DE69630798T2 - Aerosolzusammensetzungen - Google Patents
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf eine medizinische Aerosolzusammensetzung und auf ein Verfahren für die Herstellung dieser Zusammensetzung, wobei die Erfindung als solche Anwendung auf dem Gebiet der Medizin findet.
- Eine tricyclische Verbindung (I) und ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, besitzen in bekannter Weise ausgezeichnete, pharmakologische Aktivitäten, wie eine immunosuppressive Aktivität und eine antimikrobielle Aktivität, so dass sie nützlich sind für die Behandlung und/oder Verhinderung einer Abstoßung bei Organtransplantationen oder Gewebetransplantationen, Graft-versus-host-Krankheiten, verschiedenen Autoimmunkrankheiten und Infektionserkrankungen (siehe zum Beispiel EP-A-0184162 und WO 89/05304).
- Verbindungen, die als FR900506 (= FK506), FR900520, FR900523 und FR900525 bezeichnet werden und die zu der tricyclischen Verbindung (I) gehören, werden insbesondere hergestellt von der Gattung Streptomyces, insbesondere Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 (Hinterlegungsstelle: 1–3, Higashi 1 chome, Yatabe-machi, Tsukuba-gun, Ibaraki-ken, Japan, Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry; Datum der Hinterlegung: 5. Oktober 1984; Hinterlegungsnummer: FERM BP-927) oder Streptomyces hygroscopicus subsp. Yakushimaensis Nr. 7238 (Hinterlegungsstelle: 1–3, Higashi 1 chome, Yatabe-machi, Tsukuba-gun, Ibaraki-ken, Japan, Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry; Daturn der Hinterlegung: 12. Januar 1985; Hinterlegungsnummer: FERM BP-928). Dies ist dargestellt in der EP-A-0184162.
- Unter diesen tricyclischen Verbindungen (I) ist die durch die folgende Strukturformel dargestellte FK506 eine typische Verbindung. generischer Name: Tacrolimus
chemischer Name: 17-Allyl-1,14-dihydroxy-l2-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo-[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon. - Andererseits ist ein medizinisches Aerosol ein Arzneimittel freisetzendes System, welches eine medizinisch aktive Substanz in einer fein zerteilten Form zusammen mit der eingeatmeten Luft in die Atemwege des Empfängers abgibt, um beispielsweise einen Bronchialasthmaanfall zu behandeln. Dies wird auf dem Gebiet der Medizin in einem großen Umfang genutzt.
- Konventionelle medizinische Aerosole verwenden eine oder mehrere Arten von verflüssigten Fluorchlorkohlenwasserstoffen (im folgenden zusammenfassend bezeichnet als CFC) als Treibmittel und liegen in dem System so verfügbar vor, dass die fein zerteilte, medizinisch aktive Substanz mit Hilfe eines geeigneten Dispersionsmittels in dem CFC dispergiert ist.
- Ein Aerosol der tricyclischen Verbindung (I), welches solch ein CFC umfasst, wurde zum Beispiel bereits vorgeschlagen in der WO 90/14826.
- CFC ist jedoch an der Zerstörung der Ozonschicht der Atmosphäre beteiligt und ein weltweites Verwendungsverbot ist innerhalb dieses Jahrhunderts abzusehen. Unter diesen Umständen ist die Verwendung von verflüssigten Hydrofluoralkanen (im folgenden manchmal zusammenfassend als HFA bezeichnet) als Ersatztreibmittel für Aerosole anzusehen. Trotz ihres Vorteils im Hinblick auf die Ozonschicht im Vergleich zu CFC, können medizinisch aktive Substanzen nicht erfolgreich in HFA dispergiert werden, da sie den Nachteil besitzen, dass sie nicht löslich in konventionellen Dispergiermitteln (z. B. Sojabohnenlecithin) sind.
- Um diesen Nachteil zu überwinden, wurde ein Aerosolsystem für eine einheitliche Dispersion einer medizinisch aktiven Substanz vorgeschlagen, welches HFA umfasst und als Dispersionsmittel ein Polymer, welches ein HFA lösliches Amid oder einen Carboxylester als Wiederholungseinheit enthält (wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Acrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymer) (WO 93/05765).
- Das in dem obigen Aerosolsystem verwendete Polymer ist eine Festsubstanz, wodurch eine Segregation des aktiven Wirkstoffs auftritt, wenn eine Vormischung des Polymers mit der aktiven Substanz in dem Treibmittel dispergiert wird. Es wird deshalb allgemein so vorgegangen, dass die aktive Substanz beziehungsweise das Polymer einem Kühlrührtank oder einem Drucktank zugeführt werden, HFA unter Kühlung oder unter erhöhtem Druck sowie unter Rühren hinzugefügt wird, um die aktive Substanz in dem HFA zu dispergieren, wobei dann die Dispersion in Vorratsbehälter aufgeteilt wird. Dieses Verfahren ist jedoch nicht nur kompliziert, sondern hat ferner auch den Nachteil, dass ein einheitlicher Inhalt für jeden Vorratsbehälter im Stadium der portionsweisen Verteilung des Treibmittels, welches die aktive Substanz dispergiert, sicherzustellen ist aufgrund des ziemlich kleinen Anteils der aktiven Substanz.
