WO1994028894A1

WO1994028894A1 - Lotion

Info

Publication number: WO1994028894A1
Application number: PCT/JP1994/000863
Authority: WO
Inventors: Akira Kagayama; Sachiyo Tanimoto; Saburo Murata; Takehisa Hata
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1993-06-08
Filing date: 1994-05-30
Publication date: 1994-12-22
Also published as: AU6816294A; CN1124925A; US5939427A; KR100354607B1; EP0753297B1; PT753297E; JPH06345646A; CA2164838A1; EP0753297A1; ES2179074T3; CN1100538C; DE69431442T2; JP3719714B2; DE69431442D1; CA2164838C; DK0753297T3; ATE224710T1; EP0753297A4; AU684286B2

Description

明 Sxn

ローション剤技術分野

この発明は、一般式（ I ) で示されるトリシク口化合物またはその医薬的に受容な塩を含有する、安定であり、優れた吸収性を有し、かつ徐放性を有するローション剤に関する。このローション剤は、炎症性および増殖亢進性皮膚病並びに免疫学的仲介皮膚疾患等の治療および予防に有用である。背景技術

この発明で使用されるトリシク口化合物（ I ) およびその医薬的に受容な塩は、優れた免疫抑制作用および抗菌作用等の薬理作用を有し、臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾患、および感染症等の治療および予防に有用であることが知られている（特開昭 61-14818 1号、ヨーロッパ特許公開第 0323042号等）。

とりわけ、 FR900506 ( = FK506 物質）、 FR900520、 FR900523 および FR900525と呼称されるトリシクロ化合物（ I ) に属する化合物は、ストレブトミセス（Streptomyces) 属、特にストレプトミセス · ックノ 'ェンシス (Streptomyces tsukubaensis ) No.9993 (寄託機関：日本国茨城県筑波郡谷田部町東 1丁目 1 - 3、通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所、寄託曰： 1984年 10月 5 日、受託番号：微ェ研条寄第 927 号）もしくは、ストレブトミセス ' ハイグロスコビカス ' サブスぺシース · ャクシマエンシス (Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushi maensis ) No.7238 (寄託機関：日本国茨城県筑波郡谷田部町東 1丁目 1 - 3、通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所. 寄託日： 1985年 1 月 12日、受託番号：微ェ研条寄第 928 号）により産生される物質であり、特に下記構造式で示される FK506 物質は、代表的な化合物である。

化学名： 17—ァリルー 1, 14ージヒドロキシー 12— 〔 2 — （ 4 — ヒドロキシ一 3 —メトキシシクロへキシル）一 1 ーメチルビ二ル〕一 23, 25 -ジメトキシー 13. 1 9, 21 , 27 —テトラメチルー 1 1， 28—ジォキサー 4一ァザトリシクロ〔22. 3 . 1 . 0 ⁴ · ⁹〕ォクタコスー 18—ェン一2, 3, 1 0, 1 6 —テトラオン。

上記 FK506 物質は、極めて優れた免疫抑制作用を有し、臓器移植の際の拒絶反応の治療および予防や眼科領域における疫病等の治療および予防にも有用であることが明らかとなっている _c 特開平 1 - 157913号公報には、 FK506 物質のエタノール溶液が炎症阻害に有効であること、および FK506 物質をローション、ゲルおよびクリームの形態にしうることが開示されている。しかしながら、これらの具体的な製剤例の開示はない。

また、特開平 5- 17481 号公報には、トリシク口化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩と、これらを少なくとも溶解するのに十分な量の溶解，吸収促進剤、および軟膏基剤を含有する軟膏剤が開示されている。

従来、皮膚疾患の治療には主に軟膏剤などが使用されてきた ₍ しかしながら、例えば頭皮においてはすり込んだ後に残るものが少ぃ剤形が好ましいなど、適用部位により種々の剤形が望まれている。発明の開示

この発明の発明者らは、 FK506 物質を含む一般式（ I ) の化合物のローション剤について種々検討を行ったところ、安定性および皮膚からの吸収性に優れ、かつ徐放性を有する製剤を見出すに到った。

この発明によれば、一般式（ I )

