CZ20003993A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

Řešení se týká poskytnutí farmaceutického prostředku, zahrnujícího makrolidovou sloučeninu jako je tricyklická sloučenina (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, promotor rozpuštění/absorpce, farmaceutický základ a volitelně kompaktibilizační činidlo a/nebo zahušťovadlo. Je vyhovující pokud se týká stálosti a absorpčních kinetik a/nebo nízkého potenciálu dráždění.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku, obsahujícího makrolidovou sloučeninu, kterýžto prostředek je stálý a má velmi uspokojivé absorpční kinetiky a/nebo potenciál nízké dráždivosti.Tento prostředek nalézá uplatnění v léčbě a profylaxi různých onemocnění kůže.

Dosavadní stav techniky

Tricyklická sloučenina a její farmaceuticky přijatelná sůl, která je přestavitelkou makrolidové sloučeniny pro použití podle předkládaného vynálezu, je známa svou vynikající imunosupresivní aktivitou, antimikrobiální aktivitou a dalšími farmakologickými aktivitami a sama o sobě je cenná pro léčbu nebo prevenci rejekčních reakcí při transplantaci orgánů či tkání, odvržení štěpu hostitelem, autoimunitních nemocí a infekčních nemocí [EP-A-0184162, EP-A-0323042 a podobně],

Z takových tricyklických sloučenin (I) se zvláště u substance FK506 prokázalo, že se vzhledem ke své naprosto vynikající imunosupresibní aktivitě hodí k léčbě a prevenci odvržení štěpu při transplantaci orgánu.

V EP-A-0315978 je zmíněno, že ethanolový roztok substance FK506 je účinný při zastavování zánětlivých reakcí a že substance FK506 může být poskytována ve formě pleťové vody, gelu nebo krému. Není tam ovšem žádný specifický popis takových dávkovačích forem.

EP-A-0474126 předkládá mast, obsahující substanci FK506 a její analogy, promotor rozpouštění/absorpce, tekutý základ a volitelně emulgátor a/nebo zahušťovadlo.

• ·

Při léčbě kožních onemocnění mast představuje přechodně základní režim. Samozřejmě jsou však potřebné různé dávkovači formy pro zvládnutí odlišných příznaků nebo leží (poškození) na různých místech.

Podstata vynálezu

Autoři tohoto vynálezu soustředěně pátrali po farmaceutickém prostředku, vhodném pro podávání makrolidové sloučeniny, jejíž představitelkou je substance FK506 a objevili dávkovači formu, mající velmi uspokojivé charakteristiky, zejména stabilitu, dobrou absorpci kůží a/nebo nízký potenciál dráždění pokožky. Předkládaný vynález se tedy specificky týká gelového přípravku s obsahem makrolidové sloučeniny k zevnímu použití.

Podle tohoto vynálezu je zde poskytnut farmaceutický prostředek obsahující uvedenou makrolidovou sloučeninu, promotor rozpouštění/absorpce a farmaceutický základ, volitelně pak i kompatibilizační činidlo a/nebo zahušťovadlo.

Výraz makrolidová sloučenina pro použití podle vynálezu je druhovým názvem sloučenin majících 12 či více členů a patřících mezi mykrocyklické laktony. Pod výraz makrolidové sloučeniny jsou zahrnuty hojné makrolidové sloučeniny vytvářené mikroorganismy rodu Streptomyces, jako rapamycin, tacrolimus (FK506) a ascomycin a jejich analogy a deriváty.

Jako konkrétní příklad makrolidové sloučeniny může být uvedena tricyklická sloučenina následujícího vzorce (I).

- 3 • ·

(kde každý z přilehlých párů R¹ a R², R³ a R⁴ a R⁵ a R⁶ nezávisle (a) je dvěma sousedními vodíkovými atomy, ale R může být rovněž alkylovou skupinou nebo (b) může formovat jinou vazbu, vytvářenou mezi uhlíkovými atomy na které jsou přilehlé páry připojeny;

R je vodíkový atom, hydroxylová skupina, chráněná hydroxylová skupina nebo alkoxylová skupina, anebo oxoskupina společně s R¹;

R a R jsou nezávisle vodíkový atom nebo hydroxylová skupina;

R¹⁰je vodíkový atom, alkylová skupina, alkylová skupina substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami, alkenylová skupina, alkenylová skupina substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami, nebo alkylová skupina substituovaná oxoskupinou;

X je oxoskupina, (vodíkový atom a hydroxylová skupina), (vodíkový atom a vodíkový atom), nebo skupina představovaná vzorcem -CH₂O-;

Y je oxoskupina, (vodíkový atom a hydroxylová skupina), (vodíkový atom a vodíkový atom), nebo skupina představovaná vzorcem N-NR R nebo

N-OR¹³;

12

R a R jsou nezávisle vodíkový atom, alkylová skupina, arylová skupina nebo tosylová skupina;

• · · · · · · · · • · · · · · · · · · · ···· ·· · · · ···· ·· · · « · • · ·· ·· ··· ·· ·· ·

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²² a R²³ jsou nezávisle vodíkový atom nebo alkylová skupina;

R²⁴ je volitelně substituovaný kruhový systém, který může obsahovat jeden nebo více heteroatomů;

n je celé číslo 1 nebo 2; a kromě výše uvedených definicí Y, R a R , společně s uhlíkovými atomy, na něž jsou připojeny, mohou představovat nasycený nebo nenasycený 5- nebo

6-členný heterocyklický kruh obsahující dusík, síru a/nebo kyslík, volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami, zvolenými ze skupiny, sestávající z alkylu, hydroxylu, alkoxylu, benzylu, skupiny o vzorci -CH₂Se(C₆H₅) a alkylu substituovaného jednou nebo více hydroxylovými skupinami.