- Die Erfinder dieser Erfindung haben große Forschungsarbeiten geleistet, um die oben erwähnten Nachteile zu überwinden, wobei sie herausgefunden haben, dass bei Verwendung eines Triglycerides mit mittleren Fettsäuren als Dispersionsmittel bei der Herstellung eines medizinischen Aerosols die tricyclische Verbindung (I) einheitlich in HFA dispergiert werden kann, indem die tricyclische Verbindung (I) mit dem Triglycerid mit mittleren Fettsäuren zunächst geknetet wird, die geknetete Masse in Aerosolspender aufgeteilt wird und die entsprechenden Spender mit HFA unter Kühlung oder unter erhöhtem Druck gefüllt werden, wodurch im Ergebnis das Aerosolherstellungsverfahren nicht nur vereinfacht wird, sondern auch das endgültige Aerosol nur eine minimale Variation hinsichtlich des aktiven Wirkstoffes von Spender zu Spender zeigt. Die Erfinder haben darauf aufbauend die Erfindung vollendet.
- Die Aerosolzusammensetzung gemäß dieser Erfindung umfasst eine tricyclische Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wie unten erwähnt, ein verflüssigtes Hydrofluoralkan und ein Triglycerid mit mittleren Fettsäuren.
- Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete, tricyclische Verbindung (I) wird durch die folgende Formel dargestellt:wobei jedes der benachbarten Paare von R1 und R2, R3 und R4 oder R5 und R6 unabhängig voneinander
(a) zwei benachbarte Wasserstoffatome sind, oder
(b) eine andere Bindung bilden können, die zwischen den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, ausbildet ist,
und ferner R2 eine Alkylgruppe sein kann;
R7 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe oder eine Oxogruppe zusammen mit R1 ist;
R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe sind;
R10 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkygruppe, die mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituier ist, eine Alkenylgruppe, eine Alkenylgruppe, die mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert ist, oder eine Alkylgruppe ist, die mit einer Oxogruppe substituiert ist;
X eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom) oder eine Gruppe ist, die durch die Formel -CH2O- dargestellt ist;
Y eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom) oder eine Gruppe ist, die durch Formel N-NR11R12 oder durch die Formel N-OR13 dargestellt ist;
R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder Tosylgruppe sind;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkygruppe sind;
R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander eine Oxogruppe oder (R20a und ein Wasserstoffatom) oder (R21a und ein Wasserstoffatom) sind, wobei jedes von R20a und R21a unabhängig voneinander eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe ist, die durch die Formel -OCH2OCH2CH2OCH3 dargestellt ist, oder R21a ist eine geschützte Hydroxygruppe, oder R20a und R21a können zusammen ein Sauerstoffatom in einem Epoxidring darstellen;
n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist; und
zusätzlich zu den obigen Definitionen können Y, R10 und R23 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring darstellen, der optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus einem Alkyl, einem Hydroxy, einem Alkyl, welches mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert ist, einem Alkoxy, einem Benzyl und einer Gruppe der Formel – CH2Se(C6H5). - Im folgenden werden verschiedene Ausdrücke, die von dem Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind, definiert werden:
Jede Definition in der Form (I) ist so detailliert wie folgt. - Der Ausdruck „nieder" bedeutet, soweit nichts anderes angegeben ist, eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Beispiele der „Alkylgruppen" umfassen einen geraden oder verzweigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, zum Beispiel eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Neopentyl und Hexyl. Bevorzugte Beispiele für die „Alkenylgruppen" umfassen einen geraden oder verzweigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einer Doppelbindung, zum Beispiel eine niedere Alkenylgruppe, wie Vinyl, Propenyl (z. B. Allylgruppe), Butenyl, Methylpropenyl, Pentenyl und Hexenyl.
- Bevorzugte Beispiele für die „Arylgruppen" umfassen Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Mesityl und Naphthyl.
- Bevorzugte Schutzgruppen bei den „geschützten Hydroxygruppen" sind 1-(niederes Alkylthio) (niedere)Alkylgruppe, wie eine niedere Alkylthiomethylgruppe (z. B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Butylthiomethyl, Isobutylthiomethyl, Hexylthiomethyl, etc.), mehr bevorzugt eine C1-4 Alkylthiomethylgruppe, am meisten bevorzugt eine Methylthiomethylgruppe; trisubstituierte Silylgruppe, wie Tri (niederes) alkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tributylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tri-tert-butylsilyl, etc.) oder niederes Alkyldiarylsilyl (z. B. Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, Propyldiphenylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, etc.), mehr bevorzugt eine Tri (C1-4) alkylsilylgruppe und eine C1-4 Alkyldiphenylsilylgruppe, am meisten bevorzugt eine tert-Butyldimethylsilylgruppe und tert-Butyldiphenylsilylgruppe; oder eine Acylgruppe, wie eine aliphatische, aromatische Acylgruppe oder eine aliphatische Acylgruppe, die mit einer aromatischen Gruppe substituiert ist, die von einer Carbonsäure, Sulfonsäure oder Carbaminsäure abstammen.