〔式中、 R ¹ および R ² 、 R ³ および R ⁴ 、 R ⁵ および R S の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、

a ) 2つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは

b ) 結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよく、それに加え、 R ² はアルキル基であってもよく、 R ⁷ は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルォキシ基を表わすか、または R ¹ と共になつてォキソ基を表わしていてもよく、 R ⁸ および R ⁹ は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 R ^{i e}は水素原子、アルキル基、 1 以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、 1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基, またはォキソ基によって置換されたアルキル基を、 Xはォキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式一 CH₂〇—で表わされる基を、 Yはォキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式 N— NR HR¹²もしくは N— OR¹³で表わされる基を、 R ¹¹および R ¹²は独立して水素原子、アルキル基、ァリール基またはトシル基を、 R ¹³、 R ¹⁴、 R ¹⁵、 R ¹⁶、 R ¹⁷、 R ^{I 8}、 R ¹⁹、 R ²²および R²³は独立して水素原子またはアルキル基を、 R²⁹および R²¹は、独立してォキソ基、または各々独立して（R²°a- 水素原子）および（R²¹a、水素原子）であってもよく、 R^2e aおよび R ²¹ aは独立してヒドロキシ基、アルキルォキシ基、もしくは、式 0 C H₂0 C H₂C H₂0 C H₃ で表わされる基、または R²¹ aは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらに R^2e aおよび R ²¹ aは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、 nは 1、 2または 3を表わす。

上記の意味に加え、さらに Y、 R^ieおよび R²³はそれらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5員もしくは 6員環からなる窒素原子、硫黄原子および/もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、 1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルキルォキシ基、ベンジル基および式一 C H ₂ S e ( C s H s ) で表わされる基から選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい。〕で示されるトリシク口化合物またはその医薬的に受容な塩と、溶解 · 吸収促進剤と、液状媒体と、任意成分としての乳化剤およびまたは粘稠化剤とからなる口一ション剤が提供される。

以下に、この発明の範囲内に包含される種々の用語を説明する

上記の一般式（ I ) の各定義において、詳細は次の通りである。

「低級」とは、特に指示がなければ炭素原子 1 〜 6個を有する基を意味するものとする。「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしくは分技鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル等の低級アルキル基が挙げられる。「アルケニル基」の好ましい例としては、 1 個の二重結合を含有する直鎖もしくは分技鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロぺニル（例えばァリル等） . ブテニル、メチルプロべニル、ペンテニル、へキセニル等の低級アルケニル基が挙げられる。「ァリール基」の好ましい例としては、例えばフヱニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。「保護されたヒドロキシ基 j における好適な保護基としては例えばメチルチオメチル、ェチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、プチルチオメチル、イソプチルチオメチル、へキシルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような 1 一（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましいものとして C ,〜C ₄アルキルチオメチル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基：例えばトリメチルシリル、トリェチルシリル、トリプチルシリル、第三級プチルージメチルシリル、トリ第三級プチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチルージフエ二ルシリル、ェチルージフエ二ルシリル、プロピル—ジフエ二ルシリル、第三級ブチルージフェニルシリル等の低級アルキル一ジァリールシリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（ C ! C J アルキルシリル基および C，〜（^アルキルジフエ二ルシリル基、最も好ましいものとして第三級プチルージメチルシリル基および第三級プチルージフヱニルシリル基；カルボン酸、スルホン酸および力ルバミン酸から誘導される脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基および芳香族基で置換された脂肪族ァシル基のようなァシル基；等が挙げられる。

脂肪族ァシル基としては、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ノくレリル、イソバレリルビバロイル、へキサノィル、カルボキシァセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシへキサノィル等の、カルボキンのような適当な置換基を 1 個以上有していてもよい低級アル力ノィル基、例えばシクロブ口ピルォキシァセチル、シクロブチルォキシプロピオニル、シクロへプチルォキシブチリル、メンチルォキシァセチル、メンチルォキシプロピォニル、メンチルォキシブチリル、メンチルォキシペンタノィル、メンチルォキシへキサノィル等の、低級アルキルのような適当な置換基を 1 個以上有していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノィル基、カンファースルホニル基、例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシェチルカルバモイル、カルボキシプロピル力ルバモイル、カルボキシブチル力ルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシへキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキル力ルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシカルボ二ルェチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプ口ピル力ルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプ口ピル力ルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルェトキシカルポニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボ二ルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモィル基等のようなカルボキシもしくは保護されたカルボキジのような適当な置換基を 1 個以上有する低級アルキル力ルバモイル基等が挙げられる。

芳香族ァシル基としては、例えばべンゾィル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロべンゾィル、ジニトロべンゾィル、ニトロナフトイル等の、ニトロのような適当な置換基を 1 個以上有していてもよいァロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルォロベンゼンスルホニル、クロ口ベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ョードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を 1 個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族ァシル基としては、例えばフェ二ルァセチル、フヱニルプロピオニル、フエ二ルブチリル、 2 一トリフルォロメ'チルー 2 — メトキシー 2 —フエ二ルァセチル. 2 ーェチルー 2 — トリフルォロメチルー 2 —フェニルァセチル. 2 - トリフルォロメチルー 2 —プロボキシー 2 —フエ二ルァセチル等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を 1個以上有していてもよいアル（低級）アルカノィル基等が挙げられる。

