JP3719714B2

JP3719714B2 - ローション剤

Info

Publication number: JP3719714B2
Application number: JP50156195A
Authority: JP
Inventors: 彰加賀山; 幸代谷本; 三郎村田; 武久秦
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1993-06-08
Filing date: 1994-05-30
Publication date: 2005-11-24
Anticipated expiration: 2020-11-24
Also published as: WO1994028894A1; EP0753297B1; ATE224710T1; PT753297E; EP0753297A1; EP0753297A4; ES2179074T3; JPH06345646A; DE69431442D1; DE69431442T2; CA2164838A1; US5939427A; KR100354607B1; CA2164838C; CN1100538C; DK0753297T3; CN1124925A; AU6816294A; AU684286B2

Description

技術分野
この発明は、一般式（Ｉ）で示されるトリシクロ化合物またはその医薬的に受容な塩を含有する、安定であり、優れた吸収性を有し、かつ徐放性を有するローション剤に関する。このローション剤は、炎症性および増殖亢進性皮膚病並びに免疫学的仲介皮膚疾患等の治療および予防に有用である。
背景技術
この発明で使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）およびその医薬的に受容な塩は、優れた免疫抑制作用および抗菌作用等の薬理作用を有し、臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾患、および感染症等の治療および予防に有用であることが知られている（特開昭61-148181号、ヨーロッパ特許公開第0323042号等）。
とりわけ、FR900506（＝FK506物質）、FR900520、FR900523およびFR900525と呼称されるトリシクロ化合物（Ｉ）に属する化合物は、ストレプトミセス（Streptomyces）属、特にストレプトミセス・ツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensis）No.9993（寄託機関：日本国茨城県筑波郡谷田部町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所、寄託日：1984年10月５日、受託番号：微工研条寄第927号）もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエンシス（Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushimaensis）No.7238（寄託機関：日本国茨城県筑波郡谷田部町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所、寄託日：1985年１月12日、受託番号：微工研条寄第928号）により産生される物質であり、特に下記構造式で示されるFK506物質は、代表的な化合物である。

化学名：17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．０^4.9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン。
上記FK506物質は、極めて優れた免疫抑制作用を有し、臓器移植の際の拒絶反応の治療および予防や眼科領域における疫病等の治療および予防にも有用であることが明らかとなっている。
特開平1-157913号公報には、FK506物質のエタノール溶液が炎症阻害に有効であること、およびFK506物質をローション、ゲルおよびクリームの形態にしうることが開示されている。しかしながら、これらの具体的な製剤例の開示はない。
また、特開平5-17481号公報には、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩と、これらを少なくとも溶解するのに十分な量の溶解・吸収促進剤、および軟膏基剤を含有する軟膏剤が開示されている。
従来、皮膚疾患の治療には主に軟膏剤などが使用されてきた。しかしながら、例えば頭皮においてはすり込んだ後に残るものが少い剤形が好ましいなど、適用部位により種々の剤形が望まれている。
発明の開示
この発明の発明者らは、FK506物質を含む一般式（Ｉ）の化合物のローション剤について種々検討を行ったところ、安定性および皮膚からの吸収性に優れ、かつ徐放性を有する製剤を見出すに到った。
この発明によれば、一般式（Ｉ）

