PT98862B - Processo para a preparacao de um creme contendo um composto triciclico - Google Patents

Processo para a preparacao de um creme contendo um composto triciclico Download PDF

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Yoshio Murakami
Nobuto Kanagawa
Toshiomi Nakate
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Description

Descrição referente à patente de invenção de FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD., japonesa, industrial e comercial, com sede em 4-7, Doshomachi 3chome, Chuo-Ku, Osaka-shi, Osaka 541, Japão, (inventores: Sotoo Asakura, Yoshio Murakami, Nobuto Kanagawa e Toshiomi Nakate, residentes no Japão) PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM CREME CONTENDO UM COMPOSTO TRICÍCLICO
DESCRIÇÃO
Âmbito da Invenção
A presente invenção refere-se a um creme compreendendo um composto tricíclico gue é estável e possui uma absorvência excelente. O creme de acordo com a presente invenção é útil para o tratamento e/ou profilaxia das doenças inflamatórias e hiperproliferativas da pele e manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente, como por exemplo, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto e outras dermatites com
equizemas, dermatite seborreica, Lichen planus”, Pemphigus, bullous Pemphigoiâ, Epidermolysis bullosa, urticária, angioedemas, vasculitides, eritemas, eosinofilias cutâneas, Lupus eritematoso, Àlopecia areata, ou doenças semelhantes; alopecia de padrão masculino ou alopecia senil; doenças da pele tais como dermatomiosite, leucoderma vulgaris, ictiose vulgar, sensibilidade fotoalérgica, linfoma cutâneo das células T, acne e doenças semelhantes.
Técnica Anterior
Sabe-se que um composto tricíclico (I) e um seu sal farmaceuticamente aceitável utilizados nesta invenção possuem actividades farmacológicas tais como actividade imunossupressora e actividade antimicrobiana, sendo assim úteis para o tratamento e/ou prevenção da rejeição contra transplantes de órgãos ou de tecidos, reacção de enxerto com hospedeiro, várias doenças autoimunes e doenças infecciosas (Pedido de Patente Aberta Japonesa No. 61(1986)-148181, EP-A-0323042).
Em particular, a substância FK 506 representada pela fórmula seguinte é produzida do género Streptomvces, em particular Streptomvces tsukubaensis NO. 9939 (FERM BP927). Esta substância é um composto típico que pertence ao composto tricíclico (I).
Nome químico: 17-alil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.04119 joctacos18-eno-2,3,10,16-tetraona.
Sabe-se que a substância FK 506 é eficaz contra a inibição inflamatória quando dissolvida em etanol (EP-A315973). A publicação acima mencionada ensina que a substância FK-506 pode ser obtida sob a forma de uma loção, gel e creme. Contudo, não existe referência na publicação à cerca de preparações específicas da loção, do gel e do creme.
Os presentes inventores conduziram estudos sobre uma composição para a utilização externa compreendendo um composto (I) (descrito a seguir) incluindo a substância FK
506, e descobriram uma composição que é excelente em estabilidade e absorção na pele.
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona um creme compreendendo um composto tricíclico representado pela fórmula (I) seguinte:
R^ e Rõ são independentemente (a) dois átomos adjacentes de hidrogénio, ou (b) podem formar outra ligação entre os átomos a que eles estão ligados, e ainda, R é um grupo alquilo,
R7 é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo hidroxi protegido ou um grupo alcoxi, ou um grupo oxo juntamente com R1,
R8 e R9 são cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi,
R10 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alquilo substituído com um ou mais grupos hidroxi, um grupo alcenilo, um grupo alcenilo substituído com um ou mais grupos hidroxi ou um grupo alquilo substituído com um grupo oxo,
X1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi,
X2 é um átomo de hidrogénio, ou
X1 e X2 podem em conjunto representar um grupo oxo ou
-ch2o-,
Y1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi,
Y2 é um átomo de hidrogénio, ou 1 2 ,
Y-1· e Y podem em conjunto representar um grupo oxo, NNR11R12 ou N-OR13,
R11 e R12 são cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo arilo ou um grupo tosilo,
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 e R23 são cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo,
R20 e R21 são cada um gupo oxo ou independentemente (R20a e um átomo de hidrogénio) ou (R21a e um átomo de hidrogénio) em que R28a e R21a são cada um grupo hidroxi, um grupo alcoxi ou um grupo representado pela fórmula -OCH2OCH2CH2OCH3, ou R21 é um grupo hidroxi protegido, ou R20a e R21a podem em conjunto representar um átomo de
oxigénio num anel epóxido, n é um inteiro 1, 2 ou 3, para além das suas definições anteriores, quatro grupos de entre Y1, Y2, R10 e R23, juntamente com os átomos de carbono a que estão ligados, podem representar um anel heterocíclico contendo azoto, enxofre e/ou oxigénio saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos no grupo consistindo em alquilo, hidroxi, alquilo substituído com um ou mais grupos de entre hidroxi, alcoxi, benzilo, com um grupo com a fórmula -CH2Se(C6H5), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um agente solubilizante e/ou promotor da absorção numa quantidade pelo menos suficiente para dissolver o referido composto tricíclico ou um seu sal, e uma base de creme.