上記ァシル基中、さらに好ましいァシル基としては、カルボキシを有していてもよい C ,〜C ₄アルカノィル基、シクロアルキル部分に（ C ,〜C ₄ ) アルキルを 2個有するシクロ（ C ₅〜C _S ) アルキルォキシ（ C ,〜C ₄ ) アルカノィル基、力ンファースルホニル基、カルボキシ（c,〜c₄) アルキル力ルバモイル基、トリ（C ,〜 ₄) アルキルシリル（c ,〜c

₄) アルコキシカルボニル（C ! CJ アルキル力ルバモイル基、ニトロ基を 1個または 2個有していてもよいベンゾィル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、。！〜 ^アルコキシとトリハロ（じ ,〜。アルキルを有するフエニル (C ,〜C₄) アルカノィル基が挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、ァセチル、カルボキシプロピオニル. メンチルォキシァセチル、カンファースルホニル、ベンブイル. ニトロべンゾィル、ジニトロべンゾィル、ョードベンゼンスルホニルおよび 2— トリフルォロメチル一 2—メトキシー 2— フエ二ルァセチルが挙げられる。

「 5員もしくは 6員環からなる窒素原子、硫黄原子および Z もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては. ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。

トリシクロ化合物（ I ) の医薬的に受容な塩としては、無毒かつ医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシゥ厶塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、例えばトリエチルァミン塩、 N—べンジルー N—メチルアミン塩等のァミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。

トリシクロ化合物（ I ) において、コンホーマーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような 1 対以上の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの発明の範囲に包含される。

トリシク口化合物（ I ) に属する最も好ましい化合物としては、 FK506 物質が挙げられる。他の好ましい化合物としては、次のものが挙げられる。 1, 14ージヒドロキシー 12— 〔 2 — ( 4 ーヒドロキシー 3—メトキシンクロへキシル）一 1 ーメチルビニル〕一 23,25 —ジメトキシ一 13, 19, 17, 21, 27-ペンタメチル — 11， 28 —ジォキサ一 4一ァザトリシクロ〔22. 3. 1 . 0 ⁴· ⁹ 〕ォクタコスー 18—ェンー 2， 3, 10.16 —テトラオン、 12— 〔 2 — （ 4 ーァセトキシー 3—メトキシシクロへキシル）一 1 一メチルビニル〕一 17—ァリルー 1, 14一ジヒドロキシー 23, 25 -ジメトキシー 13, 19,21,27 —テトラメチルー 11,28 —ジォキサー 4一ァザトリシクロ〔22. 3. 1 , 0 ⁴' ³ 〕ォク夕コス一 18—ェンー 2.3, 10, 16 —テトラオン、 17—ァリル一 1, 14ージヒドロキシー 23，25 —ジメトキシ一 13, 19, 21,27 ーテトラメチル一 12— 〔 2 — 〔 4 一（3,5—ジニトロべンゾィルォキシ）一 3 — メトキシシク口へキシル〕一 1 一メチルビニル〕一 11, 28 一ジォキサ一 4一ァザトリシクロ〔22. 3. 1 . 0 ⁴· ⁹ 〕ォクタコス一 18—ェンー 2， 3, 10, 16 —テトラオン、 17—ァリル一 12— 〔 2 — 〔 4一〔（一）一 2— トリフルォロメチルー 2—メトキシー 2—フエ二ルァセトキシ〕一 3—メトキシシクロへキシル〕一 1 一メチルビニル〕一 1.14一ジヒドロキシー 23, 25 一ジメトキシー 13， 19, 21, 27 —テトラメチルー 11,28 —ジォキサー 4一ァザトリシクロ〔22. 3. 1 . 0 ⁴· ⁹ 〕ォクタコス一 18— ェンー 2, 3, 10, 16 —テトラオン、 17—ェチルー 1, 14ージヒドロキシー 12— 〔 2 — （ 4 ーヒドロキシ一 3—メトキシシクロへキシル）一 1 ーメチルビニル〕一 23, 25 —ジメトキシ一 13, 19, 21, 27—テトラメチルー 11, 28 —ジォキサー 4一ァザトリシクロ〔22. 3. 1 . 0 ⁴· ⁹ 〕ォクタコスー 18—ェンー 2, 3, 10, 16 — テトラオン、および 17—ェチル一1, 14, 20 — トリヒドロキシー 12- 〔 2 — （3, 4 —ジヒドロキシシクロへキシル）一 1 ーメチルビニル〕一 23, 25 —ジメトキシ一 13, 19, 21, 27 —テトラメチルー 11,28 —ジォキサー 4一ァザトリシクロ〔22. 3. 1 . 0 ⁴· ⁹ 〕ォクタコス一 18—ェン一 2, 3, 10, 16 —テトラオン。