〔式中、Ｒ¹およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは
ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよく、それに加え、Ｒ²はアルキル基であってもよく、Ｒ⁷は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ¹と共になってオキソ基を表わしていてもよく、Ｒ⁸および⁹は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ₂Ｏ−で表わされる基を、Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくはＮ−ＯＲ¹³で表わされる基を、Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²およびＲ²³は独立して水素原子またはアルキル基を、Ｒ²⁰およびＲ²¹は、独立してオキソ基、または各々独立して（Ｒ²⁰ａ、水素原子）および（Ｒ²¹ａ、水素原子）であってもよく、Ｒ²⁰ａおよびＲ²¹ａは独立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃で表わされる基、またはＲ²¹ａは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ²⁰ａおよびＲ²¹ａは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１、２または３を表わす。
上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ¹⁰およびＲ²³はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ₂Ｓｅ（Ｃ₆Ｈ₅）で表わされる基から選ばれる１以上の基によって置換されてもよい。〕で示されるトリシクロ化合物またはその医薬的に受容な塩と、溶解・吸収促進剤と、液状媒体と、任意成分としての乳化剤および／または粘稠化剤とからなるローション剤が提供される。
以下に、この発明の範囲内に包含される種々の用語を説明する。
上記の一般式（Ｉ）の各定義において、詳細は次の通りである。
「低級」とは、特に指示がなければ炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする。「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基が挙げられる。「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（例えばアリル等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル基が挙げられる。「アリール基」の好ましい例としては、例えばフェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
「保護されたヒドロキシ基」における好適な保護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましいものとしてＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオメチル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基；例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルシリル基およびＣ₁〜Ｃ₄アルキルジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシリル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等が挙げられる。
脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイル基、例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル基、カンファースルホニル基、例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基等のようなカルボキシもしくは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カルボキシを有してもよいＣ₁〜Ｃ₄アルカノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルを２個有するシンクロ（Ｃ₅〜Ｃ₆）アルキルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル基、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルシリル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシとトリハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルを有するフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイル基が挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが挙げられる。
「５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。
トリシクロ化合物（Ｉ）の医薬的に受容な塩としては、無毒かつ医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
トリシクロ化合物（Ｉ）において、コンホーマーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの発明の範囲に包含される。
トリシクロ化合物（Ｉ）に属する最も好ましい化合物としては、FK506物質が挙げられる。他の好ましい化合物としては、次のものが挙げられる。1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,17,21,27−ペンタメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．０^4.9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、12−〔２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．０^4.9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−12−〔２−〔４−（3,5−ジニトロベンゾイルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．０^4.9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、17−アリル−12−〔２−〔４−〔（−）−２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセトキシ〕−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．０^4.9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．０^4.9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、および17−エチル−1,14,20−トリヒドロキシ−12−〔２−（3,4−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．０^4.9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン。
リシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩は、ローション剤中0.01〜10％（ｗ／ｗ）、好ましくは0.01〜５％（ｗ／ｗ）になるように用いられる。
