JP3362394B2 - エアゾール組成物 - Google Patents
エアゾール組成物Info
- Publication number
- JP3362394B2 JP3362394B2 JP51258997A JP51258997A JP3362394B2 JP 3362394 B2 JP3362394 B2 JP 3362394B2 JP 51258997 A JP51258997 A JP 51258997A JP 51258997 A JP51258997 A JP 51258997A JP 3362394 B2 JP3362394 B2 JP 3362394B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- hydroxy
- independently
- aerosol composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 7
- -1 4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 11
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003380 propellant Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 23
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 22
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 5
- CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone Chemical compound CCCCCCCCCC=CCC(=O)CCCCCC(=O)CCCCCCC(=O)C(C)=O CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003067 (meth)acrylic acid ester copolymer Polymers 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 1
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067776 Ocular pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002597 ichthyosis vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical class CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L paraquat dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=[N+](C)C=C1 FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012753 partial hepatectomy Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical class [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000001162 steatorrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
この発明は、薬用エアゾール組成物およびその製造法
に関し、それ自体が医療分野において応用されるもので
ある。
に関し、それ自体が医療分野において応用されるもので
ある。
背景技術
本発明で用いる三環式化合物（Ｉ）およびその医薬と
して許容しうる塩は、免疫抑制作用、抗菌作用などのす
ぐれた薬理作用を有し、そのため、臓器移植または組織
移植による拒絶反応、移植片対宿主病、種々の自己免疫
疾患および感染症の治療および／または予防に有用であ
ることが知られている（たとえば、EP−Ａ−0184162お
よびWO80/05304参照）。
して許容しうる塩は、免疫抑制作用、抗菌作用などのす
ぐれた薬理作用を有し、そのため、臓器移植または組織
移植による拒絶反応、移植片対宿主病、種々の自己免疫
疾患および感染症の治療および／または予防に有用であ
ることが知られている（たとえば、EP−Ａ−0184162お
よびWO80/05304参照）。
とりわけ、三環式化合物（Ｉ）に属し、FR900506（＝
FK506）、FR900520、FR900523およびFR900525と呼ばれ
る化合物はストレプトマイセス属、とくにストレプトマ
イセス・ツクバエンシス（S.tsukubaensis）No.9993
（寄託機関：茨城県筑波郡谷田部町東１丁目１−３、通
商産業省工業技術院微生物工業技術研究所；寄託日:198
4年10月５日；寄託番号:FERM BP−927）またはストレ
プトマイセス・ヒグロスコピクス・サブスプ・ヤクシマ
エンシス（S.hygroscopicus subsp.yakushimaensis）N
o.7238（寄託機関：茨城県筑波郡谷田部町東１丁目１−
３、通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所；寄託
日:1985年１月12日；寄託番号:FERM BP−928）から製
造される。かかる事情はEP−Ａ−0184162に示されてい
る。
FK506）、FR900520、FR900523およびFR900525と呼ばれ
る化合物はストレプトマイセス属、とくにストレプトマ
イセス・ツクバエンシス（S.tsukubaensis）No.9993
（寄託機関：茨城県筑波郡谷田部町東１丁目１−３、通
商産業省工業技術院微生物工業技術研究所；寄託日:198
4年10月５日；寄託番号:FERM BP−927）またはストレ
プトマイセス・ヒグロスコピクス・サブスプ・ヤクシマ
エンシス（S.hygroscopicus subsp.yakushimaensis）N
o.7238（寄託機関：茨城県筑波郡谷田部町東１丁目１−
３、通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所；寄託
日:1985年１月12日；寄託番号:FERM BP−928）から製
造される。かかる事情はEP−Ａ−0184162に示されてい
る。
それらの三環式化合物（Ｉ）のうちでも、次式で表わ
されるFK506が代表的な化合物である。
されるFK506が代表的な化合物である。
一般名：タクロリムス
化学名:17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン。
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン。
他方、医療用エアゾールは、たとえば気管支喘息発作
の処置のために受容者の気道の中へ微細化した形態の医
薬活性化合物を吸気とともに送達するために適合した薬
物送達システムであり、医療の分野で広く用いられてい
る。
の処置のために受容者の気道の中へ微細化した形態の医
薬活性化合物を吸気とともに送達するために適合した薬
物送達システムであり、医療の分野で広く用いられてい
る。
従来の医療用エアゾールは、一種以上の液化クロロフ
ルオロカーボン類（以下まとめてCFCという）を噴射剤
として使用しており、微細化医薬活性物質が適当な分散
剤の助けをかりてCFC中に分散されているシステムとし
て利用することができる。
ルオロカーボン類（以下まとめてCFCという）を噴射剤
として使用しており、微細化医薬活性物質が適当な分散
剤の助けをかりてCFC中に分散されているシステムとし
て利用することができる。
たとえば、かかるCFCを含む三環式化合物（Ｉ）のエ
アゾールはすでにWO90/14826において示唆されている。
アゾールはすでにWO90/14826において示唆されている。
しかしながら、CFCは、進行中の大気圏オゾン層の破
壊と関連があり、今世紀中にもそれらの使用の世界的全
面禁止がなされると予測される。このような状況下で、
液化ヒドロフルオロアルカン（以下まとめてHFAという
こともある）が代替エアゾール噴射剤として考えられて
いる。しかし、CFCに比してオゾン層にやさしいという
利点はあるものの、HFAは、慣用の分散剤（たとえば大
豆レシチン）がそれにまったく溶解しないために、医薬
活性物質をHFAにうまく分散させることができないとい
う欠点がある。
壊と関連があり、今世紀中にもそれらの使用の世界的全
面禁止がなされると予測される。このような状況下で、
液化ヒドロフルオロアルカン（以下まとめてHFAという
こともある）が代替エアゾール噴射剤として考えられて
いる。しかし、CFCに比してオゾン層にやさしいという
利点はあるものの、HFAは、慣用の分散剤（たとえば大
豆レシチン）がそれにまったく溶解しないために、医薬
活性物質をHFAにうまく分散させることができないとい
う欠点がある。
上記欠点を克服するために、医薬活性物質の均質な分
散液をもたらすためのエアゾールシステムが提案されて
おり、それは、HFAと、分散剤としての、HFAに可溶性の
アミドまたはカルボン酸エステルを反復単位として含む
重合体（ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、アク
リル酸−メタクリル酸エステル共重合体など）とを含む
ものである（WO93/05765）。
散液をもたらすためのエアゾールシステムが提案されて
おり、それは、HFAと、分散剤としての、HFAに可溶性の
アミドまたはカルボン酸エステルを反復単位として含む
重合体（ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、アク
リル酸−メタクリル酸エステル共重合体など）とを含む
ものである（WO93/05765）。
上記エアゾールシステムに用いられる重合体は固体物
質であり、そのため、重合体と活性物質との予備混合物
を噴射剤中に分散するときに、活性成分の偏析が起こる
ということになる。それゆえ、活性物質および重合体を
それぞれに冷却攪拌タンクまたは圧力タンクに仕込み、
つぎに冷却下または加圧下に攪拌しながらHFAを加え
て、活性物質をHFA中に分散させ、分散液を調剤容器に
分配するのが、普通である。しかし、この操作は複雑で
あるだけでなく、活性成分の割合がきわめて小さいの
で、活性成分を分散させている噴射剤を分割配量する段
階で活性成分の各容器内含量の均一性を保証することが
ほとんどできないという欠点がある。
質であり、そのため、重合体と活性物質との予備混合物
を噴射剤中に分散するときに、活性成分の偏析が起こる
ということになる。それゆえ、活性物質および重合体を
それぞれに冷却攪拌タンクまたは圧力タンクに仕込み、
つぎに冷却下または加圧下に攪拌しながらHFAを加え
て、活性物質をHFA中に分散させ、分散液を調剤容器に
分配するのが、普通である。しかし、この操作は複雑で
あるだけでなく、活性成分の割合がきわめて小さいの
で、活性成分を分散させている噴射剤を分割配量する段
階で活性成分の各容器内含量の均一性を保証することが
ほとんどできないという欠点がある。
発明の要約
この発明の発明者らは、上述の欠点を克服すべく鋭意
研究し、医療用エアゾールの製造に際して、中鎖脂肪酸
トリグリセリドを分散剤として使用するとき、三環式化
合物（Ｉ）をまず中鎖脂肪酸トリグリセリドと練合し、
練合物をエアゾール容器に配量し、冷却下または昇圧下
にそれぞれの容器にHFAを充填することにより、三環式
化合物（Ｉ）をHFA中に均一に分散させうること、およ
び結果として、エアゾール調製プロセスが簡略化される
だけでなく、最終エアゾールの活性成分含有量に関して
の容器間変動が極小となることを見出した。本発明はか
くして完成されたものである。
研究し、医療用エアゾールの製造に際して、中鎖脂肪酸
トリグリセリドを分散剤として使用するとき、三環式化
合物（Ｉ）をまず中鎖脂肪酸トリグリセリドと練合し、
練合物をエアゾール容器に配量し、冷却下または昇圧下
にそれぞれの容器にHFAを充填することにより、三環式
化合物（Ｉ）をHFA中に均一に分散させうること、およ
び結果として、エアゾール調製プロセスが簡略化される
だけでなく、最終エアゾールの活性成分含有量に関して
の容器間変動が極小となることを見出した。本発明はか
くして完成されたものである。
発明の詳細な説明
この発明のエアゾール組成物は、下記の三環式化合物
（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩、塩化ヒドロ
フルオロアルカンおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドを含
む。
（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩、塩化ヒドロ
フルオロアルカンおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドを含
む。
本発明で使用される三環式化合物（Ｉ）は次の式によ
って表わされる： 式中、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6の隣接する
それぞれの対は、各々独立して、 ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくは ｂ） 結合している炭素原子との間でもうひとつの結
合を形成してもよく、 それに加え、R2はアルキル基であってもよく、 R7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ
基、もしくはアルコキシ基を表わすか、またはR1と共に
なってオキソ基を表わしてもよく、 R8およびR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 R10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基
によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上
のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、また
はオキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素
原子、水素原子）、または式−CH2O−で表わされる基
を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素
原子、水素原子）、または式Ｎ−NR11R12もしくはＮ−O
R13で表わされる基を、 R11およびR12は独立して水素原子、アルキル基、アリ
ール基またはトシル基を、 R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23
は独立して水素原子またはアルキル基を、 R20およびR21は、独立してオキソ基、または各々独立
して、（R20a、水素原子）および（R21a、水素原子）で
あってもよく、R20aおよびR21aは独立してヒドロキシ
基、アルコキシ基、もしくは、式OCH2OCH2CH2OCH3で表
わされる基、またはR21aは保護されたヒドロキシ基を表
わし、さらにR20aおよびR21aは共になってエポキシド環