リシクロ化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩は、口一シヨン剤中 0.01〜10% ( / ) 、好ましくは 0.01〜 5 % (w Zw) になるように用いられる。

この発明に使用したローション剤とは、有効成分〔トリシク口化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩〕が液状媒体に溶解または微細均等に分散した製剤で、外用されるものを意味す ο

この発明において用いられる液状媒体とは、水、低級アルコール、グリコール類、グリセリン、またはこれらの混合物等を意味する。これらのなかで、水または低級アルコール、あるいはこれらの混合物が好ましい。ここで、低級アルコールとしては、トリシクロ化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩を分解することなく、かつ皮膚に刺激を与えることのない全ての低級アルコールを使用することができ、例えばメタノール、ェ夕ノール、イソプロピルアルコール等が挙げられ、エタノールが好ましい。また、グリコール類としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、またはこれらのモノ低級エーテル類等が挙げられる。また、液状媒体は、 1種もしくは 2種以上の混合物で使用してもよい。液状媒体の使用量としては、トリシクロ化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩の 1重量部当たり 5重量部〜 10000 重量部が適切である

この発明において用いられる溶解 · 吸収促進剤は、好ましくはトリシク口化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩を少なくとも 0. 01 % ( w / w ) 以上の濃度に溶解しうるもので、かつローション剤として製剤化された際にトリシクロ化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩の皮膚からの吸収を促進しうるものを意味する。換言すれば、トリシクロ化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩に溶解能および吸収能を付与しうるものである。なお、この発明においては、溶解能または吸収能の一方のみを有するものも、溶解 · 吸収促進剤の範囲に包含される。上記の 2つの要件を潢たす剤を種々検討した結果、溶解 · 吸収促進剤としては、例えばアル力ン 2酸ジアルキルエステル類のようなアルカン 2酸エステル類（ジメチルアジペート、ジェチルアジペート、ジイソプロピルアジペート、ジェチルピメレート^ ジェチルセバゲ一ト、ジブ口ピルセバケ一ト等）及び高級ァカン酸アルキルエステル類（イソプロピルミリステート、ェチルミリステート等）等が挙げられる。これらの中で、ジイソプロピルアジペート、ジェチルセバゲートおよびイソプ口ピルミリステートが好ましい。

この発明において用いられる溶解 · 吸収促進剤の使用量は、トリシク口化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩の 1 重量部当たり 5重量部〜 5000重量部が適切であり、 10重量部〜 1000 重量部が好ましい。また、溶解 · 吸収促進剤のローション剤中の含有量としては、 1〜30 % ( w / w ) が望ましい。この発明においては、溶解 · 吸収促進剤は 1種もしくは 2種以上の混合物で使用してもよい。

この発明において用いられる乳化剤としては、一般的に不溶性医薬品を水性の液中に微細均等に分散させるために用いられ. かつ人体に無害である乳化剤を使用することができ、医薬的に受容な天然乳化剤や合成乳化剤を使用するのが好ましい。

天然乳化剤としては、動物または植物を起源とする種々の乳化剤を使用することができ、例えば卵黄レシチン、大豆レシチン、またはこれらの水添物、フォスファチジルコリン、フォスファチジルセリン、スフインゴミエリン、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。また、合成乳化剤としては、カチオン性. ァニオン性、ノニオン性等の界面活性剤を使用することができ. ノ二オン性の界面活性剤が好ましい。それらのうち代表的なものを例示すると、長期保存性の観点からヒマシ油系の界面活性剤、特に HC0 (ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）系が好ましく . 最も好ましいものとして HC0-60、 HC0-50、 HCO- 40等が挙げられる。上記以外には、ポリソルべ一ト 80等のポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル誘導体、グリセリンモノカプリレート等のグリセリン脂肪酸エステル誘導体、ポリオキシエチレン 40モノステアレート等のポリェチレン脂肪酸エステル誘導体、中鎖脂肪酸モノ（またはジ）グリセリド類〔例えばカブリル酸ジグリセリド、力プリル酸モノグリセリド、カブロン酸ジグリセリド等の炭素数 6〜12の脂肪酸モノ（またはジ）グリセリド類〕、ポリオキシェチル化ォレイン酸グリセリド等のポリオキシェチル化グリセリド等が使用できる。