この発明に使用したローション剤とは、有効成分〔トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩〕が液状媒体に溶解または微細均等に分散した製剤で、外用されるものを意味する。
この発明において用いられる液状媒体とは、水、低級アルコール、グリコール類、グリセリン、またはこれらの混合物等を意味する。これらのなかで、水または低級アルコール、あるいはこれらの混合物が好ましい。ここで、低級アルコールとしては、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩を分解することなく、かつ皮膚に刺激を与えることのない全ての低級アルコールを使用することができ、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等が挙げられ、エタノールが好ましい。また、グリコール類としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、またはこれらのモノ低級エーテル類等が挙げられる。また、液状媒体は、１種もしくは２種以上の混合物で使用してもよい。液状媒体の使用量としては、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩の１重量部当たり５重量部〜10000重量部が適切である。
この発明において用いられる溶解・吸収促進剤は、好ましくはトリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩を少なくとも0.01％（ｗ／ｗ）以上の濃度に溶解しうるもので、かつローション剤として製剤化された際にトリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩の皮膚からの吸収を促進しうるものを意味する。換言すれば、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩に溶解能および吸収能を付与しうるものである。なお、この発明においては、溶解能または吸収能の一方のみを有するものも、溶解・吸収促進剤の範囲に包含される。
上記の２つの要件を満たす剤を種々検討した結果、溶解・吸収促進剤としては、例えばアルカン２酸ジアルキルエステル類のようなアルカン２酸エステル類（ジメチルアジペート、ジエチルアジペート、ジイソプロピルアジペート、ジエチルピメレート、ジエチルセバケート、ジプロピルセバケート等）及び高級アルカン酸アルキルエステル類（イソプロピルミリステート、エチルミリステート等）等が挙げられる。これらの中で、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケートおよびイソプロピルミリステートが好ましい。
この発明において用いられる溶解・吸収促進剤の使用量は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩の１重量部当たり５重量部〜5000重量部が適切であり、10重量部〜1000重量部が好ましい。また、溶解・吸収促進剤のローション剤中の含有量としては、１〜30％（ｗ／ｗ）が望ましい。この発明においては、溶解・吸収促進剤は１種もしくは２種以上の混合物で使用してもよい。
この発明において用いられる乳化剤としては、一般に不溶性医薬品を水性の液中に微細均等に分散させるために用いられ、かつ人体に無害である乳化剤を使用することができ、医薬的に受容な天然乳化剤や合成乳化剤を使用するのが好ましい。
天然乳化剤としては、動物または植物を起源とする種々の乳化剤を使用することができ、例えば卵黄レシチン、大豆レシチン、またはこれらの水添物、フォスファチジルコリン、フォスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。また、合成乳化剤としては、カチオン性、アニオン性、ノニオン性等の界面活性剤を使用することができ、ノニオン性の界面活性剤が好ましい。それらのうち代表的なものを例示すると、長期保存性の観点からヒマシ油系の界面活性剤、特にHCO（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）系が好ましく、最も好ましいものとしてHCO-60、HCO-50、HCO-40等が挙げられる。上記以外には、ポリソルベート80等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル誘導体、グリセリンモノカプリレート等のグリセリン脂肪酸エステル誘導体、ポリオキシエチレン40モノステアレート等のポリエチレン脂肪酸エステル誘導体、中鎖脂肪酸モノ（またはジ）グリセリド類〔例えばカプリル酸ジグリセリド、カプリル酸モノグリセリド、カプロン酸ジグリセリド等の炭素数６〜12の脂肪酸モノ（またはジ）グリセリド類〕、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド等のポリオキシエチル化グリセリド等が使用できる。
また、上記乳化剤は第１次乳化剤として用いられるものであり、必要に応じて補助乳化剤を用いることもこの発明の範囲に包含される。補助乳化剤としては、一般的に補助乳化剤として用いられ、かつ人体に無害であるものを使用することができ、例えば、代表的なものとしてコレステロール、カンテン、水酸化マグネシウム、メチルセルロース、ペクチン等が挙げられる。これらの第１次乳化剤及び補助乳化剤は、それぞれ１種もしくは２種以上の混合物で使用してもよい。
この発明のローション剤中における乳化剤の添加量は、使用する量の溶解・吸収促進剤を乳化しうる量であればよいが、より詳細には、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩の１重量部当たり0.1重量部〜10重量部が適切であり、0.5重量部〜５重量部が好ましい。
この発明のローション剤には、粘稠化剤を含有させて粘度が上昇したものも包含される。この発明において用いられる粘稠化剤としては、一般に液体に粘性を付与するために当該分野で使用され、かつ人体に無害であるものを使用することができ、例えばカルボキシポリメチレン等が挙げられる。
この発明において、粘稠化剤は、粘性の高いローション剤が望まれる場合に使用される。この発明のローション剤中における粘稠化剤の含有量は、使用するローション剤の所望の粘性に応じて適宜選択されるが、0.01〜５％（ｗ／ｗ）が適切である。
この発明において、液状媒体として特に水、低級アルコール、または水と低級アルコールの混合物を使用する場合、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩の皮膚側への吸収性が特に向上する。
この発明において、好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収促進剤および液状媒体からなる。このなかで特に好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収促進剤および低級アルコールからなる。また、そのなかでも特に好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収促進剤としてイソプロピルミリステートまたはジエチルセバケート、および低級アルコールとしてエタノールからなる。
他の好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収促進剤、液状媒体および乳化剤からなる。そのなかで特に好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収促進剤としてイソプロピルミリステートまたはジエチルセバケート、液体媒体として水、低級アルコール、水と低級アルコールの混合液（特に水とエタノールの混合液）または水と低級アルコールとグリセリンの混合液（特に水とエタノールとグリセリンの混合液）、および乳化剤としてHCO-60、HCO-50またはHCO-40（特にHCO-60）からなる。