中の酸素原子を表わしていてもよく、 ｎは１、２または３を表わす。
って表わされる： 式中、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6の隣接する
それぞれの対は、各々独立して、 ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくは ｂ） 結合している炭素原子との間でもうひとつの結
合を形成してもよく、 それに加え、R2はアルキル基であってもよく、 R7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ
基、もしくはアルコキシ基を表わすか、またはR1と共に
なってオキソ基を表わしてもよく、 R8およびR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 R10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基
によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上
のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、また
はオキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素
原子、水素原子）、または式−CH2O−で表わされる基
を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素
原子、水素原子）、または式Ｎ−NR11R12もしくはＮ−O
R13で表わされる基を、 R11およびR12は独立して水素原子、アルキル基、アリ
ール基またはトシル基を、 R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23
は独立して水素原子またはアルキル基を、 R20およびR21は、独立してオキソ基、または各々独立
して、（R20a、水素原子）および（R21a、水素原子）で
あってもよく、R20aおよびR21aは独立してヒドロキシ
基、アルコキシ基、もしくは、式OCH2OCH2CH2OCH3で表
わされる基、またはR21aは保護されたヒドロキシ基を表
わし、さらにR20aおよびR21aは共になってエポキシド環
中の酸素原子を表わしていてもよく、 ｎは１、２または３を表わす。
上記の意味に加え、さらにＹ、R10およびR23はそれら
が結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不
飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子
および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わし
ていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロ
キシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアル
キル基、アルコキシ基、ベンジル基および式−CH2Se（C
6H5）で表わされる基から選ばれる１以上の基によって
置換されていてもよい。
が結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不
飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子
および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わし
ていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロ
キシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアル
キル基、アルコキシ基、ベンジル基および式−CH2Se（C
6H5）で表わされる基から選ばれる１以上の基によって
置換されていてもよい。
以下、本発明の範囲に含まれる種々の用語を定義す
る。
る。
式（Ｉ）においての各々の定義を詳細に説明する。
「低級」なる語は、とくに断らない限り、１〜６個の
炭素原子を有する基を意味する。「アルキル基」の好ま
しい例としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水
素残基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシルなどの低級アルキル基が挙げられる。「ア
ルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を
有する直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素残基、た
とえば、ビニル、プロペニル（たとえばアリル基）、ブ
テニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニルな
どの低級アルケニル基が挙げられる。「アリール基」の
好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、ク
メニル、メシチルおよびナフチルが挙げられる。
炭素原子を有する基を意味する。「アルキル基」の好ま
しい例としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水
素残基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシルなどの低級アルキル基が挙げられる。「ア
ルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を
有する直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素残基、た
とえば、ビニル、プロペニル（たとえばアリル基）、ブ
テニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニルな
どの低級アルケニル基が挙げられる。「アリール基」の
好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、ク
メニル、メシチルおよびナフチルが挙げられる。
「保護されたヒドロキシ基」における好ましい保護基
は、低級アルキルチオメチル基（たとえばメチルチオメ
チル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプ
ロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオ
メチル、ヘキシルチオメチルなど）などの１−（低級ア
ルキルチオ）低級アルキル基、より好ましくはC1-4アル
キルチオメチル基、とくに好ましくはメチルチオメチル
基；トリ低級アルキルシリル（たとえばトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチ
ルジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリルなど）、低
級アルキルジアリールシリル（たとえばメチルジフェニ
ルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニ
ルシリル、第三級ブチルジフェニルシリルなど）などの
三置換シリル基、より好ましくはトリC1-4アルキルシリ
ル基およびC1-4アルキルジフェニルシリル基、とくに好
ましくは第三級ブチルジメチルシリル基および第三級ブ
チルジフェニルシリル基；または、カルボン酸、スルホ
ン酸またはカルバミン酸から導かれた脂肪族、芳香族ア
シル基、芳香族基で置換された脂肪族アシル基などのア
シル基である。
は、低級アルキルチオメチル基（たとえばメチルチオメ
チル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプ
ロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオ
メチル、ヘキシルチオメチルなど）などの１−（低級ア
ルキルチオ）低級アルキル基、より好ましくはC1-4アル
キルチオメチル基、とくに好ましくはメチルチオメチル
基；トリ低級アルキルシリル（たとえばトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチ
ルジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリルなど）、低
級アルキルジアリールシリル（たとえばメチルジフェニ
ルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニ
ルシリル、第三級ブチルジフェニルシリルなど）などの
三置換シリル基、より好ましくはトリC1-4アルキルシリ
ル基およびC1-4アルキルジフェニルシリル基、とくに好
ましくは第三級ブチルジメチルシリル基および第三級ブ
チルジフェニルシリル基；または、カルボン酸、スルホ
ン酸またはカルバミン酸から導かれた脂肪族、芳香族ア
シル基、芳香族基で置換された脂肪族アシル基などのア
シル基である。
脂肪族アシル基の例としては、カルボキシなどの適当
な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイル
基、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシ
プロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサ
ノイルなど； 低級アルキルなどの適当な置換基を１個以上有していて
もよいシクロ低級アルコキシ低級アルカノイル、たとえ
ばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシ
プロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチ
ルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メン
チルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メ
ンチルオキシヘキサノイルなど；カンファ−スルホニル
基；あるいは、カルボキシまたは保護されたカルボキシ
などの適当な置換基を１個以上有していてもよい低級ア
ルキルカルバモイル基、たとえばカルボキシ低級アルキ
ルカルバモイル基（たとえばカルボキシメチルカルバモ
イル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロ
ピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カ
ルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカ
ルバモイルなど）、トリ低級アルキルシリル低級アルコ
キシカルボニル低級アルキルカルバモイル基（たとえば
トリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカル
バモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピ
ルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシ
カルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプ
ロポキシカルボニルブチルカルバモイルなど）などが挙
げられる。
な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイル
基、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシ
プロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサ
ノイルなど； 低級アルキルなどの適当な置換基を１個以上有していて
もよいシクロ低級アルコキシ低級アルカノイル、たとえ
ばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシ
プロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチ
ルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メン
チルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メ
ンチルオキシヘキサノイルなど；カンファ−スルホニル
基；あるいは、カルボキシまたは保護されたカルボキシ
などの適当な置換基を１個以上有していてもよい低級ア
ルキルカルバモイル基、たとえばカルボキシ低級アルキ
ルカルバモイル基（たとえばカルボキシメチルカルバモ
イル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロ
ピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カ
ルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカ
ルバモイルなど）、トリ低級アルキルシリル低級アルコ
キシカルボニル低級アルキルカルバモイル基（たとえば
トリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカル
バモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピ
ルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシ
カルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプ
ロポキシカルボニルブチルカルバモイルなど）などが挙
げられる。
芳香族アシル基の例としては、ニトロなどの適当な置
換基を１個以上有していてもよいアロイル基、たとえば
ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニ
トロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイ
ルなど；および、ハロゲンなどの適当な置換基を１個以
上有していてもよいアレーンスルホニル基、たとえばベ
ンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスル
ホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスル
ホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンス
ルホニル、ヨードベンゼンスルホニルなどが挙げられ
る。
換基を１個以上有していてもよいアロイル基、たとえば
ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニ
トロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイ
ルなど；および、ハロゲンなどの適当な置換基を１個以
上有していてもよいアレーンスルホニル基、たとえばベ
ンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスル
ホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスル
ホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンス
ルホニル、ヨードベンゼンスルホニルなどが挙げられ
る。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基の例としては、
低級アルコキシまたはトリハロ低級アルキルなどの適当
な置換基を１個以上有していてもよいアル低級アルカノ
イル、たとえばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−ト
リフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフ
ルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
などが挙げられる。
低級アルコキシまたはトリハロ低級アルキルなどの適当
な置換基を１個以上有していてもよいアル低級アルカノ
イル、たとえばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−ト
リフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフ
ルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
などが挙げられる。
上記のアシル基のうちでもより好ましいアシル基は、
カルボキシを有していてもよいC1-4アルカノイル基、シ
クロアルキル部分に２個のC1-4アルキルを有するシクロ
C5-6アルコキシC1-4アルカノイル基、カルボキシC1-4ア
ルキルカルバモイル基、トリC1-4アルキルシリルC1-4ア
ルコキシカルボニルC1-4アルキルカルバモイル基、１ま
たは２個のニトロ基を有していてもよいベンゾイル基、
ハロゲンを有していてもよいベンゼンスルホニル基また
はC1-4アルコキシおよびトリハロC1-4アルキル基を有す
るフェニルC1-4アルカノイル基である。これらのうちで
も、とくに好ましいのは、アセチル、カルボキシプロピ
オニル、メンチルオキシアセチル、カンファ−スルホニ
ル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイ
ル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロ
メチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルである。
カルボキシを有していてもよいC1-4アルカノイル基、シ
クロアルキル部分に２個のC1-4アルキルを有するシクロ
C5-6アルコキシC1-4アルカノイル基、カルボキシC1-4ア
ルキルカルバモイル基、トリC1-4アルキルシリルC1-4ア
ルコキシカルボニルC1-4アルキルカルバモイル基、１ま
たは２個のニトロ基を有していてもよいベンゾイル基、
ハロゲンを有していてもよいベンゼンスルホニル基また
はC1-4アルコキシおよびトリハロC1-4アルキル基を有す
るフェニルC1-4アルカノイル基である。これらのうちで
も、とくに好ましいのは、アセチル、カルボキシプロピ
オニル、メンチルオキシアセチル、カンファ−スルホニ
ル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイ
ル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロ
メチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルである。
「５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子お
よび／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好まし
い例としては、ピロリル基およびテトラヒドロフリル基
が挙げられる。
よび／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好まし
い例としては、ピロリル基およびテトラヒドロフリル基
が挙げられる。
三環式化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる塩として
は、無機または有機塩基との塩、とくにナトリウム塩や
カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩、トリエチルアミン塩やＮ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミン塩などのアミン塩などの、慣用の無毒性の医薬とし
て許容しうる塩が挙げられる。
は、無機または有機塩基との塩、とくにナトリウム塩や
カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩、トリエチルアミン塩やＮ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミン塩などのアミン塩などの、慣用の無毒性の医薬とし
て許容しうる塩が挙げられる。
三環式化合物（Ｉ）に関して、コンホーマーならびに
不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異性体や幾何
異性体などの１対以上の立体異性体が存在しうるが、か
かる配座異性体および異性体も本発明の範囲に包含され
る。
不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異性体や幾何
異性体などの１対以上の立体異性体が存在しうるが、か
かる配座異性体および異性体も本発明の範囲に包含され
る。
式（Ｉ）の三環式化合物およびその塩は、溶媒和物の
形をとっていてもよく、これも本発明の範囲に包含され
るものである。溶媒和物としては、好ましくは水和物お
よびエタノール和物が挙げられる。
形をとっていてもよく、これも本発明の範囲に包含され
るものである。溶媒和物としては、好ましくは水和物お
よびエタノール和物が挙げられる。
FK506は三環式化合物（Ｉ）に属するもっとも好まし
い化合物である。その他の好ましい化合物を以下に列挙
する。
い化合物である。その他の好ましい化合物を以下に列挙
する。
1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−
23,25−ジメトキシ−13,19,17,21,27−ペンタメチル−1
1,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕
オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、 12−〔２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘ
キシル）−１−メチルビニル〕−17−アリル−1,14−ジ
ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン、 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキ
シ−13,19,21,27−テトラメチル−12−〔２−〔４−
（3,5−ジニトロベンゾイルオキシ）−３−メトキシシ
クロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン、 17−アリル−12−〔２−〔４−〔（−）−２−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセトキ
シ〕−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニ
ル〕−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザト
リシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16−テトラオン、 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチ
ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン（FR900520）および 17−エチル−1,14,20−トリヒドロキシ−12−〔２−
（3,4−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
ニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0
4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン。
３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−
23,25−ジメトキシ−13,19,17,21,27−ペンタメチル−1
1,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕
オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、 12−〔２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘ
キシル）−１−メチルビニル〕−17−アリル−1,14−ジ
ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン、 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキ
シ−13,19,21,27−テトラメチル−12−〔２−〔４−
（3,5−ジニトロベンゾイルオキシ）−３−メトキシシ
クロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン、 17−アリル−12−〔２−〔４−〔（−）−２−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセトキ
シ〕−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニ
ル〕−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザト
リシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16−テトラオン、 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチ
ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン（FR900520）および 17−エチル−1,14,20−トリヒドロキシ−12−〔２−
（3,4−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
ニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0
4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン。
この発明の医薬用エアゾール組成物において噴射剤と
して使用しうる液化ヒドロフルオロアルカンとしては、
1,1,1,2−テトラフルオロエタン（CH2FCF3、以下HFA−1
34a）および1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン
（CF3CHFCF3、以下HFA−227）を挙げることができる
が、これらに限定されるものではなく、これらの液化ヒ
ドロフルオロアルカンは単独で、または組合せて使用で
きる。
して使用しうる液化ヒドロフルオロアルカンとしては、
1,1,1,2−テトラフルオロエタン（CH2FCF3、以下HFA−1
34a）および1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン
（CF3CHFCF3、以下HFA−227）を挙げることができる
が、これらに限定されるものではなく、これらの液化ヒ
ドロフルオロアルカンは単独で、または組合せて使用で
きる。
この発明のエアゾール組成物において活性成分のため
の分散剤として用いる中鎖脂肪酸トリグリセリド（MC
T）は、飽和脂肪酸〔CH3（CH2）nCOOH;n＝４〜10〕のト
リグリセリドから主としてなり、ミグリオール（ダイナ
マイト・ノーベルの商標）812、パナセート（日本油脂
の商標）810、ココナード（花王の商標）、ミリトール
（ヘンケル−白水の商標）GM、ODO（日清製油の商標）
などの市販品を利用できる。上記MCTは単独で使用して
も、組合せて使用してもよい。
の分散剤として用いる中鎖脂肪酸トリグリセリド（MC
T）は、飽和脂肪酸〔CH3（CH2）nCOOH;n＝４〜10〕のト
リグリセリドから主としてなり、ミグリオール（ダイナ
マイト・ノーベルの商標）812、パナセート（日本油脂
の商標）810、ココナード（花王の商標）、ミリトール
（ヘンケル−白水の商標）GM、ODO（日清製油の商標）
などの市販品を利用できる。上記MCTは単独で使用して
も、組合せて使用してもよい。
該中鎖脂肪酸トリグリセリドの処方量は、活性成分の
タイプおよび量にもよるが、通常は、0.05〜5w/v（重量
／体積）％であり、好ましくは0.1〜2w/v％である。
タイプおよび量にもよるが、通常は、0.05〜5w/v（重量
／体積）％であり、好ましくは0.1〜2w/v％である。
本発明のエアゾール組成物において使用する上記三環
式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩は、
微粒子形態であることが好ましい。そして、かかる場合
には、前もって、ジェットミルを用いるなどの常法によ
り、粒度約0.5〜５μｍ、より好ましくは１〜３μｍま
で粉末化しておくことが好ましい。本エアゾール組成物
に含まれる三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許
容しうる塩の量は、治療上有効な量であり、エアゾール
組成物のタイプ、処置すべき各個の患者の年齢および状
態によっても相違し、それらに依存するが、一般には、
0.001〜10w/v％、好ましくは0.005〜5w/v％である。
式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩は、
微粒子形態であることが好ましい。そして、かかる場合
には、前もって、ジェットミルを用いるなどの常法によ
り、粒度約0.5〜５μｍ、より好ましくは１〜３μｍま
で粉末化しておくことが好ましい。本エアゾール組成物
に含まれる三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許
容しうる塩の量は、治療上有効な量であり、エアゾール
組成物のタイプ、処置すべき各個の患者の年齢および状
態によっても相違し、それらに依存するが、一般には、
0.001〜10w/v％、好ましくは0.005〜5w/v％である。
さらに、この発明のエアゾール組成物は、0.0001〜0.