また、上記乳化剤は第 1 次乳化剤として用いられるものであり、必要に応じて補助乳化剤を用いることもこの発明の範囲に包含される。補助乳化剤としては、一般的に補助乳化剤として用いられ、かつ人体に無害であるものを使用することができ、例えば、代表的なものとしてコレステロール、カンテン、水酸化マグネシウム、メチルセルロース、ぺクチン等が挙げられる, これらの第 1 次乳化剤及び補助乳化剤は、それぞれ 1種もしくは 2種以上の混合物で使用してもよい。

この発明のローション剤中における乳化剤の添加量は、使用する量の溶解 · 吸収促進剤を乳化しうる量であればよいが、より詳細には、トリシクロ化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩の 1重量部当たり 0. 1 重量部〜 10重量部が適切であり、 0. 5 重量部〜 5重量部が好ましい。

この発明のローション剤には、粘稠化剤を含有させて粘度が上昇したものも包含される。この発明において用いられる粘稠化剤としては、一般的に液体に粘性を付与するために当該分野で使用され、かつ人体に無害であるものを使用することができ. 例えばカルボキシポリメチレンが挙げられる。

この発明において、粘稠化剤は、拈性の高いローション剤が望まれる場合に使用される。この発明のローション剤中における粘稠化剤の含有量は、使用するローション剤の所望の粘性に応じて適宜選択されるが、 0. 01〜 5 % ( / w ) が適切である, この発明において、液状媒体として特に水、低級アルコール. または水と低級アルコールの混合物を使用する場合、トリシク口化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩の皮膚側への吸収性が特に向上する。この発明において、好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩、溶解 · 吸収促進剤および液状媒体からなる。このなかで特に好ましいローション剤は、トリシク口化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩、溶解 · 吸収促進剤および低級アルコールからなる。また、そのなかでも特に好ましいローション剤は、トリシク口化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩、溶解 · 吸収促進剤としてイソプロピルミリステートまたはジェチルセバゲート、および低級ァルコールとしてエタノールからなる。

他の好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩、溶解，吸収促進剤、液状媒体および乳化剤からなる。そのなかで特に好ましいローション剤は、トリシク口化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩、溶解 · 吸収促進剤としてイソブロピルミリステートまたはジェチルセバゲート、液状媒体として水、低級アルコール、水と低級アルコールの混合液（特に水とエタノールの混合液）または水と低級アルコールとグリセリンの混合液（特に水とエタノールとグリセリンの混合液）、および乳化剤として HC0-60、 HC0-50または HC0-40 (特に HC0-60) からなる。

更に他の好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩、溶解 · 吸収促進剤、液状媒体、乳化剤および粘稠化剤からなる。そのなかで特に好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩、溶解 ·吸収促進剤としてイソブロピルミリステートまたはジェチルセバゲート、液状媒体として水と低級アルコールの混合液（特に水とエタノールの混合液）、乳化剤として HC0-60 、 HC0-50または HC0-40 (特に HC0-6O) 、および粘稠化剤としてカルボキシポリメチレンからなる。

この発明のローション剤は、液状媒体として水性媒体（特に水）を使用する場合、トリシク口化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩および溶解 · 吸収促進剤等を他の液状媒体（低級アルコール、グリセリンまたはグルコール類等）中で製剤化し、用時水性媒体（特に水）と混合するのが好ましい。この場合、乳化剤または粘稠化剤は、使用する乳化剤または粘稠化剤が溶解するいずれかの液状媒体にあらかじめ溶解しておく。また、液状媒体として水性媒体（特に水）を使用しない場合には、 1 液製剤として保存することができる。

この発明のローション剤は、トリシクロ化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩を水溶液中で安定にしうる安定剤が含まれていてもよい。このような安定剤を用いる場合には、トリシクロ化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩および溶解 · 吸収促進剤等を、水性媒体（特に水）と用時振とう混和して用いる必要はなく、 1液製剤として保存することができる。

また、この発明のローション剤は、更に必要に応じ、香料、着色料、防腐剤、高級アルゲン酸（例えばォレイン酸等）のような吸収促進剤等、ローション剤に使用しうる他の添加物や、他の皮膚疾患に有効な薬剤が含まれていてもよい。