更に他の好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収促進剤、液状媒体、乳化剤および粘稠化剤からなる。そのなかで特に好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収促進剤としてイソプロピルミリステートまたはジエチルセバケート、液状媒体として水と低級アルコールの混合液（特に水とエタノールの混合液）、乳化剤としてHCO-60、HCO-50またはHCO-40（特にHCO-60）、および粘稠化剤としてカルボキシポリメチレンからなる。
この発明のローション剤は、液状媒体として水性媒体（特に水）を使用する場合、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩および溶解・吸収促進剤等を他の液状媒体（低級アルコール、グリセリンまたはグルコール類等）中で製剤化し、用時水性媒体（特に水）と混合するのが好ましい。この場合、乳化剤または粘稠化剤は、使用する乳化剤または粘稠化剤が溶解するいずれかの液状媒体にあらかじめ溶解しておく。また、液状媒体として水性媒体（特に水）を使用しない場合には、１液製剤として保存することができる。
この発明のローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩を水溶液中で安定にしうる安定剤が含まれていてもよい。このような安定剤を用いる場合には、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩および溶解・吸収促進剤等を、水性媒体（特に水）と用時振とう混和して用いる必要はなく、１液製剤として保存することができる。
また、この発明のローション剤は、更に必要に応じ、香料、着色料、防腐剤、高級アルケン酸（例えばオレイン酸等）のような吸収促進剤等、ローション剤に使用しうる他の添加物や、他の皮膚疾患に有効な薬剤が含まれていてもよい。
この発明のローション剤は、皮膚の患部に１日１〜４回塗布して使用することができる。
また、この発明のローション剤は、低粘性の場合噴射式の容器に入れ、皮膚の患部に直接噴射させて適用することができる。
なお、この発明のローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩の代わりに次の特許出願：ヨーロッパ特許出願A-353678号、特願平2-74330号、PCT/GB90/01262号、ヨーロッパ特許出願A-413532号、PCT/JP91/00314号、イギリス特許出願9012963.6号、同9014136.7号、同9014681.2号、同9014880.0号、同9014881.8号、同9015098.8号、同9016115.9号、同9016693.5号、ヨーロッパ特許出願A-323865号号、同A-349061号、同A-358508号、同A-364031号、同A-364032号、同A-378317号、同A-378320号、同A-378321号、同A-388153号、同A-396399号、同A-396400号、同A-399579号、同A-403242号、同A-428365号、同A-356399号、イギリス特許2225576号、ヨーロッパ特許出願A-402931号、同A-427680号、同A-445975号、同A-455427号、同A-463690号、同A-464895号、同A-466365号、同A-478235号、同A-480623号、同A-509753号、同A-515071号、同A-520554号、同A-526934号、同A-530888号、同A-532089号、同A-532088号、WO92/06992号、同92/20688号、同93/04679号、同93/05059号、同93/04680号、米国特許5149701号、ドイツ特許出願A-4021404号、同A-4028664号、同A-4028665号、同A-4028666号、同A-4028667号、同A-4028675号、同A-4028676号、同A-4028677号、同A-4028678号および同A-4039587号に記載の化合物、又はサイクロスポリンＡのようなサイクロスポリン類や、ラパマイシンのようなラパマイシン類を用いて得ることもできる。
この発明を以下の実施例によって説明する。しかしながら、この発明はこれらに限定されない。
実施例１
トリシクロ化合物（Ｉ）としてFK506物質、溶解・吸収促進剤としてIPM-100（日光ケミカル社製の純度99.5％のイソプロピルミリステート）および液状媒体としてエタノールを使用した。
100mgのFK506物質に、１mlのIPM-100及び４mlのエタノールを室温下で添加して溶解させることにより、２％FK506物質含有ローション剤を調製した。
実施例２
溶解・吸収促進剤として、IPM-100の代わりにジイソプロピルアジペートを使用し、実施例１と同様の方法によって、２％FK506物質含有ローション剤を調製した。
実施例３
溶解・吸収促進剤として、IPM-100の代わりにジエチルセバケートを使用し、実施例１と同様の方法によって、２％FK506物質含有ローション剤を調製した。
実施例４
トリシクロ化合物（Ｉ）としてFK506物質、溶解・吸収促進剤としてジエチルセバケート、液状媒体として水とエタノールの混合液、乳化剤としてHCO-60、粘稠化剤としてカーボポール（カルボキシポリメチレン）を使用し、以下の方法によって0.5％FK506物質含有ローション剤を調製した。
まず、0.5mlのFK506物質10％エタノール溶液と0.05ｇのHCO-60を室温下で攪拌混合し、その後ジエチルセバケートを加えて全量を2.5ｇに調製した〔この溶液を（Ａ）液とする〕。次に、0.5ｇの２％カーボポール水に精製水を加えて全量を7.5ｇに調製した〔この溶液を（Ｂ）液とする〕。Ａ液とＢ液を混合することにより、0.5％FK506物質含有ローション剤を調製した。
実施例５
溶解・吸収促進剤として、ジエチルセバケートの代わりにイソプロピルミリステートを使用して、実施例４と同様の方法によって、0.5％FK506物質含有ローション剤を調製した。
実施例６
溶解・吸収促進剤として、ジエチルセバケートの代わりにジイソプロピルアジペートを使用して、実施例４と同様の方法によって、0.5％FK506物質含有ローション剤を調製した。
実施例７
トリシクロ化合物（Ｉ）の代わりにサイクロスポリンＡを用い、実施例１〜６と同様にして、サイクロスポリンＡ含有の各ローション剤を調製した。
実施例８
トリシクロ化合物（Ｉ）の代わりにラパマイシンを用い、実施例１〜６と同様にして、ラパマイシン含有の各ローション剤を調製した。
次に、この発明のローション剤の経皮吸収試験について述べる。
試験１（in vivo皮膚吸収試験）
実施例で調製したローション剤を用いて、in vivo皮膚吸収試験を行った。コントロール（対照）としてエタノール溶液を用いた。
試験動物として、各ローション剤につき５匹の雄の７週令のＳＤ系ラットを用い、投与24時間前に除毛を行った。まず、固定台に腹部を上にして固定し、バリカン（スピーディク製、２mm）で毛刈りを行い、除毛クリーム（東京田辺製薬製、エバクリーム）を毛が隠れるくらいの厚さ、１〜３mm程度に塗布した。この時、できるだけ毛の根もとまで密着させるように塗布した。塗布後、15分〜20分間放置した。放置後、精製水で濡らした脱脂綿で塗布面を湿らせ、ぬるま湯でそっと洗い流した。その後、きれいな脱脂綿等でラットの水を拭き取り、固定台からラットをはずして、翌日まで自由放置した。
除毛24時間後、除毛したラットを固定台に固定し、2.5cm×４cm（10cm²）の枠をラットの腹部に印付けした。この時、傷のある部分は外すようにして印付けし、傷のひどいラットは使用しなかった。
その後、印付けした枠内に、実施例で調製したローション剤の25〜100μｌを、エッペンドルフピペットで均一に塗布した。
投与前に、エーテル麻酔下でラットの大腿動脈にカニュレーションを施し、投与後１、３、５、８および24時間後に、各々0.25mlの血液を採取した。
上記のように採取した血液を、酵素としてペルオキシダーゼを使用する酵素免疫測定法（例えば、特開平1-92659号公報に記載の方法）に付すことによってFK506物質の全血中濃度を測定した。
各ローション剤の経皮吸収パラメーターを求め、結果を表１に示す。表１中、Ｃ_maxは最高血中濃度、Ｔ_maxは塗布後最高血中濃度に達するまでの時間、ＡＵＣ_0-24は塗布後０〜24時間の血中濃度時間曲線下面積である。