05w/v％の割合の分散剤（たとえばポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（た
とえばトゥイーン20、スパン85など）、脂肪酸エステ
ル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンアルキルエーテル、スクロースエステル、レ
シチン、HCO−60（ポリオキシエチレン水素化ひまし
油）、オレイン酸、ミリスチ酸イソプロピルなど）およ
び／または１〜20w/v％の割合の、三環式化合物（Ｉ）
またはその医薬として許容しうる塩のための可溶化剤
（たとえばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリ
コール、プロピレンプリコールなど）などの常用添加剤
をさらに含有することができる。
05w/v％の割合の分散剤（たとえばポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（た
とえばトゥイーン20、スパン85など）、脂肪酸エステ
ル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンアルキルエーテル、スクロースエステル、レ
シチン、HCO−60（ポリオキシエチレン水素化ひまし
油）、オレイン酸、ミリスチ酸イソプロピルなど）およ
び／または１〜20w/v％の割合の、三環式化合物（Ｉ）
またはその医薬として許容しうる塩のための可溶化剤
（たとえばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリ
コール、プロピレンプリコールなど）などの常用添加剤
をさらに含有することができる。
この発明に従ったエアゾール組成物の調製法は、三環
式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩と中
鎖脂肪酸トリグリセリドとを練合し、練合物を調剤容器
に配量し、冷却下または昇圧下にそれぞれの容器に液化
ヒドロフルオロアルカンを充填することを特徴とする。
式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩と中
鎖脂肪酸トリグリセリドとを練合し、練合物を調剤容器
に配量し、冷却下または昇圧下にそれぞれの容器に液化
ヒドロフルオロアルカンを充填することを特徴とする。
本発明のエアゾール組成物の調製法のより詳細を以下
に説明する。
に説明する。
まず、微粉砕した三環式化合物（Ｉ）またはその医薬
として許容しうる塩を該中鎖脂肪酸トリグリセリドおよ
びポリビニルピロリドンなどの任意使用の添加物と練合
し、練合物を調剤容器（普通にはアルミニウム缶）に配
量する。つぎに、各容器に、前もって−20℃に冷却した
液化ヒドロフルオロアルカンを充填し、活性成分をヒド
ロフルオロアルカン中に分散させる。つぎに、容器にバ
ルブを取り付け、完成製品を得る。
として許容しうる塩を該中鎖脂肪酸トリグリセリドおよ
びポリビニルピロリドンなどの任意使用の添加物と練合
し、練合物を調剤容器（普通にはアルミニウム缶）に配
量する。つぎに、各容器に、前もって−20℃に冷却した
液化ヒドロフルオロアルカンを充填し、活性成分をヒド
ロフルオロアルカン中に分散させる。つぎに、容器にバ
ルブを取り付け、完成製品を得る。
代替法としては、上記練合物を調剤容器に配量後、得
られた各容器にバルブを装着し、つぎに20〜30気圧の昇
圧下、常温で該液化ヒドロフルオロアルカンを充填す
る。
られた各容器にバルブを装着し、つぎに20〜30気圧の昇
圧下、常温で該液化ヒドロフルオロアルカンを充填す
る。
この発明の医療用エアゾールの噴出量は、バルブを１
回作動させるごとに25〜150μｌである。活性物質の量
に応じて、１回の投与ごとに１〜３回バルブを作動さ
せ、１日１〜５回投与する。
回作動させるごとに25〜150μｌである。活性物質の量
に応じて、１回の投与ごとに１〜３回バルブを作動さ
せ、１日１〜５回投与する。
発明の効果
（１）三環式化合物（Ｉ）またはその塩は、大豆レシチ
ンなどの慣用分散剤を混合しても、液化ヒドロフルオロ
アルカンに不溶性または非分散性である。
ンなどの慣用分散剤を混合しても、液化ヒドロフルオロ
アルカンに不溶性または非分散性である。
しかし、中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）の添加に
より、三環式化合物（Ｉ）の分散状態のみならず、液化
ヒドロフルオロアルカンへの三環式化合物（Ｉ）の溶解
度の劇的な増強が達成された。
より、三環式化合物（Ｉ）の分散状態のみならず、液化
ヒドロフルオロアルカンへの三環式化合物（Ｉ）の溶解
度の劇的な増強が達成された。
表１に示したように、三環式化合物（Ｉ）の代表とし
て用いたFK506の溶解度は、MCTは液化ヒドロフルオロア
ルカンに混合することにより増大した。MCTの添加は、
エアゾールシステム中にFK506を溶液として充填するこ
とを可能ならしめる。その結果、FK506の結晶性粒子の
凝集により噴射性能が変化することがなくなり、噴射さ
れたFK506の用量の均一性がより信頼しうるものとな
る。その検討に用いたエアゾール組成物は、実施例２と
同様にして調製した。
て用いたFK506の溶解度は、MCTは液化ヒドロフルオロア
ルカンに混合することにより増大した。MCTの添加は、
エアゾールシステム中にFK506を溶液として充填するこ
とを可能ならしめる。その結果、FK506の結晶性粒子の
凝集により噴射性能が変化することがなくなり、噴射さ
れたFK506の用量の均一性がより信頼しうるものとな
る。その検討に用いたエアゾール組成物は、実施例２と
同様にして調製した。
さらに、中鎖脂肪酸トリグリセリドは室温で油状のコ
ンシステンシーを有しているので、三環式化合物（Ｉ）
とよく練合することができ、得られた練合物を調剤容器
に配量したのちに、冷却下または昇圧下にそれらにHFA
を充填することができる。上記により、容器当りの三環
式化合物（Ｉ）の含量の著しい均等性が達成された。
ンシステンシーを有しているので、三環式化合物（Ｉ）
とよく練合することができ、得られた練合物を調剤容器
に配量したのちに、冷却下または昇圧下にそれらにHFA
を充填することができる。上記により、容器当りの三環
式化合物（Ｉ）の含量の著しい均等性が達成された。
それゆえ、バルブを作動させたときの活性成分の送達
量に変動が生じない。
量に変動が生じない。
本発明のエアゾール組成物の形態は、溶液型または懸
濁液型でありうる。
濁液型でありうる。
従って、三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許
容しうる塩および／またはMCTの含有量に応じて、本発
明のエアゾール組成物の形態を選択できる。
容しうる塩および／またはMCTの含有量に応じて、本発
明のエアゾール組成物の形態を選択できる。
（２）さらに、MCTの添加が、FD506エアゾール組成物に
新規な特性を生み出すことが見出された。たとえば、下
記の空気動力学的粒度分布から算出した質量中央値空力
学的直径（MMAD）は、MCTの添加量に比例して増大した
（表２）。
新規な特性を生み出すことが見出された。たとえば、下
記の空気動力学的粒度分布から算出した質量中央値空力
学的直径（MMAD）は、MCTの添加量に比例して増大した
（表２）。
空気動力学的粒度分布
USP（米国薬局方）第23版の常法（装置１）に従い、F
K506エアゾール組成物を発射することによって1mgのFK5
06を多段カスケードインパクターにかけたのち、各段の
FK506の量から空気動力学的粒度分布を求めた。FK506の
定量はHPLC法によって行い、粒度分布からMMADを算出し
た。FK506エアゾール組成物は、後述の実施例２と同様
にして調製した。
K506エアゾール組成物を発射することによって1mgのFK5
06を多段カスケードインパクターにかけたのち、各段の
FK506の量から空気動力学的粒度分布を求めた。FK506の
定量はHPLC法によって行い、粒度分布からMMADを算出し
た。FK506エアゾール組成物は、後述の実施例２と同様
にして調製した。
（３）さらに、下記の溶出試験法に従って、ミスト粒子
からのFK506の放出速度を検討した。それにより、表３
に示されている通り、MCTの添加によってFK506の放出速
度が減少することが確認された。とくに、かかる放出速
度は懸濁液におけるよりも溶液においてより遅い傾向が
あった。これらの結果によって、MCTの量を加減するこ
とにより、FK506の放出速度を調整できることが明らか
になった。
からのFK506の放出速度を検討した。それにより、表３
に示されている通り、MCTの添加によってFK506の放出速
度が減少することが確認された。とくに、かかる放出速
度は懸濁液におけるよりも溶液においてより遅い傾向が
あった。これらの結果によって、MCTの量を加減するこ
とにより、FK506の放出速度を調整できることが明らか
になった。
溶出試験：
JP（日本薬局方）第12改正の溶出試験法に従い、FK50
6エアゾール組成物の発射後のミスト粒子からのFK506の
蒸留水中への溶出を、パドル法を用い、37℃、50rpmで
調べた。エアゾール組成物からの発射量は、試験液中の
全体としてのFK506が1mgとなるように調整した。FK506
はHPLC法によって測定した。FK506エアゾール組成物
は、実施例２と同様にして調製した。
6エアゾール組成物の発射後のミスト粒子からのFK506の
蒸留水中への溶出を、パドル法を用い、37℃、50rpmで
調べた。エアゾール組成物からの発射量は、試験液中の
全体としてのFK506が1mgとなるように調整した。FK506
はHPLC法によって測定した。FK506エアゾール組成物
は、実施例２と同様にして調製した。
これらの新規な特性は、肺への薬物の到達の選択性を
最高にするとともに、送達部位での薬物吸収速度を調整
できることを示唆しており、このことは、三環式化合物
（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩を持続的に放
出でき、それによってその毒性を軽減しうることを意味
している。
最高にするとともに、送達部位での薬物吸収速度を調整
できることを示唆しており、このことは、三環式化合物
（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩を持続的に放
出でき、それによってその毒性を軽減しうることを意味
している。
産業上の利用分野
本発明のエアゾール組成物は、局所投与または全身性
投与による種々の疾患の治療および／または予防に有用
である。
投与による種々の疾患の治療および／または予防に有用
である。
とくに、三環式化合物（Ｉ）の薬理作用により、それ
を含有する本発明のエアゾール組成物は、喘息（たとえ
ば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性
喘息、塵埃喘息）、とくに慢性または難治性喘息（たと
えば遅発型喘息、気道の過敏反応）、気管支炎などの諸
状態を含む可逆性の閉塞性気道疾患の治療および／また
は予防に有用である。
を含有する本発明のエアゾール組成物は、喘息（たとえ
ば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性
喘息、塵埃喘息）、とくに慢性または難治性喘息（たと
えば遅発型喘息、気道の過敏反応）、気管支炎などの諸
状態を含む可逆性の閉塞性気道疾患の治療および／また
は予防に有用である。
さらに、本発明のエアゾール組成物は、三環式化合物
（Ｉ）の免疫抑制作用、抗菌作用などの薬理作用のため
に、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、
小腸、四肢、筋肉、神経、椎間板、気管などの臓器また
は組織の移植による拒絶反応；骨髄移植による移植片対
宿主病；慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、
橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿
病などの自己免疫疾患；さらには病原微生物により惹起
された感染症の治療および／または予防に有用である。
（Ｉ）の免疫抑制作用、抗菌作用などの薬理作用のため
に、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、
小腸、四肢、筋肉、神経、椎間板、気管などの臓器また
は組織の移植による拒絶反応；骨髄移植による移植片対