- Beispiele für die aliphatischen Acylgruppen umfassen eine niedere Alkanoylgruppe, die optional einen oder mehrere, geeignete Sustituenten hat, wie Carboxy, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Carboxyacetyl, Carboxypropionyl, Carboxybutyryl, Carboxyhexanoyl, etc.; eine Cyclo (niedere) alkoxy (niedere) alkanoylgruppe, die optional einen oder mehrere, geeignete Substituenten hat, wie niederes Alkyl, z. B. Cyclopropyloxyacetyl, Cyclobutyloxypropionyl, Cycloheptyloxybutyryl, Menthyloxyacetyl, Menthyloxypropionyl, Menthyloxybutyryl, Menthyloxypentanoyl, Menthyloxyhexanoyl, etc.; eine Camphorsulfonylgruppe; oder eine niedere Alkylcarbamoylgruppe mit einem oder mehreren, geeigneten Substituenten, wie Carboxy oder geschütztes Carboxy, zum Beispiel eine Carboxy (niedere) alkylcarbamoylgruppe (z. B. Carboxymethylcarbamoyl, Carboxyethylcarbamoyl, Carboxypropylcarbamoyl, Carboxybutylcarbamoyl, Carboxypentylcarbamoyl, Carboxyhexylcarbamoyl, etc.), Tri (niedere) alkylsilyl (niedere) alkoxycarbonyl (niedere) alkylcarbamoylgruppe (z. B. Trimethylsilylmethoxycarbonylethylcarbamoyl, Trimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, Triethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, tert-Butyldimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, Tri-methylsilylpropxycarbonylbutylcarbamoyl, etc.) und so weiter.
- Beispiele für die aromatischen Acylgruppen umfassen eine Aroylgruppe, die optional einen oder mehrere, geeignete Substituenten hat, wie Nitro, z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Nitronaphthoyl, etc.; und eine Arensulfonylgruppe, die optional einen oder mehrere, geeignete Substituenten hat, wie Halogen, z. B. Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Xylensulfonyl, Naphthalensulfonyl, Fluorbenzolsulfonyl, Chlorbenzolsulfonyl, Brombenzolsulfonyl, Iodbenzolsulfonyl, etc.
- Beispiele für die aliphatischen Acylgruppen, die mit einer aromatischen Gruppe substituuiert sind, umfassen Ar(niedere)alkanoylgruppe, die optional einen oder mehrere, geeignete Substituenten hat, wie niederes Alkoxy oder Trihalogen(niederes)alkyl, z. B. Phenylacetl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, 2-Trifluormethyl-2-methoxy-2-phenylacetyl, 2-Ethyl-2-trifluormethyl-2-phenylacetyl, 2-Trifluormethyl-2-propoxy-2-phenylacetyl, etc.
- Bevorzugtere Acylgruppen unter den oben erwähnten Acylgruppen sind C1-4 Alkanoylgruppen, die optional Carboxy, Cyclo(C5-6)alkoxy(C1-4)alkanoylgruppe mit zwei (C1-4)Alkylen an der Cycloalkylkomponente, Camphorsulfonylgruppe, Carboxy-(C1-4) alkylcarbamoylgruppe, Tri (C1-4) alkylsilyl(C1-4)alkoxycarbonyl(C1-4)alkylcarbamoylgruppe, Benzoylgruppe optional mit einer oder zwei Nitrogruppen, Benzolsulfonylgruppe mit Halogen oder Phenyl(C1-4)alkanoylgruppe mit C1-4 Alkoxy und eine Trihalo(C1-4)alkylgruppe haben. Unter diesen sind die bevorzugtesten Gruppe Acetyl, Carboxypropionyl, Menthyloxyacetyl, Camphorsulfonyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Iodbenzolsulfonyl und 2-Trifluormethyl-2-methoxy-2-phenylacetyl.
- Bevorzugte Beispiele für den „5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring" umfassen eine Pyrrolylgruppe und eine Tetrahydrofurylgruppe. Das pharmazeutisch akzeptable Salz der tricyclischen Verbindung (I) umfasst konventionelle, nicht-toxische und pharmazeutisch akzeptable Salze, wie die Salze mit anorganischen oder organischen Basen, in spezifischer Weise ein Alkalimetallsalz, wie Natriumsalz und Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie das Calciumsalz und das Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz und ein Aminsalz, wie das Triethylaminsalz und das N-benzyl-N-methylaminsalz.
- Hinsichtlich der tricyclischen Verbindung (I) ist zu verstehen, dass es Konformationsisomere und ein oder mehrere Stereoisomere geben kann, wie optische und geometrische Isomere aufgrund des oder der asymmetrischen Kohlenstoffatome und Doppelbindungen, wobei solche Konformationsisomere und Isomere innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen.
- Die tricyclische Verbindung der Formel (I) und ihr Salz kann in Form eines Solvats vorliegen, welches innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegt. Das Solvat umfasst vorzugsweise ein Hydrat und ein Ethanolat.
- FK506 ist die am meisten bevorzugte Verbindung, die zu der tricyclischen Verbindung (I) gehört. Andere bevorzugte Verbindungen sind im folgenden aufgeführt.
