CN105769752A - 制备他克莫司软膏的方法及他克莫司软膏 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了制备他克莫司软膏的方法及他克莫司软膏。所述制备他克莫司软膏的方法包括：将他克莫司与碳酸丙烯酯进行第一混合，得到第一溶液；将软膏基质原料进行第二混合及第一均质处理，并将所得到的第一均质处理产物进行冷却，以便得到第二溶液，其中，所述软膏基质原料包括液体石蜡、白蜂蜡、石蜡和白凡士林；以及将所述第一溶液与第二溶液进行混合及第二均质处理，以便得到所述他克莫司软膏。由此，利用本发明的方法得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。

Description

制备他克莫司软膏的方法及他克莫司软膏
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及制备他克莫司软膏的方法及他克莫司软膏。
背景技术
特异性皮炎(AtopicDermatitis，AD)是具有遗传倾向的一种过敏反应性皮肤病，具有慢性、复发性、瘙痒性、炎症性的特点。全世界儿童发病率约为10％～20％，成人发病率约为1％～3％，且发病率有逐年上升的趋势。AD因病情易反复发作且不易治愈，对患者身心健康和生活质量造成较大影响。
他克莫司软膏是从放线菌属中提取出来的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制特性，药物强度是环孢霉素A的10～100倍，是由日本安斯泰来开发，于1993年6月在日本首次上市，是全球首个获批准的非皮质激素类外用免疫调节剂。
然而，目前制备他克莫司软膏的方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种操作简便、适于规模化生产的制备他克莫司软膏的方法，进一步地，利用该方法得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。
需要说明的是，本发明是基于发明人的下列发现而完成的：
专利CN102885761A中提到先将药液分散于熔化的白凡士林中，由于作为药物溶剂和药物透皮促进剂的碳酸丙烯酯溶液的比重(1.2g/ml)较大，然而熔化的白凡士林溶液比重(0.8g/ml)较小，如果将比重高的碳酸丙烯酯溶液加入比重低的白凡士林中，则会观察到碳酸丙烯酯全部沉于底部，如此搅拌或均质难以获得粒径较小且分布均一的软膏。专利CN103271826A中提到将软膏基质分次加入药液中，工艺重现差，工序多，不利于工人生产合格的产品。CN91108796.6公开了一种他克莫司软膏的制备方法：将软膏基质在70～75℃下加热制得溶液，再加入溶有药物的碳酸丙烯酯溶液，然后用搅匀器快速搅拌使药物在软膏基质中分散均匀。但是此方法获得的他克莫司软膏粒径较大且不均匀，影响软膏的热力学和动力学稳定性，在长期贮存中含药液滴溶液聚集变大且分布不均匀，从而影响药物的透皮吸收，疗效变差。此外，若药液加入温度偏高(＞70℃)的基质中，会导致他克莫司软膏中产生较多杂质，且他克莫司碳酸丙烯酯溶液在基质中分散不均匀，粒径大小不一，这些工艺因素势必影响他克莫司软膏的动力学和热力学稳定性，因此这些工艺无法在大生产中生产出质量均一且稳定性良好的制剂。
为此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种制备他克莫司软膏的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将他克莫司与碳酸丙烯酯进行第一混合，得到第一溶液；将软膏基质原料进行第二混合及第一均质处理，并将所得到的第一均质处理产物进行冷却，以便得到第二溶液，其中，所述软膏基质原料包括液体石蜡、白蜂蜡、石蜡和白凡士林；以及将所述第一溶液与第二溶液进行混合及第二均质处理，以便得到所述他克莫司软膏。
发明人经过大量实验优化得到上述最优制备过程。具体地，首先将药物他克莫司与碳酸丙烯酯进行混合，碳酸丙烯酯作为溶剂将他克莫司溶解，制备成澄清透明的含药溶液。发明人发现，由于碳酸丙烯酯的比重较大，将所有软膏基质原料制成第二溶液，能够有效地防止第一溶液加入含有部分软膏基质原料的溶液时出现碳酸丙烯酯沉降至溶液底部的现象。接着，将第一溶液与第二溶液混合，并进行均质处理，从而能够得到均匀细腻的他克莫司软膏，通过显微镜观察，混合物中形成了大小均匀的含药液滴(即第一溶液)。由此，根据本发明实施例的制备他克莫司软膏的方法操作简便、适于规模化生产，且所得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。