この発明の口一ション剤は、皮廣の患部に 1 日 1〜 4回塗布して使用することができる。

また、この発明のローション剤は、低粘性の場合噴射式の容器に入れ、皮膚の患部に直接噴射させて適用することができる。

なお、この発明の口一ション剤は、トリシクロ化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩の代わりに次の特許出願：ョ一ロッパ特許出願 A-353678号、特願平 2-74330 号、 PCT/GB90/012 62号、ヨーロッパ特許出願 A-413532号、 PCT/JP91/00314号、ィギリス特許出願 9012963.6 号、同 9014136.7 号、同 9014681.2 号、同 9014880.0 号、同 9014881.8 号、同 9015098.8 号、同 90 16115.9 号、同 9016693.5 号、ヨーロッパ特許出願 A-323865号号、同 A-349061号、同 A-358508号、同 A-364031号、同 A-364032 号、同 A- 378317号、同 A-378320号、同 A-378321号、同 A-388153 号、同 A-396399号、同 A-396400号、同 A-399579号、同 A-403242 号、同 A-428365号、同 A-356399号、イギリス特許 2225576 号、ヨーロッパ特許出願 A-402931号、同 A-427680号、同 A- 445975号、同 A-455427号、同 A-463690号、同 A-464895号、同 A-466365号、同 A-478235号、同 A-480623号、同 A-509753号、同 A-515071号、同 A-520554号、同 A-526934号、同 A-530888号、同 A-532089号、同 A-532088号、 W092/06992号、同 92/20688号、同 93/04679号、同 93/05059号、同 93/04680号、米国特許 5149701 号、ドイツ特許出願 A-4021404 号、同 A-4028664 号、同 A-4028665 号、同 A- 4028666 号、同 A-4028667 号、同 A-4028675 号、同 A-4028676 号、同 A-4028677 号、同 A-4028678 号および同 A-4039587 号に記載の化合物、又はサイクロスポリン Aのようなサイクロスポリン類や、ラバマイシンのようなラバマイシン類を用いて得ることもできる。

この発明を以下の実施例によって説明する。しかしながら、この発明はこれらに限定されない。

実施例 1

トリシク口化合物（ I ) として FK506 物質、溶解 · 吸収促進剤として IPM-100 C日光ケミカル社製の純度 99. 5 %のイソプロピルミリステート）および液状媒体としてェタノールを使用した _c l OOmg の FK506 物質に、 1 の IPM- 100 及び 4 のエタノールを室温下で添加して溶解させることにより、 2 % FK506 物質含有ローション剤を調製した。

実施例 2

溶解 · 吸収促進剤として、 IPM-100 の代わりにジイソプロピルアジペートを使用し、実施例 1 と同様の方法によって、 2 % FK506 物質含有ローンョン剤を調製した。

実施例 3 溶解 · 吸収促進剤として、 IPM-100 の代わりにジェチルセバケ一トを使用し、実施例 1 と同様の方法によって、 2 %FK506 物質含有ローション剤を調製した。

実施例 4

トリシク口化合物（ I ) として FK506 物質、溶解 · 吸収促進剤としてジェチルセバゲート、液状媒体として水とエタノールの混合液、乳化剤として HC0-60、粘稠化剤としてカーボポール (カルボキシボリメチレン）を使用し、以下の方法によって 0. 5 %FK506 物質含有ローション剤を調製した。

まず、 0.5 7 ^の FK506 物質 10%エタノール溶液と 0.05gの HC 0-60を室温下で攪拌混合し、その後ジェチルセバゲ一トを加えて全量を 2.5 gに調製した〔この溶液を（A) 液とする〕。次に、 0.5 gの 2 %カーボポール水に精製水を加えて全量を 7.5 gに調製した〔この溶液を（B ) 液とする〕。 A液と B液を混合することにより、 0.5 ^FK506 物質含有ローシヨン剤を調製した。

実施例 5

溶解 · 吸収促進剤として、ジェチルセバゲートの代わりにィソプロピルミリステートを使用して、実施例 4 と同様の方法によって、 0.5 %F 506 物質含有ローション剤を調製した。

実施例 6

溶解 · 吸収促進剤として、ジェチルセバゲートの代わりにジイソプロピルアジペートを使用して、実施例 4 と同様の方法によって、 0. 5 % FK506 物質含有ローシヨン剤を調製した。