- 1,14-Dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methy(vinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,17,21,27-pentamethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-l8-en-2,3,10,16-tetraon,
12-[2-(4-Acetoxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-17-allyl-1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
17-Allyl-1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-12-[2-[4-(3,5-dinitrobenzoyloxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon,
17-Allyl-12-[2-[4-[(-)-2-trifluormethyl-2-methoxy-2-phenylacetoxy]-3-methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-l8-en-2,3,10,16-tetraon,
17-Ethyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon (FR900520), und
17-Ethyl-1,14,20-trihydroxy-12-[2-(3,4-dihydroxycyclohexyl)-1-methylvinyl]23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,14,16-tetraon. - Das verflüssigte Hydrofluoralkan, das als Treibmittel bei der medizinischen Aerosolzusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet werden kann, umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, 1,1,1,2-Tetrafluorethan (CH2FCF3, nachfolgend HFA-134a), und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (CF3CHCF3, nachfolgend HFA-227), wobei diese verflüssigten Hydrofluoralkane entweder allein oder in Kombination verwendet werden können.
- Das Triglycerid mit den mittleren Fettsäuren (MCT) für die Vervendung als Dispersionsmittel für den Wirkstoff in der Aerosolzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist vorherrschend zusammengesetzt aus Triglyceriden mit gesättigten Fettsäuren [CH3(CH2)nCOOH, n = 4–10], wobei kommerzielle Produkte, wie Miglyol (Marke von Dynamit Novel) 812, Panacete (Marke von NOF Corporation) 810, Coconard (Marke von Kao Corporation), Myritol (Marke von Hankel-Hakusui) GM, ODO (Marke von The Nisshin Oil Mills, Ltd.), etc. verwendet werden können. Das obige MCT kann entweder allein oder in Kombination verwendet werden.
- Die Formulierungsmenge des Triglycerides mit den mittleren Fettsäuren ist abhängig von dem Typ und der Menge des Wirkstoffes, wobei sich die Menge von 0,05 bis 5 Gew./Vol.% und vorzugsweise von 0,1 bis 2 Gew./Vol.% erstrecken kann.
- Die oben erwähnte tricyclische Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, die in der Aerosolzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, liegt vorzugsweise in der Form von feinen Partikeln vor. In diesem Falle kann sie als erstes auf eine Partikelgröße von etwa 0,5–5 μm, mehr bevorzugt 1–3 μm, durch ein konventionelles Verfahren, wie die Verwendung einer Strahlmühle, pulverisiert werden. Die Menge der tricyclischen Verbindung (I) oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, die in der vorliegenden Aerosolzusammensetzung enthalten ist, ist die therapeutisch effektive Menge, wobei sie in Abhängigkeit von dem Typ der Aerosolzusammensetzung und dem Alter und dem Zustand von jedem zu behandelnden Patienten variieren kann. Allgemein beträgt die Menge jedoch 0,001–10 Gew./Vol.% und vorzugsweise 0,005–5 Gew./Vol.%.
- Die Aerosolzusammensetzung nach der Erfindung kann ferner konventionelle Zusatzstoffe enthalten, wie Dispersionsmittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester (z. B. Tween 20, Span 85, etc.), Fettsäureester, Polyethylenglycol-Fettsäureester, Polyoxyethylenalkylether, Sucroseester, Lecithin, HCO-60 (polyoxyethylenhydriertes Kastoröl), Oleinsäure, Isopropylmyristat, etc.) mit einem Anteil von 0,0001– 0,05 Gew./Vol.% und/oder Lösungsvermittler für die tricyclische Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon (z. B. Ethanol, Glycerin, Polyethylenglycol, Propylenglycol, etc.) mit einem Anteil von 1–20 Gew./Vol.%.
- Das Verfahren für die Herstellung der Aerosolzusammensetzung gemäß der Erfindung ist gekennzeichnet durch das Kneten der tricyclischen Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon mit einem Triglycerid mit mittleren Fettsäuren, der Verteilung der gekneteten Masse in Spender und das Füllen der entsprechenden Spender mit einem verflüssigten Hydrofluoralkan unter Abkühlung oder erhöhtem Druck.
- Weitere Details für das Verfahren zur Herstellung der Aerosolzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung werden im folgenden dargestellt.
- Zunächst wird die fein zerteilte, tricyclische Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon mit diesem Triglycerid mit mittleren Fettsäuren und optional mit Additiven, wie Polyvinylpyrrolidon oder ähnlichem, geknetet und die geknetete Masse wird dann in Vorratsbehälter (normalerweise Aluminiumdosen) aufgeteilt. Jeder erzielte Spender wird dann mit dem verflüssigten Hydrofluoralkan, das auf –20°C vorgekühlt ist, gefüllt, um den Wirkstoff in dem Hydrofluoralkan zu dispergieren. Der Spender wird dann mit einem Ventil versehen, um ein Fertigprodukt bereitzustellen.
- Alternativ kann nach Verteilung der oben erwähnten, gekneteten Masse in die Vorratsbehälter, jeder Spender mit einem Ventil versehen werden, wobei dann anschließend das verflüssigte Hydrofluoralkan unter einem erhöhten Druck von 20–30 Atmosphären bei Normaltemperatur eingefüllt wird.