需要说明的是，根据本发明实施例的制备他克莫司软膏的方法还可以具有下列附加技术特征：
根据本发明的一些实施例，所述第一混合是在20～60摄氏度的温度下进行的，优选25～40摄氏度。发明人发现，在此混合温度下能够有效地保证药物(他克莫司)在第一溶液中的稳定性。若温度过高，则药物容易不稳定，会产生更多的降解产物。由此，根据本发明实施例的制备他克莫司软膏的方法操作简便、适于规模化生产，且所得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。
需要说明的是，对第一混合处理的时间不作严格限定，只要能够将他克莫司完全溶解于碳酸丙烯酯溶液即可。根据本发明的具体实施例，当混合至溶液呈透明状，溶液表面无漂浮物和固体粉末，即可停止混合。
根据本发明的一些实施例，所述第二混合是在60～85摄氏度的温度下进行的。发明人发现，在此温度下能够使软膏基质原料融化，进而可以充分混合，得到均匀的第二溶液。若温度过低，无法使原料融化，从而使第二溶液中出现块状颗粒。发明人发现，当温度达到85摄氏度时，原料已经完全溶解成透明的均匀溶液，再增高温度也无任何变化，因此为了减少能量消耗和降低冷却时间，以及避免基质在高温下可能产生其它杂质，故加热温度不超过85摄氏度。由此，根据本发明实施例的制备他克莫司软膏的方法操作简便、适于规模化生产，且所得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。
需要说明的是，对混合方式不作严格限定，只要能够使各种物质均匀分散、溶解即可。根据本发明的具体实施例，在搅拌条件下使得各物质充分混合。
根据本发明的一些实施例，所述第一均质处理是在60～85摄氏度的温度下进行2～4分钟。均质处理的目的是使软膏基质原料充分融合，从而得到更加均一的混合物。由此，根据本发明实施例制备他克莫司软膏的方法操作简便、适于规模化生产，且所得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。
根据本发明的一些实施例，将所述第一均质处理产物冷却至35～55摄氏度。冷却的目的是使所得到的第二溶液具有一定粘稠度。若冷却温度较低，粘稠度较高，不易使第一溶液与第二溶液充分混合。由此，根据本发明实施例的制备他克莫司软膏的方法操作简便、适于规模化生产，且所得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。
根据本发明的一些实施例，所述第二均质处理是在40～50摄氏度的温度下进行3～8分钟。根据本发明的优选实施例，所述第二均质处理是在40～45摄氏度下进行3～8分钟。发明人发现，第二均质处理条件对于形成他克莫司软膏的组织结构及其稳定性至关重要。第二均质处理的目的是使第一溶液均匀分散于第二溶液中，从而有效地促使第一溶液中的药物被透皮吸收，保证药效。
发明人惊奇地发现，当第二均质温度控制在40～50摄氏度时，得到的他克莫司软膏中形成的液滴的粒径不超过25微米，且含量均匀度高。此外，得到的他克莫司软膏的稳定性较高，疗效较好。当第二均质温度为50℃以上时，无论均质多长时间，他克莫司软膏中形成的液滴的粒径较大且不均一，从而影响药物的透皮吸收，疗效变差，且其稳定性较差，膏体容易分层。
进一步地，发明人进行深入研究意外发现，将在第二均质温度为40～50摄氏度时所形成的混合物在超过50摄氏度下继续进行均质处理，液滴变大且聚集，说明温度升高，液滴发生合并长大，即该体系具有热力学不稳定性。发明人意外地发现，将上述在超过50摄氏度下进行均质处理所得到的溶液降温至40～50摄氏度，并进行均质处理3分钟以上，又可以重新得到粒径较小且均一的液滴。由此，液滴大小随第二均质处理温度的变化呈现可逆性，进而可以在生产中通过调节第二均质温度以获得理想的液滴大小，利于大生产质量的控制。
根据本发明的具体实施例，将第一溶液加入至第二溶液后，需要将混合液进行搅拌加热至所需的均质处理温度，再进行均质处理。
需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种他克莫司软膏。根据本发明的实施例，所述他克莫司软膏包括：软膏基质，所述软膏基质含有液体石蜡、白蜂蜡、石蜡和白凡士林；药物液滴，所述药物液滴分散在所述软膏基质中，并且所述药物液滴是由含有他克莫司的碳酸丙烯酯溶液形成的，其中，所述药物液滴的粒径不超过25微米。由此，根据本发明实施例的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。
需要说明的是，根据本发明的实施例，“药物液滴的粒径”是在将得到的他克莫司软膏置于显微镜下，在10×40倍(400倍)放大倍数下观察药物液滴，观察至少三个视野范围。根据本发明的具体实施例，所发现的最大液滴粒径均小于25微米。