R²⁴ může být s výhodou cyklo(C₅_₇)alkylová skupina a následující skupiny mohou sloužit jako příklad:

(a) 3,4-dioxocyklohexylová skupina;

(b) 3-R²⁰-4-R²¹-cyklohexylová skupina, kde

R²⁰ je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, oxoskupina nebo skupina -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃, a

R²¹ je hydroxylová skupina, -OCN, alkoxylová skupina, heteroaryloxyskupina která může být substituována vhodnými substituenty, skupina -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃, chráněná hydroxylová skupina, skupina chloru, bromu, jodu, aminooxalyloxyskupina, azidová skupina, p-tolyloxythiokarbonyloxyskupina nebo R R CHCOO-, kde R je volitelně chráněná hydroxylová nebo chráněná aminová skupina a R je vodík nebo methyl, anebo

R²⁰ a R²¹ dohromady tvoří kyslíkový atom v epoxidovém kruhu;

nebo (c) cyklopentylová skupina substituovaná methoxymethylem, volitelně chráněný hydroxymethyl, acyloxymethyl (v němž acylová částice volitelně obsahuje buď dimethylaminoskupinu, která může být kvarterizována, nebo karboxylovou skupinu, která může být esterifikována), jedna či více aminových a/nebo hydroxylových skupin, které mohou být chráněné, nebo

9 99 · · · 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · · · ··· ··

9 99 9 9 9 99 9 9 9 aminooxalyloxymethyl. Upřednostňovaným příkladem je

2-formylcyklopentylová skupina.

Definice používané ve výše uvedeném obecném vzorci (I) a jeho specifické a upřednostňované příklady jsou nyní vysvětleny a uvedeny podrobně.

Výraz nižší znamená, pokud není uvedeno jinak, skupinu mající 1 až 6 uhlíkových atomů.

Upřednostňované příklady alkylových skupin a alkylové částice v alkoxylové skupině zahrnují alifatický uhlovodíkový zbytek s rovným nebo větveným řetězcem, například nižší alkylovou skupinu jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, neopentyl a hexyl.

Upřednostňované příklady alkenylových skupin zahrnují alifatický uhlovodíkový zbytek s rovným nebo větveným řetězcem, který má jednu dvojnou vazbu, například nižší alkenylovou skupinu jako vinyl, propenyl (např. allylová skupina), butenyl, methylpropenyl, pentenyl a hexenyl.

Upřednostňované příklady arylových skupin zahrnují fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, mesityl a naftyl.

Upřednostňované chrání?! skupiny v chráněných hydroxylových skupinách a chráněné aminoskupinějsou

1-(nižší alkylthio)-(nižší)alkylová skupina jako nižší alkylthiomethylová skupina (např. methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, isopropylthiomethyl, butylthiomethyl, isobutylthiomethyl, hexylthiomethyl a podobně), lépe Cj-C₄ alkylthiomethylová skupina a nejlépe methylthiomethylová skupina;

trisubstituovaná silylová skupina jako je tri(nižší)alkylsilyl (např. trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, tert-butyldimethylsilyl,

- 6 • · tri-tert-butylsilyl a podobně) nebo nižší alkyl-diarylsilyl (např.

methyldifenylsilyl, ethyldifenylsilyl, propyldifenylsilyl, tert-butyldifenylsilyl a podobně), lépe tri(C_t-C₄)alkylsilylová skupina a Cj-C₄ alkyldifenylsilylová skupina a nejlépe tert-butyldimethylsilylová skupina a tert-butyldifenylsilylová skupina; a acylová skupina jako alifatická či aromatická acylová skupina nebo alifatická acylová skupina substituovaná aromatickou skupinou, které jsou odvozené od karboxylové kyseliny sulfonové kyseliny nebo karbamové kyseliny.

Příklady alifatických acylových skupin zahrnují nižší alkanoylovou skupinu, mající volitelně jeden nebo více vhodných substituentů jako je karboxysubstituent, například formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, karboxyacetyl, karboxypropionyl, karboxybutyryl, karboxyhexanoyl a podobně;

cyklo(nižší)alkoxy(nižší)alkanoylovou skupinu, mající volitelně jeden nebo více vhodných substituentů jako je nižší alkyl, například cyklopropyloxyacetyl, cyklobutyloxypropionyl, cykloheptyloxybutyryl, menthyloxyacetyl, menthyloxypropionyl, menthyloxybutyryl, menthyloxypentanoyl, menthyloxyhexanoyl a podobně;

kafrsulfonylovou skupinu; nebo nižší alkylkarbamoylovou skupinu, mající jeden nebo více vhodných substituentů jako je karboxy- nebo chráněný karboxysubstituent, například karboxy(nižší)alkylkarbamoylovou skupinu (např. karboxymethylkarbamoyl, karboxyethylkarbamoyl, karboxypropylkarbamoyl, karboxybutylkarbamoyl, karboxypentylkarbamoyl, karboxyhexylkarbamoyl a podobně), tri(nižší)alkylsilyl(nižší)alkoxykarbonyl(nižší)alkylkarbamoylovou skupinu (např. trimethylsilylmethoxykarbonylethylkarbamoyl, trimethylsilylethoxykarbonylpropylkarbamoyl, triethylsilylethoxykarbonylpropylkarbamoyl, tert-butyldimethylsilylethoxykarbonylpropylkarbamoyl, tri-methylsilylpropoxykarbonylbutylkarbamoyl a podobně) a tak dále.