- Die Ausstoßmenge des medizinischen Aerosols nach der Erfindung beträgt 25–150 μl pro Ventilbetätigung. In Abhängigkeit von der Menge der Wirkstoffes werden 1–3 Ventilbetätigungen vorgenommen und es werden 1–5 Dosen pro Tag verabreicht.
- Wirkung der Erfindung
- (1) Die tricyclische Verbindung (I) oder ein Salz davon ist nicht löslich oder nicht dispergierbar in verflüssigten Hydrofluoralkanen, selbst wenn konventionelle Dispersionsmittel, wie Sojalecithin, beigemischt werden.
- Durch die Zugabe eines Triglycerides mit mittleren Fettsäuren (MCT) verbessert sich jedoch nicht nur der Dispersionszustand der tricyclischen Verbindung (I), sondern es wird auch eine deutliche Steigerung der Löslichkeit der tricyclischen Verbindung (I) in den verflüssigten Hydrofluoralkanen erzielt.
- Wie in der Tabelle 1 gezeigt, nahm die Löslichkeit von FK506, welches als ein repräsentatives Beispiel der tricyclischen Verbindung (I) verwendet wurde, durch das Mischen von MCT in die verflüssigten Hydrofluoralkane zu. Die Zugabe von MCT ermöglicht das Füllen von FK506 als eine Lösung in das Aerosolsystem. Im Ergebnis wird eine Veränderung der Sprayleistung nicht durch eine Aggregation der kristallinen FK506-Partikel hervorgerufen und die Einheitlichkeit der abgegebenen Dosis von FK506 kann zuverlässiger gestaltet werden. Die in dieser Studie verwendeten Aerosolzusammensetzungen wurden in einer ähnlichen Weise, wie dies bei Beispiel 2 beschrieben ist, hergestellt.
- Da das Triglycerid mit den mittleren Fettsäuren eine ölige Konsistenz bei Raumtemperatur hat, kann es mit der tricyclischen Verbindung (I) gut geknetet werden und nach Verteilung der erzielten, gekneteten Masse in die Spender kann HFA unter Abkühlung oder unter erhöhtem Druck hinzugefüllt werden. Dies führt zu einer bemerkenswerten Einheitlichkeit des Inhaltes der tricyclischen Verbindung (I) pro Spender.
- Es gibt somit keine Variation in der Abgabedosis des Wirkstoffes bei einer Ventilbetätigung. Die Form der Aerosolzusammensetzung gemäß der Erfindung kann vom Typ eine Lösung oder eine Suspension sein.
- In Abhängigkeit von der Menge der tricyclischen Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und/oder MCT kann somit die Form der Aerosolzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ausgewählt werden.
- (2) Es wurde ferner gefunden, dass die Zugabe von MCT neue Eigenschaften in der FK506-Aerosolzusammensetzung erzeugt. Der aerodynamische Massenmitteldurchmesser (MMAD), der von der aerodynamischen Partikelgrößenverteilung, wie unten erwähnt, berechnet wird, nimmt beispielsweise im Verhältnis zu der zugesetzten MCT-Menge zu (Tabelle 2).
- Aerodynamische Partikelgrößenverteilung
- Gemäß dem konventionellen Verfahren in USP23 (Gerät 1) wurde die aerodynamische Partikelgrößenverteilung von der FK506-Menge in jeder Phase nach Anwendung von 1 mg FK506 auf den Mehrstufen-Kaskadenimpaktor festgesetzt, indem die FK506-Aerosolzusammensetzung ausgelöst wurde. Die FK506-Messung wurde durch ein HPLC-Verfahren durchgeführt und der MMAD wurde aus der Partikelgrößenverteilung berechnet. Die FK506-Aerosolzusammensetzungen wurden in einer ähnlichen Weise, wie dies bei dem unten erwähnten Beispiel 2 erwähnt ist, hergestellt.
- (3) Ferner wurde die FK506-Freisetzungsrate aus den Nebelpartikeln gemäß dem unten erwähnten Auflösungstest studiert. Es wurde damit bestätigt, dass die Freisetzungsrate von FK506 mit Zugabe von MCT zurückgeht, wie dies in der Tabelle 3 dargestellt ist. Insbesondere schien die Freisetzungsrate in Lösung geringer zu sein als in der Suspension. Diese Ergebnisse zeigen, dass die FK506-Freisetzungsrate durch Steuerung der Menge von MCT reguliert werden kann.
- Auflösungstest
- Die FK506-Auflösung von den Nebelpartikeln nach Auslösen der FK506-Aerosolzusammensetzung wurde in destilliertem Wasser bei 37°C unter Verwendung des Paddelverfahrens bei 50 Umdrehungen pro Minute gemäß dem Auflösungstestverfahren in JP12 überprüft. Die ausgestoßene Dosis von der Aerosolzusammensetzung wurde auf 1 mg FK506 als Gesamtmenge in der Testflüssigkeit eingestellt. FK506 wurde durch das HPLC-Verfahren bestimmt. Die FK506-Aerosolzusammensetzungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt, wie dies bei dem Beispiel 2 beschrieben ist.
- Diese neuen Eigenschaften lassen vermuten, dass sie zur Optimierung der Selektivität der Arzneimittelfreisetzung in der Lunge und zur Einstellung der Arzneimittelabsorptionsrate an der freigesetzten Stelle in der Lage sind. Dies bedeutet, dass die tricyclische Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon lang anhaltend freigesetzt werden und das ihre Toxizität dadurch reduziert werden kann.