根据本发明的实施例，所述他克莫司软膏中他克莫司平均含量为90.0％～110.0％，含量均匀度偏差不超过2％。由此，药物液滴分布均匀，使得他克莫司软膏稳定性佳，且疗效好。
根据本发明的实施例，所述他克莫司软膏是根据前面所描述的制备他克莫司软膏的方法而得到的。由此，根据本发明实施例的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对制备他克莫司软膏的方法所描述的特征和优点，同样适用于该他克莫司软膏，在此不再赘述。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1(a)显示了根据本发明一个实施例的在第二均质温度为>70℃下所得到的他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图1(b)显示了根据本发明一个实施例的在第二均质温度为60～70℃下所得到的他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图1(c)显示了根据本发明一个实施例的在第二均质温度为50～60℃下所得到的他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图1(d)显示了根据本发明一个实施例的在第二均质温度为40～50℃下所得到的他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图2(a)显示了根据本发明一个实施例的工艺1所得到的他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图2(b)显示了根据本发明一个实施例的工艺2所得到的他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图2(c)显示了根据本发明一个实施例的工艺3所得到的他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图2(d)显示了根据本发明一个实施例的工艺4所得到的他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图3显示了根据本发明一个实施例的在步骤1的第二均质处理4分钟下所得到的他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图4显示了根据本发明一个实施例的在步骤1的第二均质处理8分钟下所得到的他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图5显示了根据本发明一个实施例的步骤2所得到的他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图6显示了根据本发明一个实施例的步骤3所得到的他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图7显示了根据本发明一个实施例的步骤4的第二均质处理4分钟下所得到的他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图8显示了根据本发明一个实施例的步骤4的第二均质处理8分钟下所得到的他克莫司软膏的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图9(a)显示了根据本发明一个实施例的他克莫司软膏静置6个月所得到的膏体的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图9(b)显示了根据本发明一个实施例的他克莫司软膏静置6个月所得到的膏体的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图9(c)显示了根据本发明一个实施例的他克莫司软膏静置6个月所得到的膏体的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图10(a)显示了根据本发明一个实施例的他克莫司软膏冻融一次所得到的膏体的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图10(b)显示了根据本发明一个实施例的他克莫司软膏冻融两次所得到的膏体的放大倍数为400倍的显微镜照片；
图10(c)显示了根据本发明一个实施例的他克莫司软膏冻融三次所得到的膏体的放大倍数为400倍的显微镜照片；以及
图11显示了根据本发明一个实施例的药物累积透过量随时间变化的曲线图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