REALIZAÇÕES PREFERIDAS DA INVENÇÃO
Cada definição na fórmula (I) será em seguida pormenorizada.
termo inferior tal como utilizado nesta especificação, significa, a menos que se diga o contrário, um grupo com 1 a 6 átomos de carbono.
Exemplos preferidos de grupos alquilo são um resíduo de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, um grupo alquilo inferior, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo, hexilo e grupos semelhantes.
Exemplos preferidos de grupos alcenilo são um resíduo de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada possuindo uma dupla ligação, por exemplo, um grupo alcenilo inferior tal como vinilo, propenilo, butenilo, metilpropenilo, pentenilo, hexenilo e grupos semelhantes.
Exemplos de grupos arilo incluem fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo, naftilo e grupos semelhantes.
Os grupos protectores preferidos nos grupos hidroxi protegidos são um grupo l-(alquil inferior tio) (alquilo inferior) tal como alquil inferior tiometilo (por exemplo metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo, isobutiltiometilo, hexiltiometilo, etc.), mais preferivelmente um grupo alquil(1-4C)-tiometilo, mais preferivelmente um grupo metiltiometilo,; um grupo sililo trissubstituído tal como um grupo trialquil inferior sililo (por exemplo, trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo, tercbutildimetilsililo, tri-terc-butilsililo, etc.) ou alquil inferior-diarilsililo (por exemplo, metildifenilsililo, etildifenilsililo, propildifenilsililo, tercbutildifenilsililo, etc.), mais preferivelmente um grupo tri-alquil(Cl-4)sililo e um grupo alquil-(14C)difenilsililo, mais preferivelmente um grupo tercbutildimetilsililo e um grupo terc-butildifenilsililo; ou um grupo acilo tal como um grupo acilo alifático ou
aromático derivado de um ácido carboxílico, ácido sulfónico e ácido carbâmico, ou um grupo acilo alifático substituído com um grupo aromático.
Exemplos de grupos acilo alifáticos são um grupo alcanoilo inferior possuindo opcionalmente um ou mais substituintes adequados tais como, por exemplo carboxi, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, carboxiacetilo, carboxipropionilo, carboxibutirilo, carboxihexanoilo, etc; um grupo cicloalcoxi (inferior)alcanoilo(inferior) contendo opcionalmente um ou mais substituintes adequados tais como alquilo inferior, por exemplo, ciclopropiloxiacetilo, ciclobutiloxipropionilo, cicloheptiloxibutirilo, metiloxiacetilo, metiloxipropionilo, metiloxibutirilo, metiloxipentanoilo, metiloxihexanoilo, etc., um grupo canforsulfonilo ou um grupo alquil inferior carbamoilo possuindo um ou mais substituintes tais como carboxi ou carboxi protegido, por exemplo, um grupo carboxi alquil (inferior) carbamoilo (por exemplo, carboximetilcarbamoilo, carboxietilcarbamoilo, carboxipropilcarbamoilo, carboxibutilcarbamoilo, carboxipentilcarbamoilo, carboxihexilcarbamoilo, etc.), grupo carboxi alquil (inferior) carbamoilo protegido tal como tri-alquil (inferior)sililalcoxi(inferior)carbonilo-grupo alquil (inferior) carbamoilo (por exemplo, trimetilsililmetoxicarboniletilcarbamoilo,
trimeti1s i1iletoxicarboniIpropiIcarbamoilo, trietilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, t-butiIdimeti1s i1iletoxicarboniIpropiIcarbamoilo, trimetilsililpropoxicarbonilbutilcarbamoilo, etc.) e outros semelhantes.
Exemplos desses grupos acilo aromáticos são um grupo aroilo possuindo opcionalmente um ou mais substituintes adeguados tais como nitro, por exemplo, benzoilo, toluoilo, xiloilo, naftoilo, nitrobenzoilo, dinitrobenzoilo, nitronaftoilo, etc.,· ou um grupo arenossulfonilo possuindo opcionalmente substituintes adeguados tais como halogéneo, por exemplo, benzenossulfonilo, toluenossulfonilo, xilenossulfonilo, naftalenossulfonilo, fluorobenzenossulfonilo, clorobenzenossulfonilo, bromobenzenossulfonilo, iodobenzenossulfonilo, etc.
Exemplos de grupos acilo alifáticos substituídos com um grupo aromático incluem um grupo aralcanoílo (inferior) possuindo opcionalmente um ou mais substituintes tais como alcoxi inferior ou trihalo alguilo (inferior), por exemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo, 2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo, 2-etil-2trifluorometil-2-fenilacetilo, 2-trifluorometil-2-propoxi2-fenilacetilo, etc.