- Industrielle Anwendung
- Die Aerosolzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist nützlich bei der topischen und/oder systemischen Behandlung und/oder Verhinderung von verschiedenen Krankheiten. Aufgrund der pharmakologischen Aktivitäten der tricyclischen Verbindung (I) ist die Aerosolzusammensetzung, welche diese gemäß der Erfindung umfasst, insbesondere nützlich für die Behandlung und/oder Verhinderung der reversiblen obstruktiven Atemwegserkrankung, welche Zustände umfasst, wie Asthma (z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und Staubasthma), insbesondere chronisches oder hartnäckiges Asthma (z. B. Spätasthma oder Hyper-Responsivität der Atemwege), Bronchitis und ähnliches.
- Aufgrund der pharmakologischen Aktivitäten, wie die immunosuppressive Aktivität und die antimikrobielle Aktivität, der tricyclischen Verbindung (I) ist die Aerosolzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ferner nützlich für die Behandlung und/oder Verhinderung von immunvermittelten Krankheiten, wie die Abstoßung nach Transplantation von Organen oder Geweben, wie das Herz, Niere, Leber, Knochenmark, Haut, Hornhaut, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Dünndarm, Gliedmaße, Muskel, Nerven, Zwischenwirbelscheibe, Luftröhre, etc.; Graft-versus-host-Krankheit durch Medulla ossium – Transplantation; Autoimmunerkrankungen, wie die Rheumatoidarthritis, systemische Lupus erythematosus, Hashimoto's Thyroiditis, multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Typ I Diabetes und ähnliches; und ferner Infektionskrankheiten, die durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufen werden.
- Ferner ist die Aerosolzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung auch nützlich für die Behandlung und die Prophylaxe von entzündlichen und hyperproliferativen Hautkrankheiten und Hautmanifestationen von immunologisch-vermittelten Krankheiten, wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, Ekzemdermatitis, Dermatitis seborrhoeica, Lichen planus, Pemphigus, Blasen-Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioedemas, Vasculitides, Erythema, Haut-Eosinophilie, Lupus erythematosus, Akne und Alopecia areata; verschiedene Augenkrankheiten, wie Autoimmunkrankheiten usw. (z. B. Keratoconjunctivitis, vernale Konjunctivitis, Uveitis verbunden mit der Behcet-Krankheit, Keratitis, Herpes-Keratitits, konische Keratitits, Dystrophia epithelialis corneae, Hornhaut-Leukoma, Augenpemphigus, Mooren's Ulkus, Scleritis, Basedow-Krankheit, Vogt-Koyanagi-Syndrom, Sarcoidose, etc.); Entzündung der Mukosa und Blutgefäße, wie Magengeschwüre, vaskuläre Verletzung, hervorgerufen durch ischämische Erkrankungen und Thrombose, ischämische Darmkrankheit, Enteritis, nekrotisierende Enterokolitis, intestinale Läsionen verbunden mit thermalen Verbrennungen, Leukotrien B4-vermittelte Krankheiten, intestinale Entzündungen/Allergien, wie Zöliakie, Proktitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Crohn-Krankheit und Colitis ulcerosa; Nahrungsmittel vermittelte, allergische Erkrankungen, die sich symptomatisch entfernt von dem Magen-Darm-Kanal manifestieren, z. B. Migräne, Rhinitis und Ekzem; Nierenkrankheiten, wie unspezifische Nierenentzündung, Goodpasture-Syndrom, hämolytisches Uramiesyndrom und diabetische Nephropathie; Nervenkrankheiten, wie multiple Myostitis, Landry-Guillain-Barre-Syndrom, Morbus Meniere und Radikulopathie; endokrine Krankheiten, wie Hyperthyreoidismus und Basedow-Krankheit; Blutkrankheiten, wie reine rote Blutzellen-Aplasie, aplastische Anämie, hypoplastische Anämie, idiopathische thrombopenische Purpura, Autoimmun-Hämolyseanämie, Agranulozytose, perniziöse Anämie, Megaloblastenanämie und Anerythroplasie; Knochenkrankheiten, wie Osteoporose; Atemwegserkrankungen, wie Sarkoidose, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie; Hautkrankheiten, wie Dermatomyositis, Leukoderma vulgaris, Ichthyosis vulgaris, lichtallergische Empfindlichkeit und kutanes T-Zell-Lymphom; Kreislauferkrankungen, wie Arteriosklerose, Aortitis-Syndrom, Polyarteritis nodosa und Myokardose; Kollagenkrankheiten, wie Sclerodermie, Wegener-Granulomatose und Sjögren-Syndrom; Adipositas; eosinophile Fasziitis; Periodontalkrankheiten, wie Läsion des Zahnfleisches, Periodontium, Alveolarknochen, Substantia ossea dentis; nephrotisches Syndrom, wie Glomerulonephritis; männliche Alopecia oder Alopecia senilis; Muskeldystrophie; Pyodermie und Sezaryw-Syndrom; Addison-Syndrom; durch Aktivsauerstoff vermittelte Krankheiten, z. B. Organverletzung, wie Ischämie-Reperfusion-Verletzung von Organen (z. B. Herz, Leber, Niere, Verdauungstrakt), die bei der Erhaltung, Transplantation oder bei ischämischen Krankheiten auftritt (z. B. Thrombose, Herzinfarkt); Darmerkrankungen, wie Endotoxinschock, pseudomembranöse Kolitis, Kolitis, hervorgerufen durch Arzneimittel oder Strahlung; Nierenerkrankungen, wie die ischemische, akute, renale Insuffizienz, die chronische, renale Insuffizienz; Lungenerkrankungen, wie Toxikose, hervorgerufen durch Lungensauerstoff oder Arzneimittel (z. B. Paracort, Bleomycine), Lungenkrebs, Lungenemphysem; Augenerkrankungen, wie Cataracta, Siderose, Retinitis, Pigmentosa, senile Makulardegeneration, glasartige Vernarbung, basische Augenverätzung; Dermatitis, wie Erythema multiforme, lineare IgA Blasendermatitis, Zementdermatitis; und andere, wie Gingivitis, Periodontitis, Sepsis, Pankreatitis; Erkrankungen, hervorgerufen durch Umweltverschmutzung (z. B. Luftverschmutzung), Alterung, Carcinogene, Metastasen von Karzinomen, Höhenkrankheit; Krankheiten, die durch Histamin oder Leukotrien C4 – Freisetzung hervorgerufen werden; usw.
