、ｎ＝２、二重
結合） 化合物Ｄ（ノアセチル−ＦＫ５０６） １４−アセトキン−１２−［２−（４−アセトキシ−３
−メトキシシクロヘキンル）−１−メチルビニルロー１
フーアリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ンメトキン
ー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８
−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’
、”］］オクタコサー１８−ェンー２．３１０．１６−
チトラオン（欧州特許第１８４１６２号の実施例６の一
部として第８９頁に記述） （ＲＩ、　Ｒ２−アセトキシ、ＲＦ　＝アリル、ｎ＝２
、単結合） 化合物Ｅ（モノアセチル−ＦＫ５０６）＋２−［２−（
４−アセトキシル３−メトキシシクロヘキシル）−１−
メチルビニル］−１７−アリル−１，１４−ジヒドロキ
シ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７
−チトラメチルー１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［２２，３゜１．０’、９］オクタコサ−１８−
エン−２，３，１０゜１６−チトラオン （欧州特許第１８４１６２号の実施例５として第８８頁
に記述） （Ｒ１＝アセトキン、Ｒ２＝ヒドロキシ、Ｒ３＝アリル
、ｎ＝２、単結合） 化合物Ａ（ＦＫ５０６）は自然界から単離した生成物で
ある。この化合物は、明確な立体配位を持つ。しかし、
欧州特許第１８４１６２号に広範な特性データと共に記
述されてはいるが、欧州特許第１８４１６２号の第３２
頁で与えたＦＫ５０６の式は、立体配位を全く提示して
はいない。欧州特許第１８４１６２号に具体的に記述し
た全ての化合物の正確な配位についての別の提示はない
。
多くの不斉の中心があるので、したがって第３２頁の式
は多くの可能な化合物に及ぶが、それらの内の唯一がＦ
Ｋ５０６に対応する。ＦＫ５０６の正確な配位は後に公
表されており、例えば、エッチ・タナ力ら、ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ　、
　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　５ｏｃ）、１０９巻、（１９８
７年）、５０３１〜５０３３頁、ティー・キノらジャー
ナル・オブ・アンチバイオテックス、４０巻、（１９８
７年）、１２４９〜１２５５頁およびティー・タガら、
アクタ・クリスタログラフィカ（Ａｃｔａ　　Ｃｒｙｓ
ｔ、　）、０４３巻（１９８７年）、７５１〜７５３頁
、以下のように表されるようである。
欧州特許第１８４１６２号で化合物［３，Ｃ，Ｄおよび
Ｅの製造は、Ｆ’に５０６から出発し、配位を修飾しな
い反応段階を使用して実施されているので、化合物Ｂ、
Ｃ，ＤおよびＥも化合物Ａとして上で示したものに一致
する配位を持つことが暗示される。
したがってこの発明の目的は、遊離形または医薬上許容
し得る塩の形で、乾屏、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚
炎および別の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癖、
天庖癒、水庖性類天庖唐、表皮水ほう症、じん麻疹、血
管水腫、脈管炎、紅斑、皮膚性好酸球症、紅斑性狼癒お
よび円形脱毛症のような感染性および高増殖性皮膚疾患
および免疫学的媒介による病気の皮膚発現の局所処置に
おける式（Ｉ）の化合物の用途である。
ＲＩＳＲｌおよびｎが上述の式（Ｉ）と同意義であり、
Ｒ３がプロピルまたはアリルであり、線および点線の示
すものが単結合である、式（Ｉ）の化合物が好ましく、
特に化合物Ａが好ましい。
上記用途としては、投与されるべき用量はもちろん投与
されるべき化合物、投与方法および処置の形態によって
左右される。大型のは乳類では１〜３％濃度の活性物質
を毎日数回、例えば毎日２から５回局所に投与すると、
十分な結果が得られる。指示されたガレノス形態の例は
、ローション、ゲルおよびクリームである。
この発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物を遊離形また
は医薬上許容し得る塩の形で、医薬上許容し得る担体ま
たは希釈剤と一緒に含有する、上記の局所的な用途のた
めの医薬組成物である。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）炎症性もしくは増殖亢進性皮ふ病の局所処置また
    は免疫学的仲介疾患、乾せん、アトピー性皮ふ炎、接触
    性皮ふ炎およびその他の湿疹様皮ふ炎類、脂漏性皮ふ炎
    、扁平苔せん、天ほうそう、類天ほうそう、表皮水ほう
    症、じんましん、血管性水腫、脈管炎類、紅斑、皮ふ好
    酸球増加症、紅斑性狼そうもしくは円形脱毛症の局所処
    置における、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は所望により保護されていてもよいヒド
    ロキシ、 Ｒ＾２は水素または所望により保護されていてもよいヒ
    ドロキシ、 Ｒ＾３はメチル、エチル、プロピルまたはアリル、ｎは
    １または２、 線と点線の記号は１重結合または２重結合を意味する］ で示される化合物の遊離形または医薬上許容される塩形
    の使用。
  2. （２）乾せんの局所処置における、請求項１記載の式（
    I ）で示される化合物の遊離形または医薬上許容され
    る塩形の請求項１記載の使用。
  3. （３）式（ I ）において、Ｒ＾１およびＲ＾２がヒド
    ロキシ、Ｒ＾３がアリル、ｎが２、線と点線の記号が１
    重結合である化合物の遊離形または医薬上許容される塩
    形の請求項１または２記載の使用。
  4. （４）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） で示される化合物の遊離形またはその医薬上許容される
    塩の請求項１または２記載の使用。
  5. （５）炎症性もしくは増殖亢進性皮ふ病の局所処置また
    は免疫学的仲介疾患、例えば乾せん、アトピー性皮ふ炎
    、接触性皮ふ炎およびその他の湿疹様皮ふ炎類、脂漏性
    皮ふ炎、扁平苔せん、天ほうそう、類天ほうそう、表皮
    水ほう症、じんましん、血管性水腫、脈管炎類、紅斑、
    皮ふ好酸球増加症、紅斑性狼そうもしくは円形脱毛症の
    局所処置における、請求項１記載の一般式（ I ）で示
    される化合物の遊離形またはその医薬上許容される塩形
    の使用のための医薬組成物。
  6. （６）乾せんに使用するための請求項５記載の組成物。
  7. （７）１−３％濃度の活性物質を含む請求項５または６
    記載の組成物。
  8. （８）ローション、ゲルまたはクリームである請求項５
    または６記載の組成物。
  9. （９）炎症性もしくは増殖亢進性皮ふ病の局所処置また
    は免疫学的仲介疾患の局所処置用の医薬の製造のための
    請求項１記載の式（ I ）の化合物の使用。
  10. （１０）乾せん、アトピー性皮ふ炎、接触性皮ふ炎およ
    びその他の湿疹様皮ふ炎類、脂漏性皮ふ炎、扁平苔せん
    、天ほうそう、類天ほうそう、表皮水ほう症、じんまし
    ん、血管性水腫、脈管炎類、紅斑、皮ふ好酸球増加症、
    紅斑性狼そうもしくは円形脱毛症の局所処置用の医薬の
    製造のための請求項９記載の使用。
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