Os grupos acilo mais preferido de entre os grupos acilo acima mencionados são os grupos alcanoilo (14C) possuindo opcionalmente um grupo carboxi,
cicloalcoxi(5-6C) alcanoílo(1-4C) possuindo dois grupos alquilo(1-4C) do radical cicloalquilo, grupo canforsulfónico, carboxi alquil(l-4C)carbamoilo, grupo trialquil(l-4C)sililalcoxi(l-4C)carbonilo, grupo alquil(l4C)carbamoilo, grupo benzoilo possuindo opcionalmente um ou mais grupos azoto, grupo benzenossulfonilo possuindo halogêneo ou fenil alcanoílo(1-4C) possuindo um grupo alcoxi(1-4C) e trihaloalquilo(l-4C). De entre estes, os mais preferidos são acetilo, carboxipropionilo, metiloxiacetilo, canforsulfonilo, benzoilo, nitrobenzoilo, dinitrobenzoilo, iodobenzenossulfonilo e 2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo.
Exemplos de grupos heterocíclicos no anel saturado ou insaturado com 5 a 6 membros contendo azoto, enxofre e/ou oxigénio incluem um grupo pirrolilo ou um grupo tetrahidrofurilo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (I) incluem os sais não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis convencionais tais como os sais obtidos com bases inorgânicas ou orgânicas, especificamente, um sal de metal alcalino como por exemplo um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino-terroso tal como um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amónio ou um sal de amina tal como um sal de trietilamina ou um sal de
N-benzil-N-metilamina.
A substância FK 506 é o composto mais preferida de entre os compostos (I). Outros compostos preferidos são
os a seguir referidos.
1,14-dihidro-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1metilvinil ]-23,25-dimetoxi-13,19,17,21,27-pentametil-ll, 28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O4']octacos-18-eno-2,3,10,16tetraona,
12-[2-(4-acetoxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]17- alil-l,14-dihldroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-ll ,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.o4'9]octacos18- eno-2,3,10,16-tetraona,
17-alil-l,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-12-[2-[4-(3,5-dinitrobenzoiloxi)-3-metoxiciclohexil ]-1-metilvinil)-11,28-dioxa-4azatriciclo[22.3.1.O4'9]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,
17-alil-12-[2-[4[[(-)-2-trifluorometil-2-metoxi-2fenilacetoxi]-3-metoxiciclohexil]-l-metilvinil]-1,14dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O4·9]octacos-18-eno-2,3,10,16tetraona, e
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-ll ,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O4'9]octacoslS-eno-2,3,10,16-tetraona (de agora em diante referido como substância FR 900520).
O composto (I) ou um seu sal é incorporado no creme numa proporção de 0,01 a 10% (em peso), de preferência de 0,01 a 5% (em peso), e mais preferivelmente de 0,1 a 3% (em peso). Na presente invenção, o composto (I)
é dissolvido num agente solubilizante e/ou de promoção da absorção.
agente solubilizante e/ou promotor da absorção utilizado na presente invenção significa um agente que é susceptível de solubilizar o composto (I) ou um seu sal de modo a obter-se uma concentração de pelo menos 0,1% (em peso) ou mais, e promovendo ainda a absorção do composto (I) ou de um seu sal na pele quando o composto (I) ou um seu sal é formulado como creme. Por outras palavras, o agente solubilizante e/ou de promoção da absorção confere propriedades solubilizantes e de absorção ao composto (I) ou ao seu sal. Os agentes solubilizantes e/ou de promoção da absorção da presente invenção incluem um agente que possua propriedades de solubilização ou de absorção. Como resultado de vários estudos efectuados à cerca de agentes que possuem as duas capacidades acima referidas, são listados em seguida os agentes solubilizantes e/ou de promoção da absorção.
alcanodióis inferiores (etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol, etc.);
carbonatos de alquileno inferior (carbonato de propileno, carbonato de etileno, etc.);
ésteres de alcano dicarboxílicos (adipato de dimetilo, adipato de dietilo, adipato de diisopropilo, pimelato de dietilo, sebacetato de dietilo, sebacetato de dipropilo, etc.);
ésteres de glicerina de alcanos superiores
carboxílicos (monolaurina, dilaurina, trilaurina, etc.)?
ésteres de glicerina de alcenos superiores carboxílicos (monooleína, dioleína, trioleína, etc.)?
ésteres de alquilo de alcanos superiores carboxílicos (miristato de isopropilo, miristato de etilo, etc.)?
álcoois superiores insaturados (geraniol, álcool oleílico, etc.) e azacicloalcanos (l-dodecilazacicloheptan-2-ona, etc.)
Os agentes preferidos de entre estes compostos são os alcanodióis inferiores, carbonatos de alquileno inferior, e ésteres de alcano dicarboxílicos. Agentes mais preferidos são o carbonato de propileno, propileno glicol e adipato de diisopropilo.
agente solubilizante e/ou promotor da absorção é utilizado numa proporção pelo menos suficiente para dissolver o composto (I) ou um seu sal, especificamente, numa proporção de 1 a 300, mais de preferência de 2 a 200 partes em peso do composto (I). A proporção limite superior do agente é estabelecida numa proporção de forma a não destruir as características pretendidas do creme. De acordo com a presente invenção, a proporção do agente solubilizante e/ou do agente promotor da absorção é de preferência a mínima necessária para dissolver o composto (I) ou o seu sal ou ligeiramente superior a esse valor tendo em consideração a capacidade de absorção. Especificamente, é de preferência utilizado o carbonato de propileno ou o propileno glicol numa proporção de 1 a 100,
mais preferivelmente de 2 a 50 partes em peso do composto (I). É de preferência utilizado o adipato de diisopropilo numa proporção de 5 a 300, mais preferivelmente de 10 a 200 partes em peso do composto (I). O agente solubilizante e/ou o promotor da absorção é incorporado no creme numa proporção de 1 a 30% (em peso), de preferência de 1 a 20 % (em peso).