宿主病；慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、
橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿
病などの自己免疫疾患；さらには病原微生物により惹起
された感染症の治療および／または予防に有用である。
また、さらに、本発明のエアゾール組成物は、乾癬、
アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性
皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱
症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球
増加症、エリテマトーデス、アクネ、円形脱毛症などの
炎症性増殖亢進性皮膚疾患および免疫媒介性疾患の皮膚
症状発現； 自己免疫疾患などの種々の眼疾患（たとえば角結膜炎、
春季結膜炎、ベーチェット病関連ぶどう膜炎、角膜炎、
ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮性ジストロフ
ィー、角膜白斑、眼天疱瘡、角膜潰瘍、強膜炎、グレー
ブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイド
ーシスなど）； 胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって惹起された血
管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、熱傷に関
連した腸障害、ロイコトリエンB4介在性疾患などの粘膜
および血管の炎症； 脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎などの腸の炎症／アレルギー； 胃腸管から遠位で症状発現する食品関連アレルギー性疾
患、たとえば偏頭痛、鼻炎、湿疹； 間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症
候群、糖尿病性ネフロパシーなどの腎疾患； 多発性筋炎、ギラン・バレ症候群、メニエール病、神経
根障害などの神経疾患； 甲状腺機能亢進、バセドウ病などの内分泌腺疾患； 真性赤血球系無形成、再生不良性貧血、形成不全性貧
血、特発性血小板減少性紫斑、自己免疫性溶血性貧血、
顆粒球減少、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不
全などの血液疾患； 骨粗鬆症などの骨疾患； サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎などの
呼吸器疾患； 皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感
受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚疾患； 動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結
節性多発性動脈炎、心筋症などの循環器疾患； 強皮症、ウェーゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群など
の膠原病； 脂肪症； 好酸球性筋膜炎； 歯肉、歯周組織、歯槽骨、セメント質の傷害などの歯周
疾患； 糸球体腎炎などのネフローゼ症候群； 男性型脱毛症、老年性脱毛症； 筋ジストロフィー； 膿皮症、セザリー症候群； アジソン症； 活性酸素介在性疾患、たとえば保存、移植または虚血性
疾患（たとえば血栓症、心筋梗塞）の際に生じる臓器
（たとえば心臓、肝臓、腎臓、消化管）の虚血−再灌流
による損傷；エンドトキシンショック、偽膜性結腸炎、
薬物または放射線による惹起される結腸炎などの腸疾
患；肺酸素または薬物（たとえばパラコート、ブレオマ
イシン類）によって惹起された中毒、肺癌、肺気腫など
の肺疾患；白内障、シデローシス、色素性網膜炎、老年
性黄斑変性、硝子体瘢痕形成、角膜のアルカリ熱傷など
の眼疾患；多形紅斑、線状IgA水疱性皮膚炎、セメント
皮膚炎などの皮膚疾患；および、歯肉炎、歯周炎、敗血
症、膵炎、環境汚染（たとえば大気汚染）、老化、発癌
物質、癌の転移によって惹起された疾患、高山病などの
その他の疾患； ヒスタミンまたはロイコトリエンC4の放出によって惹起
された疾患； などの治療および／または予防に有用である。
アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性
皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱
症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球
増加症、エリテマトーデス、アクネ、円形脱毛症などの
炎症性増殖亢進性皮膚疾患および免疫媒介性疾患の皮膚
症状発現； 自己免疫疾患などの種々の眼疾患（たとえば角結膜炎、
春季結膜炎、ベーチェット病関連ぶどう膜炎、角膜炎、
ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮性ジストロフ
ィー、角膜白斑、眼天疱瘡、角膜潰瘍、強膜炎、グレー
ブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイド
ーシスなど）； 胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって惹起された血
管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、熱傷に関
連した腸障害、ロイコトリエンB4介在性疾患などの粘膜
および血管の炎症； 脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎などの腸の炎症／アレルギー； 胃腸管から遠位で症状発現する食品関連アレルギー性疾
患、たとえば偏頭痛、鼻炎、湿疹； 間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症
候群、糖尿病性ネフロパシーなどの腎疾患； 多発性筋炎、ギラン・バレ症候群、メニエール病、神経
根障害などの神経疾患； 甲状腺機能亢進、バセドウ病などの内分泌腺疾患； 真性赤血球系無形成、再生不良性貧血、形成不全性貧
血、特発性血小板減少性紫斑、自己免疫性溶血性貧血、
顆粒球減少、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不
全などの血液疾患； 骨粗鬆症などの骨疾患； サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎などの
呼吸器疾患； 皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感
受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚疾患； 動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結
節性多発性動脈炎、心筋症などの循環器疾患； 強皮症、ウェーゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群など
の膠原病； 脂肪症； 好酸球性筋膜炎； 歯肉、歯周組織、歯槽骨、セメント質の傷害などの歯周
疾患； 糸球体腎炎などのネフローゼ症候群； 男性型脱毛症、老年性脱毛症； 筋ジストロフィー； 膿皮症、セザリー症候群； アジソン症； 活性酸素介在性疾患、たとえば保存、移植または虚血性
疾患（たとえば血栓症、心筋梗塞）の際に生じる臓器
（たとえば心臓、肝臓、腎臓、消化管）の虚血−再灌流
による損傷；エンドトキシンショック、偽膜性結腸炎、
薬物または放射線による惹起される結腸炎などの腸疾
患；肺酸素または薬物（たとえばパラコート、ブレオマ
イシン類）によって惹起された中毒、肺癌、肺気腫など
の肺疾患；白内障、シデローシス、色素性網膜炎、老年
性黄斑変性、硝子体瘢痕形成、角膜のアルカリ熱傷など
の眼疾患；多形紅斑、線状IgA水疱性皮膚炎、セメント
皮膚炎などの皮膚疾患；および、歯肉炎、歯周炎、敗血
症、膵炎、環境汚染（たとえば大気汚染）、老化、発癌
物質、癌の転移によって惹起された疾患、高山病などの
その他の疾患； ヒスタミンまたはロイコトリエンC4の放出によって惹起
された疾患； などの治療および／または予防に有用である。
さらに、三環式化合物（Ｉ）は肝再生作用および／ま
たは肝細胞の過栄養および過形成を刺激する作用を有す
る。それゆえ、本エアゾール組成物は、免疫原性疾患
（たとえば自己免疫性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、硬
化性胆管炎などの慢性自己免疫性肝疾患）、部分肝切
除、急性肝壊死（たとえば毒素によって惹起された壊
死、ウイルス性肝炎、ショック、酸素欠乏）、Ｂ型肝
炎、非A/非Ｂ型肝炎、肝硬変、劇症肝炎、遅発性肝炎、
「慢性期急性」肝不全（慢性肝疾患に重なっての急性肝
不全）などの肝疾患の治療および／または予防に有用で
ある。
たは肝細胞の過栄養および過形成を刺激する作用を有す
る。それゆえ、本エアゾール組成物は、免疫原性疾患
（たとえば自己免疫性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、硬
化性胆管炎などの慢性自己免疫性肝疾患）、部分肝切
除、急性肝壊死（たとえば毒素によって惹起された壊
死、ウイルス性肝炎、ショック、酸素欠乏）、Ｂ型肝
炎、非A/非Ｂ型肝炎、肝硬変、劇症肝炎、遅発性肝炎、
「慢性期急性」肝不全（慢性肝疾患に重なっての急性肝
不全）などの肝疾患の治療および／または予防に有用で
ある。
また、さらに、本エアゾール組成物は、化学療法効果
を高める作用、サイトメガロウイルス感染を防止または
治療する作用、抗炎症作用などの薬理作用のゆえに、種
々の疾患に対して有用である。
を高める作用、サイトメガロウイルス感染を防止または
治療する作用、抗炎症作用などの薬理作用のゆえに、種
々の疾患に対して有用である。
本発明のエアゾール組成物は、三環式化合物（Ｉ）ま
たはその医薬として許容しうる塩に代えて、以下のごと
き特許出願中に開示されている化合物、またラパマイシ
ンなどのラパマイシン類を用いるときにも、それを得る
ことができる:EP−Ａ−353678、日本特許出願平２（199
0）−74330、PCT/GB90/01262、EP−Ａ−413532、PCT/JP
91/00314、英国特許出願番号9012963.6、9014136.7、90
14681.2、9014880.0、9014881.8、9015098.8、9016115.
9、9016693.5、EP−Ａ−323865、EP−Ａ−349061、EP−
Ａ−358508、EP−Ａ−364031、EP−Ａ−364032、EP−Ａ
−378317、EP−Ａ−378320、EP−Ａ−378321、EP−Ａ−
388153、EP−Ａ−396399、EP−Ａ−396400、EP−Ａ−39
9579、EP−Ａ−403242、EP−Ａ−428365、EP−Ａ−3563
99、GB2225576A、EP−Ａ−402931、EP−Ａ−427680、EP
−Ａ−445975、EP−Ａ−455427、EP−Ａ−463690、EP−
Ａ−464895、EP−Ａ−466365、EP−Ａ−478235、EP−Ａ
−480623、EP−Ａ−509753、EP−Ａ−515071、EP−Ａ−
520554、EP−Ａ−526934、EP−Ａ−530888、EP−Ａ−53
2089、EP−Ａ−532088、WO92/06992、WO92/20688、WO93
/04679、WO93/05059、WO93/04680、米国特許番号514970
1、ドイツ特許出願Ａ−4021404、Ａ−4028664、Ａ−402
8665、Ａ−4028666、Ａ−4028667、Ａ−4028675、Ａ−4
028676、Ａ−4028677、Ａ−4028678およびＡ−403958
7。
たはその医薬として許容しうる塩に代えて、以下のごと
き特許出願中に開示されている化合物、またラパマイシ
ンなどのラパマイシン類を用いるときにも、それを得る
ことができる:EP−Ａ−353678、日本特許出願平２（199
0）−74330、PCT/GB90/01262、EP−Ａ−413532、PCT/JP
91/00314、英国特許出願番号9012963.6、9014136.7、90
14681.2、9014880.0、9014881.8、9015098.8、9016115.