• · • · · · · · · · · · • 9 99 *99 99 • 99 999 9 9 99 9

Příklady aromatických acylových skupin zahrnují aroylovou skupinu, mající volitelně jeden nebo více vhodných substituentů jako nitroskupinu, např. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, nitronaftoyl a podobně; a arensulfonylovou skupinu, mající volitelně jeden nebo více vhodných substituentů jako halogenový substituent, např. benzensulfonyl, toluensulfonyl, xylensulfonyl, naftalensulfonyl, fluorobenzensulfonyl, chlorobenzensulfonyl, bromobenzensulfonyl, jodobenzensulfonyl a podobně.

Příklady alifatických acylových skupin, substituovaných aromatickou skupinou, zahrnují (nižší)alkanoylovou skupinu mající volitelně jeden nebo více vhodných substituentů jako nižší alkoxysubstituent nebo trihalogen(nižší)alkyl, např. fenylacetyl, fenylpropionyl, fenylbutyryl, 2-trifluoromethyl-2-methoxy-2-fenylacetyl, 2-ethyl-2-trifluoromethyl-2-fenylacetyl, 2-trifluoromethyl-2-propoxyfenylacetyl a podobně.

Ještě upřednostňovanějšími acylovými skupinami mezi výše uvedenými acylovými skupinami jsou Cj-C₄ alkanoylové skupiny, které mají volitelně karboxyskupinu, cyklo(C₅-C₆)alkoxy(C₁-C₄)alkanoylovou skupinu mající v cykloalkylové částici dva (Cj-C₄) alkyly, kafrsulfonylovou skupinu, karboxy-(C₁-C₄)alkylkarbamoylovou skupinu, tri(C₁-C₄)alkylsilyl(C₁-C₄)alkoxykarbonyl(C₁-C₄)-alkylkarbamoylovou skupinu, benzoylovou skupinu volitelně mající jednu nebo dvě nitroskupiny, benzensulfonylovou skupinu obsahující halogen nebo fenyXCj-C^alkynoylovou skupinu mající C^-C^ alkoxylovou a trihalogen(Cj-C₄)alkylovou skupinu. Z nich jsou nejvíce upřednostňovanými skupinamiacetyl, karboxypropionyl, menthyloxyacetyl, kafrsulfonyl, benzoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, jodobenzensulfonyl a 2-trifluoromethyl-2-methoxy-2-fenylacetyl.

Příklady upřednostňovaného pěti- nebo šestičetného heterocyklického kruhu obsahujícího dusík, síru a/nebo kyslík zahrnují pyrrolylovou skupinu a tetrahydrofurylovou skupinu.

- 8 • · ·· · · · ·« ·

Heteroarylovou skupinou, která může být substituována vhodnými substituenty, částí heteroaryloxyskupiny, která může být substituována vhodnými substituenty, mohou být skupiny uvedené jako příklad pro R¹ sloučeniny o vzorci podle EP-A-532088 (přičemž přednost se dává l-hydroxyethylindol-5-ylu), jejíž popis je zde začleňen jako reference.

Tricyklické sloučeniny (I) a jejich farmaceuticky přijatelné sole pro použití podle předkládaného vynálezu jsou dobře známé jako sloučeniny mající vynikající imunosupresivní aktivitu, antimikrobiální aktivitu a další farmakologické aktivity a jako takové jsou cenné pro léčbu nebo prevenci rejekčních reakcí při transplantaci orgánů nebo tkání, reakcí štěpu vůči hostiteli, autoimunitních onemocnění a infekčních onemocnění [EP-A-0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, W089/05303, W093/05058, WO96/31514, WO91/13889, WO91/19495, WO93/5059 a podobně], jejichž popisy jsou zde začleněny jako reference.

Konkrétně sloučeniny, které jsou označeny jako FR900506 (=FK506), FR900520 (ascomycin), FR900523 a FR900525 jsou produkty vytvářenými mikroorganismy rodu Streptomyces, jako Streptomyces tsukubaensis č. 9993 [uloženým v National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (dříve Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), v 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japonsko, s datem uložení 5. října 1984 a přírůstkovým číslem FERM BP-927] nebo Streptomyces hygroscopicus poddruh yakushimaensis č. 7238 [uloženým v National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (dříve Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), v 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japonsko, s datem uložení 12. ledna 1985 a přírůstkovým číslem FERM BP-928] (EP-A-018162). FK (obecný název: tacrolimus) o následujícím chemickém vzorci, je konkrétně representativní sloučeninou.

• · • · • ·»

Chemický název: 17-allyl-l,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyklohexyl)-l-methylvinyl ]- 23,25 -dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-l 1,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos-l 8-en-2,3,10,16-tetraon

Upřednostňovanými příklady tricyklických sloučenin (I) jsou takové, kde každý z přilehlých párů R³ a R⁴ a R⁵ a R⁶ nezávisle tvoří jinou vazbu, vytvářenou mezi uhlíkovými atomy, na které jsou připojeny;

každý R a R je nezávisle vodíkový atom nebo hydroxylová skupina;

R⁹je hydroxylová skupina;

R¹⁰ je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo allylová skupina;

X je (vodíkový atom a vodíkový atom), nebo oxoskupina;

Y je oxoskupina;

každý R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²² je methylová skupina;

R²⁴ je 3-R²⁰-4-R²¹-cyklohexylová skupina, kde

R je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, oxoskupina nebo skupina -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃, a

R je hydroxylová skupina, skupina -OCN, alkoxylová skupina, heteroaryloxyskupina která může být substituována vhodnými substituenty, skupina -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃, chráněná hydroxylová skupina, skupina i :

chloru, bromu, jodu, aminooxalyloxyskupina, azidová skupina, p-tolyloxythiokarbonyloxyskupina nebo R²⁵R²⁶CHCOO-, kde R²⁵ je volitelně chráněná hydroxylová nebo chráněná aminová skupina a R²⁶ je vodík nebo methyl, anebo

R a R dohromady tvoří kyslíkový atom v epoxidovém kruhu; a n je celé číslo 1 nebo 2.