実施例 7

トリシク口化合物（ I ) の代わりにサイクロスポリン Aを用い、実施例 1 〜 6 と同様にして、サイクロスポリン A含有の各口一ション剤を調製した。

実施例 8

トリシクロ化合物（ I ) の代わりにラバマイシンを用い、実施例 1 〜 6 と同様にして、ラパマイシン含有の各ローション剤を調製した。

次に、この発明のローション剤の経皮吸収試験について述べる

試験 1 ( i n v i vc皮膚吸収試験）

実施例で調製したローション剤を用いて、 i n v i vo皮膚吸収試験を行った。コントロール（対照）としてエタノール溶液を用いた。

試験動物として、各ローション剤につき 5匹の雄の 7週令の S D系ラットを用い、投与 24時間前に除毛を行った。まず、固定台に腹部を上にして固定し、ノくリカン（スピーディク製、 2 mm) で毛刈りを行い、除毛クリーム（東京田辺製薬製、エバクリーム）を毛が隠れるくらいの厚さ、 1 〜 3 mm程度に塗布した < この時、できるだけ毛の根もとまで密着させるように塗布した ₍ 塗布後、 15分〜 20分間放置した。放置後、精製水で濡らした脱脂綿で塗布面を湿らせ、ぬるま湯でそっと洗い流した。その後、きれいな脱脂綿等でラットの水を拭き取り、固定台からラットをはずして、翌日まで自由放置した。

除毛 24時間後、除毛したラットを固定台に固定し、 2. 5cm x 4 cm ( 10cm² )の枠をラットの腹部に印付けした。この時、傷のある部分は外すようにして印付けし、傷のひどいラットは使用しなかった。

その後、印付けした枠内に、実施例で調製したローション剤の 25〜 1 00 1 を、エツペンドルフピぺットで均一に塗布した。投与前に、エーテル麻酔下でラットの大腿動脈にカニュレーシヨンを施し、投与後 1、 3、 5、 8および 24時間後に、各々 0. 25? ^の血液を採取した。

上記のように採取した血液を、酵素としてペルォキシダーゼを使用する酵素免疫測定法（例えば、特開平い 92659 号公報に記載の方法）に付すことによって FK506 物質の全血中濃度を測定した。

各ローション剤の経皮吸収バラメーターを求め、結果を表 1 に示す。表 1 中、 C » _{e x} は最高血中濃度、 Τ » ^ は塗布後最高血中濃度に達するまでの時間、 A U C。- _{2 4}は塗布後 0〜24時間の血中濃度時間曲線下面積である。表 1

蓬皮吸収パラメータ (0.5mg/25 ii i /10cmVbody. n=5, 平均土 S. E. )

ェタノールのみ n. d.

(対照）

施例 5 28. 974 24. 0

土 3. 831 ± 0. 0 表 1 から、この発明のローション剤吸収性に優れ、かつ徐放性を有していることが明らかである。

この発明のローション剤は、安定であり、吸収性に優れ、かつ徐放性を示す。また、この発明のローション剤は、皮膚に対

1 +

する刺激がほとんどない。

この発明のローション剤は、トリシク口化合物（ I ) の薬理作用から、炎症性および増殖亢進性皮膚病並びに免疫学的仲介皮膚疾患〔例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平荅癣、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮性水疱症、ジンマ疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑，皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、円形脱毛症等；男性型脱毛症または老人性脱毛症；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鳞癣、光アレルギー性過敏症、皮 Jt T細胞リンパ腫、ざ瘡（ァクネ） . その他各種の自己免疫疾患（慢性関節リウマチ、強皮症等〕等の治療およびまたは予防に有用である。

Claims

求の範倒

( I )

〔式中、 R ¹ および R² 、 R ³ および R⁴ 、 R ⁵ および R⁶ の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、

a ) 2つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは

b ) 結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよく、

それに加え、 R² はアルキル基であってもよく、 R⁷ は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルォキシ基を表わすか、または R ¹ と共になつてォキソ基を表わしていてもよく、 R⁸ および R^a は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 R ^{i e}は水素原子、アルキル基、 1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、 1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはォキソ基によって置換されたアルキル基を、 -

Xはォキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式一 CH₂0—で表わされる基を、

Yはォキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式 N— NR ^{1 12}もしくは N— 0 R ¹³で表わされる基を、

R ¹¹および R¹²は独立して水素原子、アルキル基、ァリール基またはトシル基を、

R ¹³、 R'⁴、 R¹⁵、 R "、 R ¹⁷、 R ¹⁸、 R ¹³、 R²²および R ²³は独立して水素原子またはアルキル基を、

R²°および R²¹は、. 独立してォキソ基、または各々独立して (R²°a、水素原子）および（R²¹ a、水素原子）であってもよく、 R²°aおよび R²¹ aは、独立してヒドロキシ基、アルキルォキシ基、もしくは式 0 C H₂0 C H₂C H₂〇 C H₃で表わされる基、または R²¹ aは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらに R^2D aおよび R ²¹ aは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、

nは 1、 2または 3を表わす。

上記の意味に加え、さらに Y、 R ^{1 D}および R²³はそれらが結合している炭素原子とー緖になって飽和もしくは不飽和の 5員もしくは 6員環からなる窒素原子、硫黄原子およびもしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、 1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルキルォキシ基、ベンジル基および式一 CH₂S e (C₆H₅) で表わされる基から選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい。〕で示されるトリシクロ化合物またはその医薬的に受容な塩と、溶解 · 吸収促進剤と、液状媒体と、任意成分としての乳化剤およびまたは粘稠化剤とからなるローション剤。