- Die tricyclische Verbindung (I) hat eine die Leber regenerierende Aktivität und/oder Aktivitäten zur Stimulierung der Hypertrophie und Hyperplasie von Hepatozyten. Die vorliegende Aerosolzusammensetzung ist somit nützlich für die Behandlung und/oder Verhinderung von Leberkrankheiten, wie immunogene Krankheiten (z. B. chronische Leberautoimmunkrankheiten, wie die Gruppe, die besteht aus der Leberautoimmunkrankheit, die primäre biliäre Leberzirrhose und die sclerosierende Cholangitis), die teilweise Leberresektion, die akute Lebernekrose (z. B. Nekrose, die durch Giftstoffe, virale Hepatitis, Schock oder Anoxie hervorgerufen wird), Hepatitis B, Hepatitis nicht-A/nicht-B, Zirrhose und Leberversagen, wie die plötzlich auftretende Hepatitis, die spätauftretende Hepatitis und der „akute Schub bei chronischem" Leberversagen (akutes Leberversagen bei chronischen Leberkrankheiten).
- Die vorliegende Aerosolzusammensetzung ist ferner nützlich für verschiedene Krankheiten aufgrund ihrer nützlichen pharmakologischen Aktivität, wie die vergrößerte Aktivität der chemotherapeutischen Wirkung, der Verhinderung oder Behandlung der Aktivität einer Zytomegalovirus-Infektion, anti-inflammatorische Aktivität usw.
- Die Aerosolzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch erzielt werden, wenn die Verbindungen, die in den Patentanmeldungen, wie EP-A-353678, japanische Patentanmeldung Nr. 2(1990)-74330, PCT/GB90/01262, EP-A-413532, PCT/JP91/00314, britische Patentanmeldungen Nr. 9012963.6, Nr. 9014136.7, Nr. 9014681.2, Nr. 9014880.0, Nr. 9014881.8, Nr. 9015098.8, Nr. 9016115.9 und Nr. 9016693.5; EP-A-323865, EP-A-349061, EP-A-358508, EP-A-364031, EP-A-364032, EP-A-378317, EP-A-378320, EP-A-378321, EP-A-388153, EP-A-396399, EP-A-396400, EP-A-399579, EP-A-403242, EP-A-428365, EP-A-356399, GB 2225576 A, EP-A-402931, EP-A-427680, EP-A-445975, EP-A-455427, EP-A-463690, EP-A-464895, EP-A-466365, EP-A-478235, EP-A-480623, EP-A-509753, EP-A-515071, EP-A-520554, EP-A-526934, EP-A-530888, EP-A-532089 und EP-A-532088, WO 92/06992, WO 92/20688, WO 93/04679, WO 93/05059 und WO 93/04680, US-Patent Nr. 5149701, deutsche Patentanmeldungen A-40 21 404, A-40 28 664, A-40 28 665, A-40 28 666, A-40 28 667, A-40 28 675, A-40 28 676, A-40 28 677, A-40 28 678 und A-40 39 587 offenbart sind, und Rapamycine, wie Rapamycin, anstelle der tricyclischen Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon verwendet werden.
- Die vorliegende Erfindung wird im folgenden unter Bezug auf die Beispiele naher beschrieben, wobei aber diese Beispiele den Umfang der Erfindung nicht limitieren sollen.
- Beispiel 1
- FK506 wurde fein zerteilt auf eine Partikelgröße von 2–3 μm unter Verwendung einer Strahlmühle und die erzielten Pulver wurden mit Miglyol 812 geknetet.