O agente solubilizante e/ou o promotor da absorção pode ser utilizado isoladamente ou em combinação.
De acordo com a presente invenção, é formulada uma solução compreendendo o composto (I) ou um seu sal (no agente solubilizante e/ou de promoção da absorção) com uma base de creme por meio de um processo conhecido.
Exemplos das bases de creme são as bases de óleo e de gordura, especialmente, cera natural (cera branca de abelhas, cera de carnaúba, lanolina purificada, lanolina anidra, etc.), cera do petróleo (parafina sólida, cera microcristalina, etc.), éster de glicerina de ácido alifatico superior, de preferência, éster de glicerina de ácido mono alifatico superior (por exemplo, monoestearina, etc.) ou hidrocarbonetos (parafina líquida, petrolato branco, petrolato amarelo, etc.). Estes produtos são utilizados de preferência em combinação.
O creme da presente invenção pode conter, para além da base de creme, outros aditivos utilizáveis em cremes, como por exemplo, perfumes, corantes, conservantes ou agentes de promoção da absorção como por exemplo um
ácido alceno superior carboxílico (por exemplo, ácido oleico) ou outros medicamente eficazes para as doenças da pele.
Num dos aspectos da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de um creme que compreende dissolver-se o composto (I) ou um seu sal num agente solubilizante e/ou de promoção da absorção, misturando a solução resultante com uma base de creme, agitando a solução resultante e arrefecendo em seguida a solução resultante para se obter um creme. Neste processo, podem ser geralmente incorporados no creme e simultaneamente com a base de creme um ou mais aditivos opcionalmente em conjunto com uma quantidade adicional do agente solubilizante e/ou promoção da absorção que é o mesmo ou diferente do utilizado para dispersar o composto (I) ou o seu sal.
A presente invenção inclui o creme que pode conter o composto (I) ou um seu sal parcialmente na forma de cristais.
creme da presente invenção pode ser aplicado à parte afectada da pele uma a quatro vezes ao dia.
Pode também ser obtido um creme quando os compostos referidos nos documentos a seguir descritos são utilizados no lugar do composto (I) ou do seu sal, da presente invenção, tais como o EP-A-353678, Pedido de Patente Japonesa No. HEI 2(1990)-74330, PCT/GB90/01262, EPA-413532, PCT/JP91/00314, o Pedido de Patente Britânica No.
9012963.6, o Pedido de Patente Britânica No. 9014136.7, o Pedido de Patente Britânica No. 9014681.2, o Pedido de Patente Britânica No. 9014880.0, o Pedido de Patente Britânica No. 9014881.8, o Pedido de Patente Britânica No. 9015098.8, o Pedido de Patente Britânica No. 9016115.9, o Pedido de Patente Britânica No. 9016693.5, EP-A-323865, EPA—349061, EP-A-358508, EP-A-364031, EP-A-364032, EP-A378317, EP-A-378320, EP-A-378321, EP-A-388153, EP-A-396399, EP-A-396400, EP-A-399579, EP-A-403242, EP-A-428365, EP-A356399, GB 2225576 A, EP-A-402931 e EP-A-427680.
A presente invenção será explicada a seguir com referência aos Exemplos.
Exemplo 1
Foi dissolvida a substância FK 506 (4 g) em carbonato de propileno (20 g) a 70 °C. A solução resultante foi representada pela solução (I). Foi aquecida a uma temperatura compreendida entre 70 e 75°C de forma a obterse uma solução, uma mistura de cera branca de abelhas (26,8 g), parafina líquida (57,6 g) e petrolato branco (291,6 g), á qual foi adicionada a solução (I). A solução resultante foi agitada num homogeneizador (homogeneizador TK fabricado por Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd., Japão) a 70°C a 7000 rpm durante 10 minutos, e em seguida agitada a 5000 rpm durante cerca de 30 minutos arrefecendo-se entre 50°C e temperatura ambiente. Além disso, a solução resultante foi lentamente agitada por uma pá sendo arrefecida desde cerca de 40°C até à temperatura ambiente, obtendo-se assim um
creme que continha 1 % da substância FK 506.
Exemplo 2
Foi dissolvida a substância FK 506 (0,4 g) em carbonato de propileno (8 g) com aquecimento. Foi aquecida uma mistura de cera branca de abelhas (32 g), parafina líquida (68 g) e petrolato branco (291.6 g) para preparar uma solução, à qual a solução obtida foi adicionada. A solução resultante foi agitada de forma idêntica à referida no Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 0,1 % da substância FK 506 e 2 % de carbonato de propileno.
Exemplo 2
Foi dissolvida a substância FK 506 (4 g) com aquecimento em propileno glicol (20 g), obtendo-se assim pelo processo referido no Exemplo 1 um creme contendo 1 % da substância FK 506 e 5 % de propileno glicol.
Exemplo 4
Foi dissolvida a substância FK 506 (0,4 g) em carbonato de propileno (20 g) com aquecimento. Foi aquecida uma mistura de parafina sólida (12 g), parafina líquida (47,6 g) e petrolato branco (320 g) para se obter uma solução, à qual foi adicionada a solução obtida. A solução resultante foi agitada de forma idêntica à referida no Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 0,1 % da substância FK 506 e 5 % de carbonato de propileno.
Exemplo 5
Foi dissolvida a substância FK 506 (0,1 g) em sebacato de dietilo (20 g) com aquecimento. Foi aquecida
uma mistura de cera branca de abelhas (3,5 g), parafina sólida (3 g) e petrolato branco (73,4 g) de modo a obter-se uma solução, à qual foi adicionada a solução obtida. A solução resultante foi agitada de forma idêntica à referida do Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 0,1 % da substância FK 506 e 20 % de sebacato de dietilo.
Exemplo 6
Foi dissolvida a substância FK 506 (0,1 g) em adipato de diisopropilo (20 g) com aquecimento. Foi aquecida uma mistura de cera microcristalina (6 g) e petrolato branco (73,9 g) para preparar uma solução, à qual foi adicionada a solução obtida. A solução resultante foi agitada de forma idêntica à referida no Exemplo 1, obtendose assim um creme contendo 0,1 % da substância FK 506 e 20 % de adipato de diisopropilo.
Exemplo 7
Foi dissolvida a substância FK 506 (0,1 g) em monolaurina (10 g) com aquecimento. Foi aquecida uma mistura de cera de abelhas (3,5 g), parafina sólida (3 g) e petrolato branco (83,4 g) para preparar a solução, à qual foi adicionada a substância obtida. A solução resultante foi agitada da maneira do Exemplo 1, resultando assim um creme contendo 0,1 % da substância FK 506 e 10 % de monolaurina.
Exemplo 8
Foi preparado um creme contendo 0,1 % da substância FK 506 e 10 % de álcool oleico da forma referida
no Exemplo 7, com a excepção de se ter utilizado álcool oleico (10 g) em vez de monolaurina.
Exemplo 9
Foi preparado um creme contendo 0,1 % da substância FK 506 e 10 % de monooleína da maneira referida no Exemplo 7, com a excepção de se ter utilizado monooleína (10 g) em vez de monolaurina.
Exemplo 10
Foi preparado um creme contendo 0,1 % da substância FK 506 e 10 % de Azone da maneira referida no
Exemplo 7, com a excepção de se ter utilizado a 1dodecilazacicloheptan-2-ona [ÀzonaR fabricada por Nelson Research and Developement] (10 g) em vez de monolaurina. Exemplo de Referência 1 (Controlo)
Foram bem misturadas num moinho durante cerca de 30 minutos a substância FK 506 (0,1 g), cera de abelhas branca (8,6 g), parafina líquida (18,4 g) e petrolato branco (72,9 g), obtendo-se assim um creme contendo 0,1 % da substância FK 506.
Exemplo li
Foi dissolvida a substância FK 506 (4 g) em carbonato de propileno (20 g) a 70°C. A solução resultante foi representada pela solução (I). Foi aquecida entre 70 e 75°C, para se obter uma solução, uma mistura de cera de abelhas branca (27,6 g), parafina líquida (57,6 g) e petrolato branco (290,8 g), à qual foi adicionada a solução (I). A solução resultante foi agitada num homogeneizador
(homogeneízador TK fabricado por Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd.) a uma temperatura de 70 °C a 7000 rpm durante cerca de 10 minutos, e em seguida, agitada a 5000 rpm durante 30 minutos sendo arrefecida entre 50°C e a temperatura ambiente. Além disso, a solução resultante foi lentamente agitada por uma pá sendo arrefecida entre 40 °C e a temperatura ambiente, obtendo-se assim um creme contendo 1 % da substância FK 506
Exemplo 12
Foi dissolvida a substância FK 506 (4 g) em propileno glicol (20 g) com aquecimento, obtendo-se assim da forma referida no Exemplo ll um creme contendo 1 % da substância FK 506 e 5 % de propileno glicol.
Exemplo 13
Foi dissolvida a substância FK 506 (0,4 g) em propileno glicol (8 g) com aquecimento. Foi aquecida para preparar uma solução, uma mistura de cera de abelhas branca (32 g), parafina líquida (68 g) e petrolato branco (291,6 g), à qual se adicionou a solução obtida. A solução resultante foi agitada da maneira referida no Exemplo 11, obtendo-se assim um creme contendo 0,1 % de propileno glicol.