他克莫司软膏关键工艺参数的确定
在相同处方条件下，考察第二均质温度不同对药液液滴分布与大小的影响。
处方如下所示：
表1处方
原辅料名称 处方用量(g)
他克莫司 0.1
碳酸丙烯酯 20
白蜂蜡 120
石蜡 15
液体石蜡 150
白凡士林 694.9
总量 100支/1kg
制备过程：
(1)将他克莫司置于碳酸丙烯酯中，在50摄氏度下混合5分钟，得到透明状第一溶液。
(2)白蜂蜡、石蜡、液体石蜡和白凡士林置于混合罐内，在76.2℃下加热搅拌至基质全部熔化，并将所得到的溶液在75.8摄氏度下进行第一均质处理3分钟，然后将所得到的溶液冷却至54.7摄氏度，得到第二溶液。
(3)将第一溶液和第二溶液加入混合罐中进行加热搅拌，保持真空度≥0.05Mpa、搅拌速度30rad/min。待混合液加热至第二均质温度时，进行第二均质处理8分钟，得到他克莫司软膏。其中，第二均质温度如表2所示。
显微镜下液滴形态如图1所示。按照如下步骤确定液滴的含量：
1)制备供试品溶液：取混合罐中上、中、下各两个点的样品，每份约3g，然后每份样品精密称定1.0g，置于50ml锥形瓶中，加四氢呋喃12ml，置水浴中加热，轻摇至软膏溶解，加水4.0ml，小心振摇至形成混悬液，置水浴中冷却10分钟，取出平衡至室温，加无水乙醇4.0ml，剧烈振摇30秒，以孔径为0.45μm的滤膜过滤，取续滤液，室温静置4小时，作为供试品溶液(每个部位各配制1份)。
2)制备对照品溶液：精密称定1.0g表1中的他克莫司，按照步骤1)的操作，从“置于50ml锥形瓶中”开始进行配制，得到对照品溶液。
3)分别取20μL供试品溶液和对照品溶液进行液相色谱检测，检测条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-异丙醇-四氢呋喃(5:2:2)为流动相，柱温为55℃，流速为每分钟1.0ml，检测波长为220nm。具体地含量计算公式如下，结果如表2所示。
含量计算公式：
(1)
f——校正因子；
C对照品——对照品溶液的浓度，mg/ml；
A对照品——对照品溶液主峰的峰面积。
(2)
f平均——平均校正因子；
A供试品——供试品溶液主峰的峰面积；
W供试品——供试品的称样量，g。
试验结果表明：第二均质温度在温度＞70℃、60～70℃、50～60℃条件下，即使延长均质时间也无法获得粒径小且分布均匀的膏体，从而易导致含量均匀度不合格，也会影响软膏的稳定性(如果液滴过大，存放过程中膏体会分层)。但当第二均质温度40～50℃时，均质8min后，取样显微镜观察，液滴大小分布均匀(含量均匀度偏差最低)，最大粒度≤25微米。由此可说明，均质温度是影响软膏中药物分散状态的关键工艺参数。
表2不同第二均质温度对药物液滴大小及分布的影响
实施例2
处方与第二均质温度的关系
按照实施例1的方法制备他克莫司软膏，其中，处方及第二均质温度如表3所示。所得到的他克莫司软膏的显微镜观察结果如图2所示。
表3处方及第二均质温度的关系
试验结果分析：
按处方1制备的处方，均质温度在46.7时，得到的液滴细小且分布均匀。当碳酸丙烯酯用量增加时，由于其比重偏大，应适当降低均质温度以获得更高的粘度，在40.3℃均质较适宜；当基质中增稠剂(白蜂蜡、石蜡)增加时，如处方3，在相同温度下，基质粘度加大，因此均质温度需提高至49.8℃，均质效果良好；当基质中增稠剂(白蜂蜡、石蜡)用量降低时，如处方4，基质粘度降低，此时略降低均质温度至42.9℃时，可获得理想的液滴大小。
由此可知，由于处方比例的变化造成基质粘度的不同，为获得理想的液滴大小，均质温度应适宜进行调整。
实施例3
第二均质处理过程的工艺可逆性分析
按照实施例1的方法制备他克莫司软膏，其中第二均质处理条件如表4所示，该第二均质处理分为四个步骤。
表4可逆性分析
当均质体系温度在经历大于50℃均质、40-50℃均质、大于50℃均质、40-50℃均质的温度变化过程中，液滴依次经历了不合格、合格、不合格、合格的变化，因此整个过程液滴的大小变化也是可逆的，即可通过调节均质时的温度来获得理想的液滴大小。
具体地，步骤1：基质处于高温时，由于其粘度较低，液滴易发生合并现象，无论均质多长时间，该现象仍未得到改善；步骤2：在低温时，由于基质粘度较高，均质4min时即可得到细小且均匀的液滴，显微观察与原研制剂一致；步骤3：当在低温得到大小合格的液滴后，再对步骤2中的膏体升温，取样观察，可发现液滴变大，说明在基质温度再次升高后液滴又重新发生合并聚集，导致粒径变大且分布不均匀；步骤4：对步骤3中的膏体再降温至40～45℃，均质4～8min，液滴重新变小且均匀，各项指标均符合要求。整个验证过程说明液滴的大小变化是可逆的，可通过调节基质温度来获得理想的液滴大小，且膏体经历该工艺验证过程后，其液滴粒径和含量均匀度均合格，说明在该可逆过程中，药物和基质的质量未发生改变，能保证产品的稳定性，这个发现将对以后的大生产有着非常重要的指导意义。
实施例4
他克莫司软膏的稳定性分析
1、加速试验
首先，按照实施例1的方法制备他克莫司软膏，其中第二均质处理是在48.6摄氏度下进行6分钟，设三个平行样。
然后，分别将所得到的他克莫司软膏在30±2℃温度及65％±5％RH湿度下静置0个月、1个月、2个月、3个月及6个月，取样在显微镜下观察(如图9所示)，液滴大小未发生改变，细小且密集，未发生聚集现象，说明膏体的动力学稳定性良好。
2、冻融循环试验
首先，按照实施例1的方法制备他克莫司软膏，其中第二均质处理是在42.6摄氏度下进行3分钟。
然后，将所得到的他克莫司软膏置于2～8℃条件下放置2天，再转移至40℃放置2天，重复上述条件3次，取样在显微下观察，如图10所示。
他克莫司软膏经以上条件处理后，性状、涂展性均未发生改变。液滴亦未发生变化，仍符合质量要求，说明膏体的动力学稳定性良好。
实施例5
体外透皮实验
透皮性能是影响他克莫司软膏质量的重要指标，下面分别对本发明的他克莫司软膏及市售品普特彼(安斯泰来制药)进行体外透皮实验。具体方法如下：
取小型巴马香猪乳猪的腹部皮肤用生理盐水淋洗干净，固定于立式扩散池两池之间，角质层面向供给池，真皮层面向接收池。供给池中加入0.25g本发明的他克莫司软膏或普特彼，接收池中加入6ml接收液(pH7.4PBS-25％无水乙醇)，于32±2℃恒温水浴中磁力搅拌，于第2h、4h、8h、12h、24h从接收池中取样，用0.45微米的微孔滤膜过滤后，用高效液相色谱(HPLC)法测定其药物的浓度(单位面积透过量)。实验结束后，将猪皮取下，用乙醇将皮肤表面擦洗干净，剪下透皮部分精密称定，置于5ml塑料管中，剪碎，加入3.0ml乙腈，涡旋混合10min，超声30min后于12000rpm离心5min，取上清液于50℃水浴挥干，然后用1ml乙腈复溶后进样HPLC测定药物浓度(皮肤滞留量)。
采用T-test分别对所得数据进行统计学分析，结果如表5和图11显示，本发明的他克莫司软膏的体外释放速率和24h皮肤滞留量与市售普特彼相比均没有显著性差异(p>0.05)，本发明的他克莫司软膏的释放曲线与市售普特彼相似，药物在皮肤内的滞留量也无显著性差异，故本发明的他克莫司软膏与市售普特彼的透皮吸收性能具有一致性，达到了体外生物等效性。
表5体外透皮实验
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种制备他克莫司软膏的方法，其特征在于，包括：
将他克莫司与碳酸丙烯酯进行第一混合，得到第一溶液；
将软膏基质原料进行第二混合及第一均质处理，并将所得到的第一均质处理产物进行冷却，以便得到第二溶液，其中，所述软膏基质原料包括液体石蜡、白蜂蜡、石蜡和白凡士林；以及
将所述第一溶液与第二溶液进行混合及第二均质处理，以便得到所述他克莫司软膏。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一混合是在20～60摄氏度的温度下进行的，优选25～40摄氏度。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二混合是在60～85摄氏度的温度下进行的。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一均质处理是在60～85摄氏度的温度下进行2～4分钟。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述第一均质处理产物冷却至35～55摄氏度。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二均质处理是在40～50摄氏度的温度下进行3～8分钟。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二均质处理是在40～45摄氏度下进行3～8分钟。
8.一种他克莫司软膏，其特征在于，包括：
软膏基质，所述软膏基质含有液体石蜡、白蜂蜡、石蜡和白凡士林；
药物液滴，所述药物液滴分散在所述软膏基质中，并且所述药物液滴是由含有他克莫司的碳酸丙烯酯溶液形成的，
其中，所述药物液滴的粒径不超过25微米。
9.根据权利要求8所述的他克莫司软膏，其特征在于，所述他克莫司软膏中他克莫司平均含量为90.0％～110.0％，含量均匀度偏差不超过2％。
10.根据权利要求8所述的他克莫司软膏，其特征在于，所述他克莫司软膏是根据权利要求1～7任一项所述的制备他克莫司软膏的方法而得到的。
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