表１から、この発明のローション剤は吸収性に優れ、かつ徐放性を有していることが明らかである。
この発明のローション剤は、安定であり、吸収性に優れ、かつ徐放性を示す。また、この発明のローション剤は、皮膚に対する刺激がほとんどない。
この発明のローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）の薬理作用から、炎症性および増殖亢進性皮膚病並びに免疫学的仲介皮膚疾患〔例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮性水疱症、ジンマ疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、円形脱毛症等；男性型脱毛症または老人性脱毛症；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ざ瘡（アクネ）、その他各種の自己免疫疾患（慢性関節リウマチ、強皮症等〕等の治療および／または予防に有用である。

Claims

ＦＫ５０６物質と、溶解・吸収促進剤としてのイソプロピルミリステートまたはジエチルセバケートと、液状媒体と、任意成分としての乳化剤および／または粘稠化剤とからなるローション剤。
ＦＫ５０６物質の含有量が、ローション剤中0.01〜10％（ｗ/ｗ）である請求項１記載のローション剤。
溶解・吸収促進剤の含有量が、ローション剤中１〜30％（ｗ/ｗ）である請求項１または２に記載のローション剤。
液状媒体が、水、低級アルコール、グリセリン、グリコール類、またはこれらの混合物である請求項１〜３のいずれか１つに記載のローション剤。
液状媒体が低級アルコールである請求項４記載のローション剤。
低級アルコールがエタノールである請求項５記載のローション剤。
液状媒体がエタノールと水との混合物である請求項４記載のローション剤。
乳化剤が、卵黄レシチン、大豆レシチン、またはこれらの水添物、フォスファチジルコリン、フォスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、アラビアゴムもしくはゼラチンのような天然乳化剤、またはカチオン性、アニオン性もしくはノニオン性の界面活性剤のような合成乳化剤である請求項１〜７のいずれか１つに記載のローション剤。
乳化剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系の界面活性剤である請求項８記載のローション剤。
粘稠化剤がカルボキシポリメチレンである請求項１〜９のいずれか１つに記載のローション剤。
溶解・吸収促進剤がイソプロピルミリステートである請求項１〜１０のいずれか１つに記載のローション剤。
溶解・吸収促進剤がジエチルセバケートである請求項１〜１０のいずれか１つに記載のローション剤。