9、9016693.5、EP−Ａ−323865、EP−Ａ−349061、EP−
Ａ−358508、EP−Ａ−364031、EP−Ａ−364032、EP−Ａ
−378317、EP−Ａ−378320、EP−Ａ−378321、EP−Ａ−
388153、EP−Ａ−396399、EP−Ａ−396400、EP−Ａ−39
9579、EP−Ａ−403242、EP−Ａ−428365、EP−Ａ−3563
99、GB2225576A、EP−Ａ−402931、EP−Ａ−427680、EP
−Ａ−445975、EP−Ａ−455427、EP−Ａ−463690、EP−
Ａ−464895、EP−Ａ−466365、EP−Ａ−478235、EP−Ａ
−480623、EP−Ａ−509753、EP−Ａ−515071、EP−Ａ−
520554、EP−Ａ−526934、EP−Ａ−530888、EP−Ａ−53
2089、EP−Ａ−532088、WO92/06992、WO92/20688、WO93
/04679、WO93/05059、WO93/04680、米国特許番号514970
1、ドイツ特許出願Ａ−4021404、Ａ−4028664、Ａ−402
8665、Ａ−4028666、Ａ−4028667、Ａ−4028675、Ａ−4
028676、Ａ−4028677、Ａ−4028678およびＡ−403958
7。
以下、実施例により本発明を説明するが、それは本発
明の範囲を限定するものではない。
明の範囲を限定するものではない。
実施例１
ジェットミルを用いてFK506を粒度２〜３μｍに微粉
砕し、生じた粉末をミグリオール812と練合した。
砕し、生じた粉末をミグリオール812と練合した。
練合物を配量後、各調剤容器に、前もって−20℃に冷
却したHFA−227を充填し、バルブを装着して、単位（5m
l）当り次の成分を含有するエアゾール製品を得た。
（低温充填法） FK506 10mg（0.2（w/v）％） ミグリオール812 25mg（0.5（w/v）％） HFA−227 5ml 実施例２ 調剤容器に、実施例１と同様にして得た、単位（5m
l）当り次の成分を含有する練合物を入れ、バルブを取
り付けたのち、20気圧に加圧したHFA−227を室温で各容
器に充填して、実施例１と同様の組成の薬用エアゾール
組成物を得た。（加圧充填法） FK506 5mg（0.1（w/v）％） ミグリオール812 10mg（0.2（w/v）％） HFA−227 5ml 実施例３〜11 実施例１または実施例２と同様にして、次のエアゾー
ル組成物を得た。
却したHFA−227を充填し、バルブを装着して、単位（5m
l）当り次の成分を含有するエアゾール製品を得た。
（低温充填法） FK506 10mg（0.2（w/v）％） ミグリオール812 25mg（0.5（w/v）％） HFA−227 5ml 実施例２ 調剤容器に、実施例１と同様にして得た、単位（5m
l）当り次の成分を含有する練合物を入れ、バルブを取
り付けたのち、20気圧に加圧したHFA−227を室温で各容
器に充填して、実施例１と同様の組成の薬用エアゾール
組成物を得た。（加圧充填法） FK506 5mg（0.1（w/v）％） ミグリオール812 10mg（0.2（w/v）％） HFA−227 5ml 実施例３〜11 実施例１または実施例２と同様にして、次のエアゾー
ル組成物を得た。
実施例12
実施例２と同様にして、単位（5ml）当り次の成分を
含有するエアゾール組成物も調製した。
含有するエアゾール組成物も調製した。
FK506 10mg
ミグリオール812 25mg
ポリビニルピロリドン 25mg
HFA−227 5ml
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04
37/06 37/06
// Ｃ０７Ｄ 498/18 Ｃ０７Ｄ 498/18
(56)参考文献 特表 平５−503283（ＪＰ，Ａ)
特表 平７−502262（ＪＰ，Ａ)
特表 平６−511235（ＪＰ，Ａ)
特表 平６−508149（ＪＰ，Ａ)
国際公開96／505060（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 498/18
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】式： 〔式中、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6の隣接す
るそれぞれの対は、各々独立して、 ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくは ｂ） 結合している炭素原子との間でもうひとつの結合
を形成してもよく、 それに加え、R2はアルキル基であってもよく、 R7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ
基、もしくはアルコキシ基を表わすか、またはR1と共に
なってオキソ基を表わしてもよく、 R8およびR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 R10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基に
よって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上の
ヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、または
オキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式−CH2O−で表わされる基を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式Ｎ−NR11R12もしくはＮ−OR
13で表わされる基を、 R11およびR12は独立して水素原子、アルキル基、アリー
ル基またはトシル基を、 R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23は
独立して水素原子またはアルキル基を、 R20およびR21は、独立してオキソ基、または各々独立し
て、（R20a、水素原子）および（R21a、水素原子）であ
ってもよく、R20aおよびR21aは独立してヒドロキシ基、
アルコキシ基、もしくは、式OCH2OCH2CH2OCH3で表わさ
れる基、またはR21aは保護されたヒドロキシ基を表わ
し、さらにR20aおよびR21aは共になってエポキシド環中
の酸素原子を表わしていてもよく、 ｎは１または２を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、R10およびR23はそれらが
結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽
和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子お
よび／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わして
いてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキ
シ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキ
ル基、アルコキシ基、ベンジル基および式−CH2Se（C6H
5）で表わされる基から選ばれる１以上の基によって置
換されていてもよい〕の三環式化合物（Ｉ）またはその
医薬として許容しうる塩； 1,1,1,2−テトラフルオロエタンである液化ヒドロフル
オロアルカン；および飽和脂肪酸〔CH3（CH2）nCOOH;n
＝４〜10〕のトリグリセリドである中鎖脂肪酸トリグリ
セリドを含有するエアゾール組成物。 - 【請求項２】三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として
許容しうる塩の含有量が0.001〜10％（w/v）である請求
項１に記載のエアゾール組成物。 - 【請求項３】三環式化合物（Ｉ）が、それぞれ隣接する
R3とR4またはR5とR6の各対が互いに独立して、それらが
結合している炭素原子の間でもう一つの結合を形成して
いてもよく； R8およびR23が各々独立して水素原子であり； R9がヒドロキシ基であり； R10がメチル基、エチル基、プロピル基またはアリル基
であり； Ｘが（水素原子、水素原子）またはオキソ基であり； Ｙがオキソ基であり； R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR22の各々がメチ
ル基であり； R20およびR21が各々独立して（R20a、水素原子）または
（R21a、水素原子）であり、R20aおよびR21aの各々が独
立してヒドロキシ基またはアルコキシ基であり、または
R21aが保護されたヒドロキシ基であり； ｎが整数１または２である請求項１に記載のエアゾール
組成物。 - 【請求項４】三環式化合物（Ｉ）が、R7が水素原子、ヒ
ドロキシ基または保護されたヒドロキシ基であり;Xがオ
キソ基であり;R20aがメトキシ基であり； R21aがヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基であ
る請求項３に記載のエアゾール組成物。 - 【請求項５】三環式化合物（Ｉ）が17−アリル−1,14−
ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25−
ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス
−18−エン−2,3,10,16−テトラオンである請求項４に
記載のエアゾール組成物。 - 【請求項６】ポリビニルピロリドンおよびエタノールの
うちから選ばれた任意使用の添加剤をさらに含む請求項
１に記載のエアゾール組成物。 - 【請求項７】（１）三環式化合物（Ｉ）またはその医薬
として許容しうる塩を中鎖脂肪酸トリグリセリドと練合
し、 （２）得られた練合物を調剤容器に配量し、 （３）各容器に液化ヒドロフルオロアルカンを冷却下ま
たは昇圧下に充填する各工程を含む請求項１に記載のエ
アゾール組成物の製造法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7-239342 | 1995-09-19 | ||
| JP7/239342 | 1995-09-19 | ||
| JP23934295 | 1995-09-19 | ||
| PCT/JP1996/002670 WO1997010806A1 (en) | 1995-09-19 | 1996-09-18 | Aerosol compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000505050A JP2000505050A (ja) | 2000-04-25 |
| JP3362394B2 true JP3362394B2 (ja) | 2003-01-07 |
Family
ID=17043318
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24605396A Expired - Lifetime JP3266005B2 (ja) | 1995-09-19 | 1996-09-18 | エアゾール製剤およびその製造方法 |
| JP51258997A Expired - Fee Related JP3362394B2 (ja) | 1995-09-19 | 1996-09-18 | エアゾール組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24605396A Expired - Lifetime JP3266005B2 (ja) | 1995-09-19 | 1996-09-18 | エアゾール製剤およびその製造方法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6361760B1 (ja) |
| EP (1) | EP0851753B1 (ja) |
| JP (2) | JP3266005B2 (ja) |
| KR (1) | KR100523754B1 (ja) |
| CN (1) | CN1137680C (ja) |
| AT (1) | ATE254450T1 (ja) |
| AU (1) | AU719613B2 (ja) |
| CA (1) | CA2232378C (ja) |
| DE (1) | DE69630798T2 (ja) |