- 10 «·

Nejupřednostftovanější tricyklickou sloučeninou (I) je, kromě FK506, askomycinový derivát jako halogenovaný askomycin (např. 33-epichloro-33-desoxyaskomycin), který je uveden v EP 427 680, příklad 66a.

Tak jako ostatní upřednostňované příklady makrolidů jako imunosupresivních látek může být uveden jako příklad i rapamycin [Měťkův index (12. vydání) č. 8288] a jeho deriváty. Upřednostňovaným příkladem derivátu je O-substituovaný derivát, u něhož je hydroxylová skupina v poloze 40 vzorce A, uvedeného na straně 1 ve WO 95/16691, začleněného zde jako reference, nahrazena skupinou -ORj, kde R! je hydroxyalkyl, hydroalkoxyalkyl, acylaminoalkyl a aminoalkyl; například 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin, 40-0-(3-hydroxy)propylrapamycin, [2-(2-hydroxy)ethoxy)ethylrapamycin a 40-O-(2-acetaminoethyl)rapamycin. Tyto O-substituované deriváty mohou být vyráběny reakcí rapamycinu (nebo dihydro- či deoxo-rapamycinu) s organickým radikálem, připojeným na uvolňovací skupinu (například RX, kde R je organický radikál, který je žádoucí jako O-substituent, jako alkyl, allyl nebo benzyl, a X je uvolňovací skupina jako CC1₃C(NH)O nebo CF₃SO₃), za vhodných reakčních podmínek. Může se jednat o kyselé reakční podmínky nebo neutrální reakční podmínky, například v přítomnosti kyseliny jako trifluoromethansulfonové kyseliny, kafrsulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny nebo jejich odpovídajících pyridinových či substituovaných pyridinových solí, kde X je CC1₃C(NH)O, anebo v přítomnosti zásady jako je pyridin, substituovaný pyridin, diisopropylethylamin či pentamethylpiperidin,

- 11 φ φ

i

I kde X je CF₃SO₃. Nejupřednostňovanější sloučeninou je 40-0-(2-hydroxy)ethylrapamycin, který je uveden ve W094/09010, jehož popis je zde začleněn jako reference.

Tricyklické sloučeniny (I) a rapamycin a jeho deriváty mají podobnou základní strukturu, tj. strukturu tricyklického makrolidu, a alespoň jednu z podobných biologických vlastností (například vykazují imunosupresivní aktivitu).

Tricyklické sloučeniny (I) a rapamycin a jeho deriváty mohou být ve formě svých solí, což zahrnuje běžné netoxické a farmaceuticky přijatelné sole, jako sole s anorganickými či organickými zásadami, konkrétně sůl alkalického kovu jako je sodná sůl a draselná sůl, sůl kovů alkalických zemin jako je vápenatá sůl a hořečnatá sůl, amonné sole a aminosole jako triethylaminovou sůl a N-benzyl-N-methylaminovou sůl.

Pokud se týká makrolidové sloučeniny používané v předkládaném vynálezu, je třeba chápat, že zde mohou existovat formy lišící se konformaci (konformery) a jeden nebo více stereoisomerů jako optické a geometrické isomery vzhledem k asymetrickému uhlíkovému atomu (atomům) nebo dvojné vazbě (vazbám), a takové konformery a isomery rovněž patří do rámce makrolidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Makrolidové sloučeniny mohou být dále ve formě solvátu, který rovněž patří do rozsahu předkládaného vynálezu. Solvát s výhodou zahrnuje hydrát a ethanolát.

Činidlo podporující rozpouštění/absorpci (promotor rozpouštění/absorpce) pro použití v tomto vynálezu není speciálně omezeno, za předpokladu, že je schopno rozpouštět makrolidovou sloučeninu, jako je tricyklická sloučenina (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, a/nebo podporovat její absorpci kůží. S výhodou mohou být použity například následující estery jednosytného alkoholu a mastné kyseliny, diestery dikarboxylových kyselin a uhličitany nižšího alkylenu.

φ «

Estery jednosytného alkoholu a mastné kyseliny:

isopropylmyristát, ethylmyristát, butylmyristát, isocetylmyristát, oktydodecylmyristát, isopropylpalmitát, isostearylpalmitát, isopropylisostearát, isocetylisostearát, butylstearát, isocetylstearát, cetylisooktanoát, ethyllinoleát, isopropyllinoleát, hexyllaurát, ethyloleát, decyloleát, oleyloleát, oktyldodecylmyristát, hexyldecyldimethyloktanoát, oktyldodecylneodekanoát a podobně.

Diestery dikarboxylových kyselin:

diisopropyladipát, dimethyladipát, diethyladipát, diisopropyladipát, diethylsebakát, diisopropylsebakát, dipropylsebakát, diethylftalát, diethylpimelát a podobně.