2. トリシクロ化合物（ I ) またはその医薬的に受容な塩の含有量が、ローション剤中 0.01〜10% ( w/w) である請求項 1 記載のローション剤。

3. トリシクロ化合物（ I ) が、 R ³ および R ⁴ 、 R ⁵ および R ⁶ の隣接するそれぞれの対が、それらが結合する炭酸原子との間に形成されたもう一つの結合を形成してもよく、

R ⁸ と R²³は独立して水素原子、

R⁹ はヒドロキシ基、

R ¹⁰はメチル、ェチル、プロピル又はァリル基、

は（水素原子と水素原子）、またはォキソ基、

Yはォキソ基、

R ¹⁴、 R ¹⁵、 R ¹⁶、 R¹⁷、 R ¹⁸、 R^{I S}および R²²はそれぞれメチル基、

R²°と R²¹は独立して（R²°a, 水素原子）または（R²¹ a: 水素原子）（但し R^2eaと R²¹aはそれぞれヒドロキン基またはアルコキシ基、または R ²¹ aは保護されたヒドロキシ基）、 nは 1 または 2である化合物である請求項 1 または 2記載のローション剤。

4. トリシク口化合物（ I ) が、 R ⁷ が水素原子、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、 Xがォキソ基、 R ^2e aがメトキシ基、 R ²¹ aがヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基である請求項 1 〜 3のいずれか 1 つに記載のローション剤。

5. トリシク口化合物（ I ) が、 17—ァリルー 1, 14一ジヒドロキシー 12— 〔 2 — （ 4 - ヒドロキシー 3—メトキシシクロへキシル）一 1 一メチルビニル〕一 23, 25 —ジメトキシ一 13, 19, 21, 27—テトラメチルー 11, 28 —ジォキサ一 4一ァザトリシクロ〔22. 3. 1. 0 - ⁹ 〕ォクタコス一 18—ェンー 2, 3, 10, 16 —テトラオンまたは 17—ェチルー 1, 14一ジヒドロキシー 12— 〔 2 — ( 4 ーヒドロキシー 3—メトキシシクロへキシル）一 1 ーメチルビニル〕一 23, 25 -ジメトキシー 13, 19, 21, 27 —テトラメチルー 11, 28 —ジォキサ一 4一ァザトリシクロ〔22. 3. 1. 0 ⁴' ⁹ 〕ォクタコスー 18—ェンー 2, 3, 10, 16 —テトラオンである請求項 1 〜 4のいずれか 1 つに記載のローション剤。

6. 溶解 · 吸収促進剤が、アルカン 2酸エステル類または高級アルカン酸アルキルエステル類である請求項 1 〜 5のいずれか

1 つに記載の口一ション剤。

7. 溶解 · 吸収促進剤が、ィソブロピルミリステ一トもしくはジェチルセバゲ一トである請求項 6記載のローション剤。

8 . 溶解 · 吸収促進剤の含有量が、ローション剤中 1 〜30 % (w /w) である請求項 1 〜了のいずれか 1 つに記載の口ーション剤 <

9 . 液状媒体が、水、低級アルコール、グリセリン、グリコ一ル類、またはこれらの混合物である請求項 1 〜 8のいずれか 1 つに記載のローション剤。

1 0. 液状媒体が低級アルコールである請求項 9記載の口一ション剤。

1 1 . 低級アルコールがエタノールである請求項 1 0記載の口一ション剤。

12. 液状媒体がェタノールと水との混合物である請求項 9記載のローション剤。

13. 乳化剤が、卵黄レシチン、大豆レシチン、またはこれらの水添物、フォスファチジルコリン、フォスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、アラビアゴムもしくはゼラチンのような天然乳化剤、またはカチオン性、ァニオン性もしくはノニオン性の界面活性剤のような合成乳化剤である請求項 1 〜 1 2のいずれか 1つに記載のローシヨン剤。

1 4. 乳化剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系の界面活性剤である請求項 13記載のローション剤。

15. 粘稠化剤がカルボキシポリメチレンである請求項 1 〜14のいずれか 1つに記載のローション剤。