| DK (1) | DK0851753T3 (ja) |
| ES (1) | ES2206590T3 (ja) |
| HK (1) | HK1017845A1 (ja) |
| PT (1) | PT851753E (ja) |
| TW (1) | TW429153B (ja) |
| WO (1) | WO1997010806A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA967887B (ja) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998041191A1 (fr) * | 1997-03-14 | 1998-09-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation pour aerosol |
| GB0012383D0 (en) * | 2000-05-22 | 2000-07-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7429599B2 (en) * | 2000-12-06 | 2008-09-30 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK |
| US7129242B2 (en) * | 2000-12-06 | 2006-10-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto |
| US6943267B1 (en) | 2001-08-24 | 2005-09-13 | Utah State University | Thiophosphonate inhibitors of phosphatase enzymes and metallophosphatases |
| KR20050008757A (ko) * | 2002-05-30 | 2005-01-21 | 셀진 코포레이션 | 세포 분화를 조절하고 골수증식성 질환 및 골수형성이상증후군을 치료하기 위하여 ｊｎｋ 또는 ｍｋｋ 저해제를사용하는 방법 |
| ES2428354T3 (es) | 2002-09-18 | 2013-11-07 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Rapamicina para usar en la inhibición o prevención de la neovascularización coroidea |
| US20040087642A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain |
| AU2002952559A0 (en) * | 2002-11-08 | 2002-11-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use |
| US7388079B2 (en) * | 2002-11-27 | 2008-06-17 | The Regents Of The University Of California | Delivery of pharmaceutical agents via the human insulin receptor |
| US20050019366A1 (en) * | 2002-12-31 | 2005-01-27 | Zeldis Jerome B. | Drug-coated stents and methods of use therefor |
| US20040230272A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-11-18 | Cates Adam W. | Subcutaneous lead with temporary pharmacological agents |
| MXPA05013324A (es) * | 2003-06-10 | 2006-03-09 | Astellas Pharma Inc | Preparacion de aerosol comprendiendo un anexo que incluye una composicion de aerosol conteniendo compuesto macrolido. |
| CA2539324A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
| CA2544591A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-26 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising a jnk inhibitor for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| TW200530269A (en) * | 2003-12-12 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Mpl antibodies |
| WO2005063242A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-14 | Astellas Pharma Inc. | Use of macrolides for treating or preventing airflow obstruction |
| AU2005309732A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Celgene Corporation | JNK inhibitors for treatment of CNS injury |
| DK1848431T3 (en) * | 2005-02-09 | 2016-04-18 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS |
| US8663639B2 (en) * | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
| US8053569B2 (en) | 2005-10-07 | 2011-11-08 | Armagen Technologies, Inc. | Nucleic acids encoding and methods of producing fusion proteins |
| US8741260B2 (en) * | 2005-10-07 | 2014-06-03 | Armagen Technologies, Inc. | Fusion proteins for delivery of GDNF to the CNS |
| US8124095B2 (en) * | 2005-10-07 | 2012-02-28 | Armagen Technologies, Inc. | Fusion proteins for delivery of erythropoietin to the CNS |
| AU2007212271B2 (en) | 2006-02-09 | 2012-11-01 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
| BRPI0709016A2 (pt) | 2006-03-23 | 2011-06-21 | Macusight Inc | formulações e métodos para doenças ou condições relacionadas com a permeabilidade vascular |
| WO2008022349A2 (en) | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Armagen Technologies, Inc. | Agents for blood-brain barrier delivery |
| EP2124898B1 (en) | 2007-01-10 | 2013-08-14 | Board of Regents, The University of Texas System | Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery |
| US20080265343A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | International Business Machines Corporation | Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof |
| US20090011040A1 (en) * | 2007-05-02 | 2009-01-08 | Naash Muna I | Use of compacted nucleic acid nanoparticles in non-viral treatments of ocular diseases |
| CA3184105A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Armagen Inc. | Methods and compositions for increasing alpha-l-iduronidase activity in the cns |
| US20100098693A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-22 | Pardridge William M | Compositions and methods for blood-brain barrier delivery of organophosphatases |
| CN102238939B (zh) * | 2008-11-04 | 2015-05-20 | 希普拉有限公司 | 药物气溶胶组合物 |
| JP5873003B2 (ja) | 2009-03-18 | 2016-03-01 | アーメイゲン・テクノロジーズ・インコーポレイテッドＡｒｍａｇｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ． | ＩｇＧデコイ受容体融合タンパク質の血液脳関門送達のための組成物および方法 |
| DK2485761T3 (da) | 2009-10-09 | 2019-05-06 | Armagen Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til øgning af iduronat-2-sulfatase-aktivitet i CNS |
| IN2012DN05145A (ja) | 2009-11-19 | 2015-10-23 | Solis Biodyne | |
| WO2011163600A2 (en) * | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Apt Pharmaceuticals, Inc. | Tacrolimus compositions for aerosol administration |
| EP2785378B1 (en) | 2011-12-02 | 2020-05-13 | Armagen, Inc. | Methods and compositions for increasing arylsulfatase a activity in the cns |
| EP3730516A1 (en) | 2013-07-22 | 2020-10-28 | Armagen, Inc. | Methods and compositions for increasing enzyme activity in the cns |