Uhličitany nižšího alkylenu:

uhličitan propylnatý, uhličitan ethylnatý a podobně.

V tomto vynálezu mohou být výše uvedené promotory rozpouštění a/nebo absorpce použity každý nezávisle, nebo ve vhodné kombinaci.

Konkrétně diethylsebakát je nejupřednostňovanější promotor rozpouštění a/nebo absorpce, pokud je uvažována stálost a/nebo rozpustnost aktivní přísady, a/nebo vůně, barva a dotykový vjem prostředku.

Množství uvedeného promotoru rozpouštění a/nebo absorpce v prostředku není konkrétně omezeno, ale mělo by být dostatečně velké pro rozpuštění makrolidové sloučeniny a/nebo k podpoře její absorpce kůží. Jeho množství s výhodou činí například 0,1 až 50 % (hmotn./hmotn.), lépe 0,5 až 30 % (hmotn./hmotn.) a ještě lépe 1 až 20 % (hmotn./hmotn.).

Farmaceutický základ pro použití v tomto vynálezu není konkrétně vymezen za předpokladu, že je slučitelný s ostatními složkami prostředku a dokonce schopný rozpouštět zahušťovadlo. Zvláště jsou upřednostňovány hydrofilní základy, schopné rozpustit jak makrolidovou sloučeninu, tak i * 9

11 »··· 1 · 99 19 9

1 11 119 · ♦ zmíněné zahušťovadlo. Jako takové jsou zvláště upřednostňovány hydrofilní glykoly jako nižší alkandioly, například ethylenglykol, propylenglykol a butylenglykol. Množství farmaceutického základu v prostředku podle vynálezu může být rozumně zvoleno podle potřeby. Dále je možné kontrolovat perkutání absorpci (kůží) makrolidové sloučeniny smísením vhodného množství hydrofilních polymerů jako je polyethylenglykol s farmaceutickým základem.

Kompatibilizačním činidlem pro volitelné použití v tomto vynálezu je substance, která zlepšuje slučitelnost promotoru rozpouštění/absorpce s farmaceutickým základem a jako taková zahrnuje, ne však výlučně, následující látky.

Alkoholy:

isopropylalkohol, ethanol, oleylalkohol, cetanol, stearylalkohol, 2-oktyldodekanol a podobně.

Mono(nižší)alkylethery diethylenglykolu:

monoethylether diethylenglykolu, monobutylether diethylenglykolu a podobně.

Ze všech nejupřednostňovanější jsou mono(nižší)alkylethery diethylenglykolu, z nichž je zvláště upřednostňován monoethylether diethylenglykolu. V případě, kdy je použit monoethylether diethylenglykolu, se očekává dobrá kožní retence (zadržení) makrolidové sloučeniny. Formující množství uvedeného kompatibilizaěního činidla není konkrétně vymezeno, za předpokladu, že se přidává v množství dostatečném ke zlepšení slučitelnosti promotoru rozpouštění/absorpce s farmaceutickým základem a jako takové může činit mapříklad 1 až 30 % (hmotn./hmotn.), lépe 2 až 20 % (hmotn./hmotn.) a ještě lépe 5 až 15 % (hmotn./hmotn.).

Zahušťovadlo, které se používá v tomto vynálezu volitelně, není konkrétně vymezeno za předpokladu, že je farmaceuticky přijatelné a schopné zlepšovat viskozitu farmaceutického základu. Zahrnuje proto, mezi jinými, následující organické a anorganické, vodou rozpustné makromolekulární látky.

- 14 • » » · · » · 9 »

Í » · · ♦··· · ·

I ·· I · * · X • ι« « · * · · · « » · · » · I · « · (1) Organické látky:

- přírodní polymery: arabská guma, guarová guma, karagen, tragantová guma, pektin, škrob, xanthanová guma, želatina, kasein, dextrin, celulózu

- polosyntetické polymery: celulozový polymer (methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, sodná karboxymethylcelulóza, vápenatá karboxymethylcelulóza a podobně), karboxymethylovaný škrob, alginát sodný, propylenglykolový alginát

- syntetické polymery: karboxyvinylový polymer (Carbopol), polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol, poly(vinylmethylether), sodný polyakrylát (2) Anorganické látky:

bentonit, syntetický křemičitan hořečnatý, hlinitokřemičitan hořečnatý, oxid křemičitý a podobně.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu s výhodou obsahuje zahušťovadlo a množství zahušťovadla ve farmaceutickém prostředku může být uvážlivě zvoleno podle objektivní viskozity farmaceutického prostředku. Zahušťovadlo se například používá v poměru s výhodou 0,1 až 10 % (hmotn./hmotn.) a lépe 0,5 až 5 % (hmotn./hmotn.). Z výše uvedených specifických příkladů se více upřednostňuje celulozový polymer jako hydroxypropylcelulóza a karboxyvinylový polymer a omak farmaceutického prostředku je možné změnit změnou zahušťovadla.

Kromě výše uvedených přísad může farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu obsahovat běžné pomocné látky (např. laktózu, sacharózu, škrob, mannitol a podobně), stabilizátor [antioxidant (např. askorbylpalmitát, tokoferol a podobně)], barvivo, sladidlo, parfemační látku, ředidlo a konzervační látku, stejně jako další léčebně aktivní látky. Zejména stálost

* · • ·

- 15 předkládaného farmaceutického prostředku může být zlepšena použitím askorbylpalmitátu jako stabilizátoru v množství 0,01 až 1 % (hmotn./hmotn.) a lépe 0,05 až 0,1 % (hmotn./hmotn.).

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může být používán nanesením na postižené místo, zvláště na kožní poškození, jednou až čyřikrát za den.

Vhodné množství uvedených makrolidových sloučenin ve farmaceutickém prostředku je závislé na jejich konkrétním použitém druhu, věku pacienta, typu onemocnění a jeho závažnosti a na dalších faktorech. Typicky představuje doporučené množství vzhledem k celému prostředku 0,001 až 20 % (hmotn./hmotn.), lépe 0,01 až 10 % (hmotn./hmotn.) a nejlépe 0,03 až 3 % (hmotn./hmotn.). Prostředek může dále obsahovat jedno nebo více dalších léčiv, která jsou indikována při onemocnění kůže.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může být vyráběn stejným způsobem, jaký je popsán v následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou zamýšleny jako podrobnější dokreslení tohoto vynálezu a neměly by být žádným způsobem chápány jako vymezující rozsah vynálezu. V následujících příkladech je FK506 při přípravě prostředků s jeho obsahem přimícháván ve formě monohydrátu; nicméně jeho množství je vyjádřeno jako hmotnost FK506, ne jeho monohydrátu.

Příklad 1

Prostředek 1

FK506 diethylsebakát

0,3 mg 10 mg ·· Ο « · 9 4 9

- 16 -	* · · 4 4 9 94 9 4 ·♦·· 1 f · · * 9 9 4 4 4 4 9 9 · · 9 9 4 4 4 9 4 4 49 9 4
monoethylether diethylenglykolu	10 mg
propylenglykol	podle potřeby
hvdroxvpropvlcelulóza	2.5 mg
celkem	100 mg
Monoethylether diethylenglykolu	byl rozpuštěn ve směsi
propylenglykolu a diethylsebakát, FK506	a hydroxypropylcelulóza byly poté
rozpuštěny ve vzniklém roztoku. Následovalo míchání k poskytnutí gelového
přípravku k zevnímu použití.
Příklad 2
Následující farmaceutické prostředky byly připraveny podobným
způsobem jako v Příkladu 1.
Prostředek 2
FK506	0,03 mg
diethylsebakát	10 mg
monoethylether diethylenglykolu	10 mg
propvlenglvkol	podle potřebv
celkem	100 mg
Prostředek 3
FK506	0,03 mg
diethylsebakát	10 mg
monoethylether diethylenglykolu	10 mg
propylenglykol	podle potřeby
hvdroxvpropvlcelulóza	2.5 mg
celkem	100 mg

0,03 mg mg mg podle potřeby

- 17 11 · «

Prostředek 4

FK506 diethylsebakát monoethylether diethylenglykolu propylenglykol

nvaroxvpropviceiuioza celkem	/,3 mg 100 mg
Prostředek 5
Askomycin diisopropyladipát monoethylether diethylenglykolu butylenglykol hvdroxvpropvlcelulóza	0,3 mg 10 mg 10 mg podle potřeby 2.5 mg
celkem	100 mg
Prostředek 6
FK506 diethylsebakát propvlenglvkol	0,3 mg 10 mg podle potřebv
celkem	100 mg
Prostředek 7
FK506 diethylsebakát monoethylether diethylenglykolu propylenglykol Carbopol	0,3 mg 10 mg 10 mg podle potřeby 2.5 mg
celkem	100 mg

- 18 Prostředek 8

FK506 diethylsebakát monoethylether diethylenglykolu propylenglykol polyethylenglykol askorbylpalmitát

Carbopol celkem ···· · · ·· « · · • · ·· · · · · · • 9 9 9 9 9 9 · · · *

9·· 9 9 9 ··

0,3 mg 10 mg 10 mg 38,59 mg 38,59 mg 0,02 mg 2.5 mg

100 mg

Příklad 3

Následující farmaceutické prostředky 9, 10 a 11 byly připraveny podobným způsobem jako v Příkladu 1.

	prostředek číslo
9 (% hm./hm.)	10 (% hm./hm.)	11 (% hm./hm.)
FK506	1,00	0,30	0,10
diethylsebakát	10,00	10,0	10,0
monoethylether diethylenglykolu	10,00	10,0	10,0
propylenglykol	76,48	77,18	77,38
askorbylpalmitát	0,02	0,02	0,02
hydroxypropylcelulóza	2,5	2,5	2,5

Příklad 4

Následující farmaceutické prostředky 12, 13 a 14 byly připraveny podobným způsobem jako v Příkladu 1.

- 19 ·· 9» ·· • 9 9 9 · · 9

9 99 99 • 9 9 9 9 9 9

9999 »9 9 99

99 99 99* 99 9

	prostředek ěíslo
12 (% hm./hm.)	13 (% hm./hm.)	14 (% hm./hm.)
askomycin	1,00	-	-
33-epichloro-33-desoxy- askomycin	-	1,00	-
40-O-(2-hydroxy)ethyl- rapamycin	-	-	1,00
diethylsebakát	10,00	10,0	10,0
monoethylether diethylenglykolu	10,00	10,0	10,0
propylenglykol	76,48	76,48	76,48
askorbylpalmitát	0,02	0,02	0,02
hydroxypropylcelulóza	2,5	2,5	2,5

Příklad 5

Níže jsou popsány pokusy, týkající se perkutánní absorpce (přes kůži) a kožní retence (zadržování), prováděné za použití farmaceutických prostředků podle vynálezu.

Pokus týkající se perkutánní absorpce a pokus, týkající se kožní retence (zůstatek v pokožce), byly prováděny v podmínkách in vivo za použití prostředku 1 z Příkladu 1.

Jako pokusná zvířata byly použiti tři potkani albíni, samci SD ve věku 7 týdnů. Každému zvířeti, znehybněnému v poloze naznak ve stereotaktickém zařízení, byla odstraněna srst elektrickým holicím strojkem a na oholenou oblast byl nanesen depilační krém (Eva krém, vyráběn firmou Tokyo Tanabe). Po nananesení krému byla místně oholená pokožka omývána 10 minut vodou k odstranění srsti a zvíře bylo vráceno do klece a ponecháno bez zásahu 24

- 20 ·· fe* • fefe · • · fefe • fefe · « fefe · • fe fefe hodin. Poté bylo zvíře opět znehybněno v poloze naznak ve stereotaktickém zařízení, na jeho depilované břišní kůži byla vyznačena oblast 2,5 cm x 4 cm a na ni byol naneseno 50 mg testovaného léčiva. V předem stanoveném časovém intervalu po medikaci bylo z podklíčkové žíly odebráno 0,3 ml krve do stříkačky obsahující kyselinu ethylendiamintetraoctovou (EDTA) a krev byla po důkladném promíchání s EDTA uchovávána v zamraženém stavu až do stanovení. Koncentrace FK506 v celkové krvi byla stanovena podrobením krevního vzorku enzymovému imunostanovení za použití peroxidasy (systém stanovení je popsán například v Japanese Kokai Tokkyo Koho Hl-92659).

Kromě toho byl, po odebrání vzorku krve ve 24. hodině, povrch ošetřené kůže omyt vodou a a kožní tkáň byla odstraněna z výše zmíněné označené oblasti. Po odstranění adipózní podkožní tkáně z isolované kůže byla kožní tkáň homogenizována v 0,1 N roztoku HCI a ethanolu (1:1( k přípravě 1% (hm./hm.)homogenátu kožní tkáně. Množství substance FK506 bylo v tomto homogenátu určeno výše zmíněným enzymovým imunostanovením.

Určeny byly i parametry perkutánní absorpce testovaného léčiva. Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Hodnota AUC [0 až 24 h] označuje v této tabulce plochu pod křivkou závislosti koncentrace v krvi během 0 až 24 hodin na času.

Tabulka 1

podávaný vzorek	AUC [0-24h] (ng.h/ml)	zůstatek v kůži (%) (po 24 h)
prostředek 1	> 30	>5

Podle tohoto vynálezu je zde poskytnut farmaceutický prostředek obsahující makrolidovou sloučeninu, zejména tricyklickou sloučeninu (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, který je velmi uspokojivý pokud se týká

- 21 • » 9 · · · » • 9 ·· · · • · · · · · · « · · · · · · · · ·· ·· »· ··· ·· · stálosti, zpracovatelnosti, přijetí uživatelem, potenciálu dráždění a/nebo účinnosti kožního pronikání. Zejména může být poskytnut gelový prostředek pro zevní použití, který zajišťuje zlepšené pronikání makrolidové sloučeniny, zvláště uvedené tricyklické sloučeniny (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, keratoidní vrstvou, která je bariérou pro absorpci, stejně jako dobré zadržování (retenci) makrolidové sloučeniny v kůži (zejména v dermis). Nadto má farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu odpovídající změkčující (zvlhčující) účinek a nevykazuje riziko dermatrofie a tak zvaného odrazového jevu (rebound phenomenon).

Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu je vzhledem k farmakologickým aktivitám makrolidové sloučeniny vhodný pro léčbu nebo prevenci zánětlivých či hyperproliferativních kožních onemocnění nebo kožních projevů imunologicky zprostředkovaných onemocnění (např. lupenky, atopické dermatitidy, kontaktní dermatitidy, exematoidní dermatitidy, seboroické dermatitidy, lišeje plochého, puchýřnatého onemocnění, bulózního pemfigoidu, bulózní epidermolýzy, kopřivky, angioedému, zánětů cév, zarudnutí kůže, dermální eosinofilie, lupus erythematodes, akné a místní holohlavosti). Gelový prostředek pro zevní použití podle předkládaného vynálezu je zvláště vhodný pro léčbu nebo profylaxi lupenky (psorias), jako jsou formy psoriasis arthropatica, psoriasis circinata, psoriasis. diffusá, psoriasis discoidea, generalisovaná forma pustulózní psoriasis Zumbuschova typu, psoriasis geographica, psoriasis guttata, psoriasis gyrata, psoriasis inveterata, psoriasis nummularis, psoriasis orbicularis, psoriasis ostreacea, psoriasis punctata, pustulární psoriasis, psoriasis spondylitica, psoriasis universalis a podobně.

Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu je dále vhodný pro léčbu nebo prevenci následujících onemocnění.

Autoimunitních onemocnění oka (např. keratokonjunktivitidy, jarního spojivkového kataru /konjunktivitidy/, uveitidy spojené s Behcetovou

• · ·· • · · « · ·

- 22 chorobou, zánětu rohovky /keratitidy/, herpetického zánětu rohovky, kónického zánětu rohovky, dystrofie epitelu rohovky, bílého zákalu rohovky /leukoma/, Moorenova vředu, skleritidy, Gravesovy oftalmopatie,

Vogt-Koyanagi-Haradova syndromu, suché keratokonjunktivitidy /suché oko/, flyktény, iridocyklitidy, sarkoidózy, endokrinní oftalmopatie a podobně); kožních onemocnění (například dermatomyositidy, leukoderma vulgaris, ichtyózy vulgaris, fotosensitivity a lymfomu kožních T-buněk);

zbytnělých jizev nebo keloidu způsobených poraněním, popálením či chirurgicky.