Exemplo 14
Foi dissolvida a substância FK 506 (4 g) em carbonato de propileno (20 g) a 70°C. À solução resultante foi representada pela solução (I). Foi aquecida entre 70°C e 75°C para preparar uma solução, uma mistura de
monolaurina (20 g), cera de abelhas branca (26,8 g), parafina líquida (37,6 g) e petrolato branco (291,6 g), à qual se adicionou a solução (I). A solução resultante foi agitada num homogeneizador a cerca de 70°C e 7000 rpm durante cerca de 10 minutos, e em seguida, agitada a 5000 rpm durante cerca de 30 minutos sendo arrefecida entre 50°C e a temperatura ambiente. Além disso, a solução resultante foi lentamente agitada por uma pá sendo arrefecida entre cerca de 40 °C e a temperatura ambiente, obtendo-se assim um creme contendo 1 % da substância FK 506.
Exemplo 15
Foi preparado um creme contendo 1 % da substância FK 506 e 5 % de álcool oleico da forma referida no Exemplo 14, com a excepção de se ter utilizado álcool oleico (20 g) em vez de monolaurina.
Exemplo 16
Foi preparado um creme contendo 1 % da substância FK 506 e 5 % de álcool oleico da forma referida no Exemplo 14, com a excepção de se ter utilizado ácido oleico (20 g) em vez de monolaurina.
Exemplo 17
Foi dissolvida a substância FK 506 (8 g) em carbonato de propileno (40 g) com aquecimento. Foi aquecida, para preparar uma solução, uma mistura de cera de abelhas branca (25,2 g), parafina líquida (35,2 g) e petrolato branco (291,6 g), à qual se juntou a solução obtida. A solução resultante foi agitada da maneira
referida no Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 2 % da substância FK 506.
Exemplo 18
Foi dissolvida com aquecimento a substância FK 506 (0,1 g) em propileno glicol (2 g). Foi aquecida, para preparar uma solução, uma mistura de miristato de isopropilo (10 g), cera branca de abelhas (3,5 g), parafina líquida (5 g), parafina sólida (3 g) e petrolato branco (76,4 g), a que foi adicionada a solução obtida. A solução resultante foi agitada da maneira referida no Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 0,1 % da substância FK
506.
Exemplo 19
Foi dissolvida com aquecimento a substância FK 506 em carbonato de propileno (20 g). Foi aquecida, para se obter uma solução, uma mistura de cera branca de abelhas (28 g), parafina líquida (60 g) e petrolato branco (291,6 g), a que se juntou a solução obtida. A solução resultante foi agitada da maneira referida no Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 0,1 % da substância FK 506 e 5 % de carbonato de propileno.
Exemplo 20
Foi dissolvida com aquecimento a substância FK 506 (1 g) em carbonato de propileno (5 g). Foi aquecida, para se obter uma solução, uma mistura de adipato de propileno (5 g) , cera branca de abelhas (6,7 g), parafina líquida (5 g), cera microcristalina (1 g) e petrolato
branco (72,3 g), a que se juntou a solução obtida. A solução resultante foi agitada da maneira referida no Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 1 % da substância FK 506.
Exemplo 21
Foi dissolvida com aquecimento a substância FK 506 em carbonato de propileno (5 g). Foi aquecida, para se obter uma solução, uma mistura de adipato de diisopropilo (10 g), cera branca de abelhas (3,5 g), parafina líquida (1 g), parafina sólida (3 g) e petrolato branco (76,5 g), a que se juntou a solução obtida. A solução resultante foi agitada da maneira referida no Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 1 % da substância FK 506.
Exemplo 22
Foi dissolvida com aquecimento a substância FK 506 (0,3 g) em carbonato de propileno (5 g). Foi aquecida, para preparar uma solução, uma mistura de adipato de diisopropilo (10 g), cera branca de abelhas (3,5 g), parafina líquida (1 g), parafina sólida (3 g) e petrolato branco (77,2 g), a que se juntou a solução obtida. A solução resultante foi agitada da maneira referida no Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 0,3 % da substância FK 506.
Exemplo 23
Foi dissolvida com aquecimento a substância FK 506 em carbonato de propileno (5 g). Foi aquecida, para se obter uma solução, uma mistura de adipato de diisopropilo
(10 g) , cera branca de abelhas (3,5 g), parafina líquida (1 g), parafina sólida (3 g) e petrolato branco (77,4 g), a que se juntou a solução obtida. A mistura resultante foi agitada da maneira referida no Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 0,1 % da substância FK 506.
Exemplo 24
Foi dissolvida com aquecimento a substância FR 900520 (1 g) em carbonato de propileno (5 g). Foi aquecida, para se obter uma solução, uma mistura de adipato de diisopropilo (10 g), cera branca de abelhas (6,7 g), parafina líquida (5 g), cera microcristalina (1 g) e petrolato branco (72,3 g), a que se juntou a solução obtida. A solução resultante foi agitada da maneira referida no Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 1 % da substância FR 900520.
Exemplo 25
Foi dissolvida com aquecimento a substância FR 900520 (0,3 g) em carbonato de propileno (5 g). Foi aquecida, para se obter uma solução, uma mistura de adipato de diisopropilo (10 g), cera branca de abelhas (3,5 g), parafina líquida (1 g), parafina sólida (3 g) e petrolato branco (77,2 g), a que se juntou a solução. A solução resultante foi agitada da maneira referida no Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 0,3 % da substância FR
900520.