- Nach Aufteilung der gekneteten Masse wurde jeder Spender mit HFA-227 aufgefüllt, der zuvor auf –20° C abgekühlt wurde, und mit einem Ventil versehen, um ein Aerosolprodukt bereitzustellen, welches die folgenden Inhaltsstoffe pro Einheit (5 ml) enthält. (Kalte Füllmethode)
FK506 10 mg (0,2 (Gew.-Vol.)%) Miglyol 812 25 mg (0,5 (Gew.-Vol.)%) HFA-227 5 ml - Beispiel 2
- Spender wurden mit der gekneteten Masse beladen, welche die folgenden Inhaltsstoffe pro Einheit (5 ml) enthielt und die auf eine ähnliche Weise wie bei Beispiel 1 erzielt wurde. Nach Installation des Ventils wurde jeder Spender bei Raumtemperatur mit HFA-227, das unter einem Druck von 20 atms stand, gefüllt, um eine medizinische Aerosolzusammensetzung mit der gleichen Zusammensetzung wie bei dem Beispiel 1 bereitzustellen. (Druckfüllverfahren)
FK506 5 mg (0,1 (Gew./Vol.)%) Miglyol 812 10 mg (0,2(Gew./Vol.)%) HFA-227 5 ml - Beispiele 3–11
- Die folgenden Aerosolzusammensetzungen wurden in der gleichen Weise wie bei dem Beispiel 1 oder bei dem Beispiel 2 bereitgestellt.
- Beispiel 12
- Eine Aerosolzusammensetzung, welche die folgenden Inhaltsstoffe pro Einheit (5 ml) enthielt, wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren, wie dem von Beispiel 2, hergestellt.
FK506 10 mg Miglyol 812 25 mg Polyvinylpyrrolidon 0,25 mg HFA-227 5 ml
Claims (9)
- Aerosolzusammensetzung, umfassend eine tricyclische Verbindung (I) mit der folgenden Formel:worin jedes der benachbarten Paare R1 und R2, R3 und R4 oder R5 und R6 unabhängig voneinander (a) zwei benachbarte Wasserstoffatome sind, oder (b) eine andere Bindung bilden, die zwischen den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, ausbildet ist, und ferner R2 eine Alkylgruppe sein kann; R7 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe oder eine Oxogruppe zusammen mit R1 ist; R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe sind; R10 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkygruppe, die mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert ist, eine Alkenylgruppe, eine Alkenylgruppe, die mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert ist, oder eine Alkylgruppe ist, die mit einer Oxogruppe substituiert ist, ist; X eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom) oder eine Gruppe ist, die durch die Formel -CH2O- dargestellt ist; Y eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom) oder eine Gruppe ist, die durch die Formel N-NR11R12 oder N-OR13 dargestellt ist; R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder Tosylgruppe sind; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkygruppe sind; R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander eine Oxogruppe sind oder (R20a und ein Wasserstoffatom) oder (R21a und ein Wasserstoffatom), worin R20a und R21a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe sind, welche durch die Formel -OCH2OCH2CH2OCH3 dargestellt ist, oder R21a eine geschützte Hydroxygruppe ist, oder R20a und R21a zusammen ein Sauerstoffatom in einem Epoxidring darstellen können; n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist; und zusätzlich zu den obigen Definitionen können Y, R10 und R23 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring darstellen, der optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus einem Alkyl, einem Hydroxy, einem Alkyl, welches mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert ist, einem Alkoxy, einem Benzyl und einer Gruppe der Formel -CH2Se(C6H5); oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, ein verflüssigtes Hydrofluoralkan und ein Triglycerid mit mittleren Fettsäuren.
- Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 1, worin die tricyclische Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in einer Menge von 0,001 bis 10% (Gew./Vol.) enthalten ist.
- Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 1, worin die tricyclische Verbindung (I) die Verbindung ist, worin jedes der benachbarten Paare R3 und R4 oder R5 und R6 unabhängig voneinander eine andere Bindung bilden können, die zwischen den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, ausgebildet ist; R8 und R23 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom sind; R9 eine Hydroxygruppe ist; R10 eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Allylgruppe ist; X (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom) oder eine Oxogruppe ist; Y eine Oxogruppe ist; R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R22 jeweils eine Methylgruppe sind; R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander (R20a und ein Wasserstoffatom) oder (R21a und ein Wasserstoffatom) sind, worin jedes von R20a und R21a eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe ist, oder R21a ist eine geschützte Hydroxygruppe; und n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist.
- Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 3, worin die tricyclische Verbindung (I) die Verbindung ist, worin R7 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe ist; X eine Oxogruppe ist; R20a eine Methoxygruppe ist; R21a eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe ist.
- Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 4, worin die tricyclische Verbindung (I) 17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon ist.
- Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 1, worin das verflüssigte Hydrofluoralkan 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan ist.
- Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Triglycerid mit mittleren Fettsäuren Miglyol 812 ist.
- Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner ein optionales Additiv umfasst, welches aus Polyvinylpyrrolidon und Ethanol ausgewählt ist.
- Verfahren zur Herstellung der Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 1, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es die folgenden Schritte umfasst: (1) Kneten der tricyclischen Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon mit einem Triglycerid mit mittleren Fettsäuren, (2) Verteilen der erzielten, gekneteten Masse auf Spender, und (3) Füllen jedes Spenders mit einem verflüssigten Hydrofluoralkan unter Abkühlung oder unter erhöhtem Druck.
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