Objevy patentů, patentových přihlášek a referencí uváděných zde v předkládané přihlášce jsou zahrnuty do popisu předkládaného vynálezu.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje makrolidovou sloučeninu, promotor rozpouštění/absorpce, farmaceutický základ a volitelně kompatibilizační činidlo a/nebo zahušťovadlo.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m , že makrolidovou sloučeninou je tricyklická sloučenina o vzorci (I):

   (kde každý z přilehlých párů R¹ a R², R³ a R⁴ a R⁵ a R⁶ nezávisle (a) je dvěma sousedními vodíkovými atomy, ale R může být rovněž alkylovou skupinou nebo (b) může formovat jinou vazbu, vytvářenou mezi uhlíkovými atomy na které jsou přilehlé páry připojeny;

   -γ

   R je vodíkový atom, hydroxylová skupina, chráněná hydroxylová skupina nebo alkoxylová skupina, anebo oxoskupina společně s R¹;

   R a R jsou nezávisle vodíkový atom nebo hydroxylová skupina;

   R¹⁰ je vodíkový atom, alkylová skupina, alkylová skupina substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami, alkenylová skupina, alkenylová skupina substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami, nebo alkylová skupina substituovaná oxoskupinou;

   • ·

   - 24 φφφφ φφ φφφφ · · φ φ φφ φ φ • · · φ φ φ · φφφφ φ φ • Φ φφ φφ

   Xje oxoskupina, (vodíkový atom a hydroxylová skupina), (vodíkový atom a vodíkový atom), nebo skupina představovaná vzorcem -CH₂O-;

   Y je oxoskupina, (vodíkový atom a hydroxylová skupina), (vodíkový atom a vodíkový atom), nebo skupina představovaná vzorcem N-NRⁿR¹² nebo N-OR¹³;

   R a R jsou nezávisle vodíkový atom, alkylová skupina, arylová skupina nebo tosylová skupina;

   R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²² a R²³ jsou nezávisle vodíkový atom nebo alkylová skupina;

   R²⁴ je volitelně substituovaný kruhový systém, který může obsahovat jeden nebo více heteroatomů;

   n je celé číslo 1 nebo 2; a kromě výše uvedených definicí, Y, R a R , společně s uhlíkovými atomy, na něž jsou připojeny, mohou představovat nasycený nebo nenasycený 5- nebo

   6-členný heterocyklický kruh obsahující dusík, síru a/nebo kyslík, volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami, zvolenými ze skupiny, sestávající z alkylu, hydroxylu, alkoxylu, benzylu, skupiny o vzorci -CH₂Se(C₆H₅) a alkylu substituovaného jednou nebo více hydroxylovými skupinami), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t i m , že makrolidová sloučenina (I) je sloučeninou, kde každý z přilehlých párů R³ a R⁴ a R⁵ a R⁶ nezávisle tvoří jinou vazbu, vytvářenou mezi uhlíkovými atomy, na které jsou připojeny;

   8 23 každý R a R je nezávisle vodíkový atom nebo hydroxylová skupina;

   R⁹je hydroxylová skupina;

   R¹⁰ je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo allylová skupina;

   Xje (vodíkový atom a vodíkový atom), nebo oxoskupina;

   Y je oxoskupina;

   každý R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²² je methylová skupina;

   ··

   9 9

   - 25 • 9 99

   9 · 9 9

   9 9 ·9

   9 9 « 9

   9 9 9 9 • 9 9 9

   9 9

   R²⁴ je 3-R²⁰-4-R²¹-cyklohexylová skupina, kde

   R je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, oxoskupina nebo skupina -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃, a

   R je hydroxylová skupina, skupina -OCN, alkoxylová skupina, heteroaryloxyskupina která může být substituována vhodnými substituenty, skupina -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃, chráněná hydroxylová skupina, skupina chloru, bromu, jodu, aminooxalyloxyskupina, azidová skupina, p-tolyloxythiokarbonyloxyskupina nebo R²⁵R²⁶CHCOO-, kde R²⁵ je volitelně chráněná hydroxylová nebo chráněná aminová skupina a R²⁶ je vodík nebo methyl, anebo

   R a R dohromady tvoří kyslíkový atom v epoxidovém kruhu; a nje celé číslo 1 nebo 2.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, 'vyznačující se t i m , že uvedenou tricyklickou sloučeninou (I) je 17-allyl-l,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxy-cyklohexyl)-l-methylvinyl - 23,25 - dimethoxy -13,19,21,27-tetramethyl-l l,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴’⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon nebo jeho hydrát.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m , že promotorem rozpouštění/absorpce je člen, zvolený ze skupiny, sestávající z diesterů dikarboxylových kyselin a esterů jednosytného alkoholu a mastné kyseliny.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, t i m, že promotorem rozpouštění/absorpce diisopropyladipát nebo diethylsebakát.

   vyznačující se je isopropylmyristát,
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, t i m , že farmaceutickým základem je hydrofilní glykol.

   vyznačující • 00 • 0 • 0 00 • 0 0 • · ♦»

   0 0 0

   0 ·0

   0 0 0 0 • 00
8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že obsahuje monoethylether diethylenglykolu jako kompatibilizační činidlo.
9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že obsahuje celulózový polymer nebo karboxyvinylový polymer jako zahušťovadlo.
10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že je ve formě gelu.