Exemplo 26
Foi dissolvida com aquecimento a substância FK
506 (2,5 g) em carbonato de propileno (12,5 g). Foi aquecida, para se obter uma solução, uma mistura de adipato de diisopropilo (25 g), parafina líquida (2,5 g), parafina sólida (11,25 g), lanolina purificada (5 g) e petrolato branco (191,25 g), a que se juntou a solução obtida. A solução resultante foi agitada da maneira referida no Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 1 % da substância FK 506.
Exemplo 27
Foi dissolvida a substância FK 506 (2,5 g) em carbonato de propileno (12,5 g). Foi aquecida, para se obter uma solução, uma mistura de adipato de diisopropilo (25 g), parafina líquida (2,5 g), parafina sólida (5 g), monoestearato de glicerina (2,5 g) e petrolato branco (200 g), a que se juntou a solução obtida. A solução resultante foi agitada da maneira referida no Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 1 % da substância FK 506.
Exemplo 28
Foi dissolvida com aquecimento a substância FK 506 (2,5 g) em carbonato de propileno (12,5 g). Para se obter uma solução, foi aquecida uma mistura de adipato de propileno (12,5 g), parafina líquida (2,5 g), parafina sólida (5 g), monoestearato de glicerina (2,5 g) e petrolato branco (198,75 g), a que se juntou a solução obtida. A solução resultante foi agitada da maneira referida no Exemplo 1, obtendo-se assim um creme contendo 1 % da substância FK 506.
Apresentam-se em seguida os ensaios farmacêuticos e ensaios de estabilidade referentes ao creme da presente invenção.
Ensaio 1 (ensaio de absorção cutânea in vivo)
Foi efectuada a depilação de uma parte abdominal de ratos (machos, ratos SD, de 7 semanas de idade) por meio de depiladores eléctricos e de um creme depilador um dia antes do ensaio. No dia do ensaio, o rato foi fixado numa posição dorsal para se aplicar uma amostra (creme) numa quantidade de cerca de 100 mg a uma área de 10 cm2 de pele depilada (4 x 2,5 cm) por meio de uma microespátula. Imediatamente depois de passadas 8 horas da aplicação, foi raspada a amostra que permanecia na pele pela microespátula. A superfície da pele foi limpa por meio de quatro algodões absorventes humedecidos com etanol. A substância recolhida foi colocada num tubo de centrifugação, ao qual foram adicionados 20 ml de uma solução (n-hexano/etanol = 1/1)· Foi agitado o tubo.
Deitou-se o fluido sobrenadante extraido numa coluna de ensaio de cromatografia líquida de alto rendimento (CLAR) com as condições seguintes para quantificar a quantidade da substância FK 506. A medida foi efectuada por três vezes. Condições de CLAR
Coluna: Gel de TSK OH-120 25 cm x 4,6 mm de diâmetro Fase móvel: n-hexano/etanol anidro = 4/1
Detector : UV 214 nm
Resultados obtidos:
Preparação de Ensaio Absorção cutânea (%)
Exemplo 13 17,3
Exemplo 2 8,5
Exemplo de Referência 1 0,8
Ensaio 2 (Ensaio anti-inflamatório)
Foi aplicada uma solução de 3 % de óleo crotónio éter dietílico (20 ul) à parte posterior de ambos os aurículos de um rato de para provocar a reacção (tendo-se aplicado éter dietílico (20 ul) de forma semelhante para provocar um inchamento espontâneo). Passadas seis horas, foi medida a espessura de cada aurículo. Foi obtido o grau de inchamento subtraindo a espessura de cada aurículo antes da reacção do valor após a reacção. Este grau é representado como índice da potência do edema inflamatório.
Foi aplicada uma composição de ensaio (20 ul) à parte posterior de ambos os aurículos três horas antes da aplicação do óleo crotónico. A composição aplicada foi limpa com etanol a 70 % imediatamente antes da aplicação do óleo crotónico.
Preparação de Ensaio Taxa de Inibição (%)
Exemplo 11 66,8
Exemplo 12 54,7
Solução etanólica da substância FK 506 a 1 % (para comparação) 14,4
Ensaio 1 (Ensaio de estabilidade)
Foi introduzido um creme (5 g) preparado no Exemplo 19 num tubo revestido com fenol e mantido a uma temperatura de 40°C durante um período pré-determinado de tempo. Em seguida, foi medida a taxa residual da substância
FK 506.
Taxa residual (%)
Passado 1 mês 97,4
Passados 2 meses 96,7
Passados 3 meses 94,0
Foram conduzidos ensaios de irritação da pele aplicando os cremes preparados nos Exemplos 1 e 3 à cobaia. Os resultados obtidos mostram que não foi observada irritação da pele.
De acordo com a presente invenção, a utilização de um agente solubilizante e/ou de promoção da absorção pode proporcionar um creme estável que é excelente na absorção de composições eficazes. O creme proporcionado pela presente invenção é útil para o tratamento e prevenção de várias doenças da pele.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - Ia Processo para a preparação de um creme caracterizado por se dissolver o composto (I):
    na qual cada um dos pares adjacentes de e θ R4 ou r5 θ R6 é independentemente (a) dois átomos adjacentes de hidrogénio, ou (b) podem formar outra ligação entre os átomos de carbono a que eles estão ligados, e ainda, R2 é um grupo alquilo,
    R7 é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo hidroxi protegido ou um grupo alcoxi, ou um grupo oxo juntamente com R1,
    R8 e R^ são cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi,
    R-^-θ é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alquilo substituído com um ou mais grupos hidroxi, um grupo grupos hidroxi ou um grupo alquilo substituído com um grupo
    X1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi,
    X2 é um átomo de hidrogénio, ou
    X1 e X2 podem em conjunto representar um grupo oxo ou
    -ch2o-,
    Y1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi,
    Y2 é um átomo de hidrogénio, ou e Y2 podem em conjunto representar um grupo oxo,
    NNRnR12 ou N-OR13,
    R11 e R12 são cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo arilo ou um grupo tosilo,
    R13, r14, r15, r16, R17, R18, R19, R22 θ R23 sao cacja um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo,
    R20 e R21 são cada um um grupo oxo ou independentemente (R2Qa e um átomo de hidrogénio) ou (R21a e um átomo de hidrogénio) em que R2(3a e R21a são cada um um grupo hidroxi, um grupo alcoxi ou um grupo representado pela fórmula -OCH2OCH2CH2OCH3, ou R21a é um grupo hidroxi protegido, ou R20a e R21a podem em conjunto representar um átomo de oxigénio num anel epóxido, n é o inteiro 1, 2 ou 3, para além das definições anteriores, quatro grupos de entre
    Y1, Y2, R10 e R23, juntamente com os átomos de carbono a que estão ligados, podem representar um anel heteroclíclico contendo azoto, enxofre e/ou oxigénio saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos do grupo consistindo em alquilo, hidroxi, alquilo substituído com um ou mais hidroxi, alcoxi, benzilo e um grupo com a fórmula -CH2Se(C6H5), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável num agente solubilizante e/ou promotor da absorção, misturar-se a
    solução resultante com uma base de creme, agitar-se a solução resultante e aquecer-se, e em seguida arrefecer- se a solução resultante para se obter um _ Ο α _ creme. Processo de acordo com a reivindicação 1
    caracterizado por a solução resultante ser ainda misturada com um ou mais aditivos opcionalmente em conjunto com uma quantidade adicional do agente solubilizante e/ou promotor da absorção que é igual ou diferente do utilizado na dispersão do composto (I) ou do seu sal.
    - 3a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o composto (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável ser incorporado no creme numa proporção de cerca de 0,01 a 10% (em peso).
    - 4a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por o agente solubilizante e/ou promotor da absorção ser um alcanodiol inferior, um carbonato de alquileno inferior ou um éster de alcano de um ácido dicarboxílico.
    _ 5a _
    Processo de acordo com as reivindicações la 3 caracterizado por o agente solubilizante e/ou agente promotor da absorção ser incorporado numa proporção de cerca de 1 a 30% (em peso).
    _ 6fl _
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o composto tricíclico (I) ser um composto em que cada um dos pares adjacentes de R3 e R4 ou R5 e R6 podem formar independentemente outra ligação entre os átomos de carbono a que estão ligados,
    R8 e R23 são cada um independentemente um átomo de hidrogénio,
    R9 é um grupo hidroxi,
    R-*-8 é metilo, etilo, propilo, ou alilo,
    X1 é um átomo de hidrogénio,
    X2 é um átomo de hidrogénio, ou
    X1 e X2 podem em conjunto representar um grupo oxo,
    Y1 e Y2 podem em conjunto representar um grupo oxo,
    R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R22 são cada um independentemente metilo, r20 θ r21 são independentemente (R20a e um átomo de hidrogénio) ou (R21a e um ãtomo de hidrogénio) em que R20a e R21a são cada um um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi ou
    R21a é um grupo hidroxi protegido, e n é o inteiro 1 ou 2
    - 7â Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por o composto tricíclico (I) ser um composto em que R? é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo hidroxi protegido,
    X1 e X2 podem em conjunto representar um grupo oxo,
    R20 é metoxi, e
    R21a é hidroxi ou um grupo hidroxi protegido.
    - 8a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o composto tricíclico (I) ser 17-alil1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1metilvinil]—2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O4'9]octacos-18-eno-2,3,10,16tetraona.
    - 9a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o composto tricíclico (I) ser 17-etil1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^/9]octacos-18-eno-2,3,10,16tetraona.
    - 10a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se incorporar ainda um ou mais aditivos
    I < > » adequados para um creme.
    - lls Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o composto tricíclico (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável ser incorporado numa proporção de cerca de 0,01 a 10% (em peso), o agente solubilizante e/ou produtor da absorção ser incorporado num proporção de cerca de 1 a 30% (em peso) e a parte restante ser constituída por bases de creme como de forma a se tornar 100% no creme.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido japonês apresentado em 4 de Setembro de 1990, sob o Na. 235177/1990.
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