| US10538589B2 (en) | 2015-01-14 | 2020-01-21 | Armagen Inc. | Methods and compositions for increasing N-acetylglucosaminidase (NAGLU) activity in the CNS using a fusion antibody comprising an anti-human insulin receptor antibody and NAGLU |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4894366A (en) * | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| GB8608080D0 (en) | 1986-04-02 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Solid dispersion composition |
| US5540931A (en) | 1989-03-03 | 1996-07-30 | Charles W. Hewitt | Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants |
| DE69016515T2 (de) | 1989-07-05 | 1995-06-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Wässriges flüssiges Mittel zur äusserlichen Anwendung. |
| US5215995A (en) | 1989-10-16 | 1993-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Hair revitalizing agent |
| PH31204A (en) | 1990-11-02 | 1998-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition. |
| CA2054983A1 (en) | 1990-11-08 | 1992-05-09 | Sotoo Asakura | Suspendible composition and process for preparing the same |
| AU8910891A (en) * | 1990-11-20 | 1992-06-11 | National Heart & Lung Institute, The | Treatment of lung diseases |
| US5817333A (en) * | 1991-10-31 | 1998-10-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposome preparation containing a tricyclic compound |
| US5601844A (en) | 1992-11-18 | 1997-02-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained release medicinal preparation |
| JPH06345646A (ja) | 1993-06-08 | 1994-12-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ローション剤 |
| US5635161A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Abbott Laboratories | Aerosol drug formulations containing vegetable oils |
| US5681501A (en) * | 1995-10-11 | 1997-10-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Compositions including a hydrofluoropropane |
| WO1998041191A1 (fr) * | 1997-03-14 | 1998-09-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation pour aerosol |
| US6316473B1 (en) | 1997-04-11 | 2001-11-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Two surfactant-containing medicinal composition |
-
1996
- 1996-09-18 WO PCT/JP1996/002670 patent/WO1997010806A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-18 ES ES96931227T patent/ES2206590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-18 EP EP96931227A patent/EP0851753B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-18 ZA ZA967887A patent/ZA967887B/xx unknown
- 1996-09-18 AT AT96931227T patent/ATE254450T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-18 AU AU69998/96A patent/AU719613B2/en not_active Ceased
- 1996-09-18 KR KR1019980701910A patent/KR100523754B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-18 CA CA002232378A patent/CA2232378C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-18 JP JP24605396A patent/JP3266005B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-18 US US09/029,863 patent/US6361760B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-18 DK DK96931227T patent/DK0851753T3/da active
- 1996-09-18 DE DE69630798T patent/DE69630798T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-18 PT PT96931227T patent/PT851753E/pt unknown
- 1996-09-18 CN CNB961981660A patent/CN1137680C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-18 JP JP51258997A patent/JP3362394B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-19 TW TW085111460A patent/TW429153B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-07 HK HK99102062A patent/HK1017845A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-28 US US09/994,702 patent/US6524556B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1137680C (zh) | 2004-02-11 |
| AU6999896A (en) | 1997-04-09 |
| ZA967887B (en) | 1997-04-07 |
| WO1997010806A1 (en) | 1997-03-27 |
| CA2232378A1 (en) | 1997-03-27 |
| AU719613B2 (en) | 2000-05-11 |
| EP0851753A1 (en) | 1998-07-08 |
| CA2232378C (en) | 2009-04-14 |
| ATE254450T1 (de) | 2003-12-15 |
| DE69630798T2 (de) | 2004-09-23 |
| JP2000505050A (ja) | 2000-04-25 |
| TW429153B (en) | 2001-04-11 |
| HK1017845A1 (en) | 1999-12-03 |
| DE69630798D1 (de) | 2003-12-24 |
| EP0851753B1 (en) | 2003-11-19 |
| CN1201384A (zh) | 1998-12-09 |
| DK0851753T3 (da) | 2004-03-15 |
| PT851753E (pt) | 2004-04-30 |
| US6361760B1 (en) | 2002-03-26 |
| KR19990044656A (ko) | 1999-06-25 |
| US6524556B2 (en) | 2003-02-25 |
| KR100523754B1 (ko) | 2007-06-04 |
| JP3266005B2 (ja) | 2002-03-18 |
| JPH09143054A (ja) | 1997-06-03 |
| ES2206590T3 (es) | 2004-05-16 |
| US20020061906A1 (en) | 2002-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3362394B2 (ja) | エアゾール組成物 | |
| JP3396888B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| CA2274485C (en) | Medicinal composition | |
| EP2198858B1 (en) | Sustained release preparation of a macrolide compound like tacrolimus | |
| JP2581359B2 (ja) | 懸濁性組成物 | |
| JP3520517B2 (ja) | 医薬用持続性製剤 | |
| US20110318277A1 (en) | Tacrolimus compositions for aerosol administration | |
| CA2284988A1 (en) | Medicinal composition | |
| JPH059117A (ja) | 医薬用組成物とその製造方法 | |
| EP1221938A2 (en) | Method for producing liposome preparation | |
| WO2004041278A1 (en) | Use of tacrolimus (fk506) derivatives combined with beta2-agonists for the treatment of asthma | |
| JPH06183970A (ja) | 医薬用組成物 | |
| WO2002096419A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a tricyclic compound for the prevention or treatment of skin diseases | |
| AU2002302969A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a tricyclic compound for the prevention or treatment of skin diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071025 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081025 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091025 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101025 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |