CN106474052B - 二丙酸阿氯米松乳膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种二丙酸阿氯米松乳膏及其制备方法。本发明用丙二醇作为活性成分二丙酸阿氯米松的溶剂，用氯甲酚作为稳定剂，解决了二丙酸阿氯米松难溶解，以及易析晶，容易水解的问题。用本发明的配方和方法制备得到的乳膏中，二丙酸阿氯米松以溶液态形式存在，药效好，具有良好的物理化学稳定性，二丙酸阿氯米松无晶体析出。配方中每种成分和每步制备工艺的选择均经过实验对比，得到了最佳的配方和制备方法，经中试及试生产放大表明，该工艺简单，可行，并具有重现性，能始终如一的生产出质量符合要求的二丙酸阿氯米松乳膏。

Description

二丙酸阿氯米松乳膏及其制备方法

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种二丙酸阿氯米松乳膏及其制备方法。

背景技术：

二丙酸阿氯米松(7α-氯-11β,17,21-三羟基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯)是一种低中效型糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、抗增生的作用，外用时能够有效治疗一些慢性炎症性皮肤病。

二丙酸阿氯米松原料为白色结晶或结晶性粉末，熔点194～198℃，比旋度+21°～+25°。二丙酸阿氯米松做成制剂具有两个困难：

一是溶解性差，因为该化合物在常用的制药溶剂中溶解性均较差，在极性和非极性溶剂中都不易溶。比如在丙酮中仅略溶，在甲醇、乙醇、氯仿或苯甲醇中微溶，在丙二醇中极微溶解，在水或异丙醚中几乎不溶。制成制剂后，原料有可能会析晶。即使制备时制成溶液状态，在贮存过程中如果油相比例不当也容易析出晶体，造成产品含量不均匀，若析出晶体过大，不仅影响药效，还会造成膏体涂抹皮肤有摩擦感。

因此，选用合适且能够药用的溶剂及溶解方法以及乳膏配方中的油相比例很关键；

第二个困难是化学稳定性差，二丙酸阿氯米松易水解，由于该化合物具有典型的孕甾烷主体结构，其结构中含有7α氯，11β羟基，16α甲基，且含有两个易发生水解的酯键。在制剂制备和贮藏中的诸多阶段，如原料的溶解过程、乳膏制备过程、成品的贮存过程都有可能发生水解，生成杂质A(阿氯米松-17丙酸酯)、杂质B(阿氯米松-21丙酸酯)。

因此，如何保证二丙酸阿氯米松在制剂中溶解，不析晶，又保证不水解是极大的挑战。

现有技术中没有一种提及甚至启发解决二丙酸阿氯米松乳膏化学稳定性的方法，也没有任何有关二丙酸阿氯米松稳定性认知的阐述。对二丙酸阿氯米乳膏的制备方法，制剂产品的稳定性也没有公开报道及提供任何可参考的依据。

比如，有关糖皮质激素类药物乳膏制剂的文献有如下：

专利CN200680052577.0“治疗皮肤症状的制剂和方法”、专利CN03132366.9“复方皮质类固醇药用组合物”：活性成分是二丙酸倍他米松，组合物处方中含丙二醇，主要作为促渗透剂，用于提高糖皮质激素类药物的药效；但其对乳膏制备过程、产品质量及稳定性的影响，如对化学稳定性有关物质的影响无任何提示作用。更何况它们的活性成分是与二丙酸阿氯米松不同的糖皮质激素类药物，其结构基团某一取代基不同，必然会造成二者的稳定性存在较大差异，如二丙酸倍他米松与二丙酸阿氯米松，前者含有F原子，后者则为Cl原子，且二者在结构式中位置存在较大差异，本技术领域人员应该知道，F原子、Cl原子活性不同，位置不同，会造成空间位阻不同，或是跟某些基团形成共轭体系可能性不同。试验表明二丙酸倍他米松与二丙酸阿氯米松稳定性存在较大差异，二丙酸倍他米松稳定性明显好于二丙酸阿氯米松。

专利CN200980139613.0“用于治疗牛皮癣的稳定化组合物”中提及了糖皮质激素类药物的稳定剂为矿脂载体、生育酚(也叫维生素E)或二者的组合，以提高此类物质的化学稳定性。但该专利矿脂载体、维生素E主要用于易氧化的糖皮质激素类药物，而二丙酸阿氯米松经研究表明氧化条件下相当稳定，仅在酸碱性条件下易发生水解，因此该发明对解决二丙酸阿氯米松水解不稳定性没有任何提示作用。

专利CN201480031734.4(PCT/US2014/040560)“皮质类固醇组合物”保护的是一种脂肪酸酯与皮质类固醇组合，其中脂肪酸酯选自丙二醇酯和甘油基酯，主药溶剂也提及丙二醇，其制备方法是将皮质类固醇溶于脂肪酸酯或与丙二醇混合溶剂中，这种组合物目的改善局部类固醇的溶解性，对二丙酸阿氯米松的化学稳定性没有任何提示，从该组合物的处方及制备方法，对二丙酸阿氯米松乳膏制备处方及工艺也没有任何提及作用。

欧盟专利EP0362270“STEROID LOTION”(类固醇洗剂)中提及一种二丙酸阿氯米松洗剂的制备，洗剂和乳膏剂具有较大区别，二者所用辅料和制备工艺具有质的区别(本技术领域技术人员熟知二者区别，此处不再累述)。该专利中用了0.26％卡波姆940，0.004％氢氧化钠、20％丙二醇、30％异丙醇，适量盐酸，49.7％纯化水，pH值控制4.3～4.7，实际控制在中间值4.5。该专利用20％丙二醇和30％异丙醇目的是增强主药的透皮效果，从有效性角度选择丙二醇及其用量，对于丙二醇对产品质量及化学稳定性的影响，没有任何提示作用。另外，该发明中pH值控制可能从二丙酸阿氯米松稳定性考虑，控制在偏酸性范围，但不同剂型(该发明为洗剂，与乳膏剂有质的区别)，不同辅料种类构成的不同处方对产品pH值的适应范围不同，所以该发明pH值范围仅对该发明的处方洗剂有效，对二丙酸阿氯米松乳膏制备所需的pH值也无任何提示作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种质量稳定性的二丙酸阿氯米松外用制剂。

乳膏剂具有良好的涂展性和舒适性，是皮肤局部给药局部治疗最优的剂型，有利于药效的发挥及患者的顺应性。因此，本发明要提供的制剂是二丙酸阿氯米松乳膏剂。

本发明所要解决的技术难点有二：一是为难溶解的二丙酸阿氯米松找到合适的溶剂，二是保证易发生水解的二丙酸阿氯米松制剂的质量稳定，而乳膏剂型特点决定了其制剂中必然会加水，保证活性成分在含水膏体中的稳定性是另一大难题。

为实现上述目的，本发明做了大量实验研究：

二丙酸阿氯米松溶解性较差，在水和较多有机溶剂中均难溶，本发明选择丙二醇作为溶剂。

众所周知，药物只有在溶解状态下才有利于吸收增效，但是，化合物的溶解和分解是一对矛盾，二丙酸阿氯米松溶解又会增定不稳定性。因此溶剂的用量、溶解时间、温度等因素都会对发明效果产生影响。

经试验表明，常温下丙二醇对二丙酸阿氯米松溶解性较差，数小时也不能完全溶解，本发明考察了丙二醇对二丙酸阿氯米松各种溶解条件，以及制剂中的其它各种可变参数，得到如下结论：

1、本发明发现二丙酸阿氯米松溶解与丙二醇用量有关

丙二醇用量越大，二丙酸阿氯米松溶解越快(数据详见表1)。

2、本发明发现二丙酸阿氯米松溶解与溶解温度有关

溶解温度越高，溶解越快。50℃水浴需要60～90分钟溶解，60℃水浴仅需40～60分钟溶解(数据详见表1)。

3、本发明发现二丙酸阿氯米松化学稳定性也与溶解温度有关

丙二醇对二丙酸阿氯米松存在化学不稳定问题，溶解温度越高，时间越长，越不利于二丙酸阿氯米松的化学稳定性，有关物质增加明显(数据详见表2)；

4、本发明发现二丙酸阿氯米松化学稳定性与丙二醇的质量有关

不同丙二醇来源、丙二醇不同用量对二丙酸阿氯米松化学稳定性影响也较大(数据详见表3)。

本发明可以使用注射级别，普通外用或口服级别的丙二醇，只要丙二醇质量能保证即可。当选择注射液级别丙二醇(该丙二醇在制药领域可用于制备注射剂，杂质水平较低，标准控制更严)，效果最好。

本发明为了保证丙二醇能顺利溶解主药，同时保证其具有良好的稳定性，除选择优质丙二醇外，对丙二醇用量、溶解温度进行了筛选，最终确定二丙酸阿氯米松0.05～0.1份用溶剂丙二醇20～35份，优选25～30份，水浴溶解温度50～60℃，溶解1小时左右。所述份是重量份。

5、本发明发现二丙酸阿氯米松的溶解速率与其粒度有关

本发明经实验发现，将二丙酸阿氯米松进行粉碎，控制粒度在D90≤15μm，试验表明在此粒度以下，溶解速率有较大提高，满足溶解需求。

通常对于主药以溶液态存在的制剂，很少控制产品粒径，只要保证主药溶解即可，但对于本品，二丙酸阿氯米松在丙二醇溶解性较差，且不稳定，因此，有必要减小二丙酸阿氯米松的粒径，增加其与丙二醇的接触面来提高溶解速度。

6、本发明发现，制剂中常用的抑菌剂氯甲酚可以增加二丙酸阿氯米松稳定性

本发明研究发现，当使用丙二醇溶解二丙酸阿氯米松后，再加入抑菌剂氯甲酚(通常其作为抑菌剂使用，试验表明最低浓度0.05份具有良好的抑菌能力)，有稳定二丙酸阿氯米松作用。无论是在丙二醇溶解二丙酸阿氯米松的过程中以及制备最终乳膏成品中，该稳定剂作用较为明显(数据详见表4)，相对不加氯甲酚的丙二醇主药溶液及乳膏，加了氯甲酚的产品稳定性显著提高。

试验表明，当使用二丙酸阿氯米松0.05～0.1份，溶剂丙二醇20～35份时，加入氯甲酚0.05～0.2份均能有效提高本品二丙酸阿氯米松的稳定性，也能有效保证本品的抑菌效果(详见表5，表6、表7)。

氯甲酚在水中不溶解，但在丙二醇中极易溶解，结合其具有稳定剂作用，故本发明在丙二醇溶解二丙酸阿氯米松时，同时加入氯甲酚作为稳定剂使用(乳膏成品中作为稳定剂及抑菌剂使用)。

7、本发明发现，氯甲酚之外的其它常用抑菌剂不能起到稳定剂作用

本发明发现，在上述加氯甲酚合适的pH值范围内，如果将抑菌剂换成其它常用抑菌剂达不到相同的稳定性效果。

实验表明：相同pH值条件下(其他辅料组成及用量也完全相同)加入氯甲酚的成品膏体比加入山梨酸钾的稳定(数据详见表8)。

加氯甲酚制成的乳膏，pH值范围为4.7～5.7，优选5.0～5.2，可以保证主药的稳定。若使用山梨酸钾抑菌，要求pH范围很窄，pH值必须控制在4.3-4.7，才能一定程度提高主药稳定性。表明，氯甲酚后成品稳定性对pH依赖性没有其他抑菌剂如山梨酸钾那么大。

其原因可能是，二丙酸阿氯米松水解跟酸碱度有关，但相同pH值条件下(其他辅料组成及用量也完全相同)加入氯甲酚的成品膏体却比加入山梨酸钾的稳定(数据详见表8)。原因可能为氯甲酚自身显弱酸性有关，同时可能与其结构式有关，其含有一个酚羟基，可能与某些催化基团形成氢键或是自身存在空间位阻效应，从而阻碍了二丙酸阿氯米松的水解。

8、本发明找到了保持二丙酸阿氯米松乳膏稳定性最适合的pH值范围

二丙酸阿氯米松易发生水解，尤其是在酸碱性环境中会催化水解反应，二丙酸阿氯米松乳膏剂型特点决定了其制剂中必然会加入纯化水，如何保证其在含水膏体中的稳定性，控制膏体pH值很重要。

本发明的研究表明：

在相对偏酸条件下(如pH值4.3以下)不利于杂质A的稳定，但有利于杂质B的稳定；

在相对偏碱条件下(如pH值5.7以上)不利于杂质B的稳定，却有利于杂质A的稳定。

为了兼顾二者的稳定性，成品膏体需一个适当的pH值范围，研究表明pH4.3～5.7范围内，本品膏体中二丙酸阿氯米松稳定性较好，优选5.0～5.2，杂质A及杂质B均较稳定；实验表明：在温度高达60℃，长达10天的苛刻条件下，杂质A、杂质B二种杂质均无较大增长，其他单个杂质和总杂质也均无较大增加(详见表9)。

9、本发明选择了合适的pH值调节剂，选择了合适的用量

本发明pH值调节选用磷酸及磷酸氢二钠形成缓冲体系，具有良好的缓冲能力，能够保障在某些偶然因素发生变化时(如辅料来源发生变化、纯化水pH不稳定性等)产品pH值仍然稳定在可控范围内。缓冲能力除了跟缓冲盐种类有关外，还与缓冲对的浓度配比有关，本发明选择pH组合调节剂(缓冲对)为磷酸二氢钠与磷酸，用量分别为0.1～0.5份，0.001～0.05份以形成强有力缓冲体系。另需进一步说明的是，前述稳定剂及抑菌剂氯甲酚，也显弱酸性，能够与磷酸二氢钠、磷酸形成复杂稳定的缓冲体系，进一步保证了本品乳膏pH值的稳定性范围4.7～5.7，优选5.0～5.2。

10、本发明发现了合适的膏体粘度——4500～6000mPa.s，并通过选择合适的油水比例、选择合适的油相成分，得到合适的乳膏粘稠度

1)乳膏粘稠度

因二丙酸阿氯米松在丙二醇中溶解性较差，即使在制备当天制成溶液状态，在贮存过程中若油相比例选择不当容易析出晶体，造成产品含量不均匀，若析出晶体过大，不仅影响药效，还会造成膏体涂抹皮肤有摩擦感。

理论上，油相比例高，乳膏粘稠度高利于阻止主药丙二醇溶液与水接触而析晶。但粘稠度也不能过大，否则膏体流动性较差，生产灌装时装量差异较大，影响成品收率。

本发明的研究表明在膏体粘度在4500～6000mPa.s范围内，二丙酸阿氯米松在膏体中一直处于溶液状态，未曾观察到析晶现象，同时不影响灌装。

在本发明技术方案中采用45℃出料，趁热灌装能解决此灌装问题，装量差异小。

2)油相组成种类及用量

要制得物理稳定性良好，如乳膏细腻、光滑、涂展性良好的乳膏，需要控制适当油水比例，并选择适当油相组成种类及用量，即使相同的油相辅料，当所需乳膏粘稠度不同，比如膏体分别在较低粘稠度(1500mPa.s)、中等粘稠度(3000mPa.s)，或较高粘稠度(6000mPa.s)时，满足膏体的物理稳定性要求的最佳配方是不同的。

本发明控制油相组成为：十六十八醇5～10份，白凡士林5～15份，聚乙二醇-100-硬脂酸酯2～5份，单硬脂酸甘油酯2～5份，鲸蜡醇聚醚-20 3～8份。在此油相组成范围内，本品乳膏粘度符合上述4500～6000mPa.s的要求。

本发明研究发现，上述辅料中，十六十八醇及白凡士林对本品粘稠度影响最大，此外，聚乙二醇-100-硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇聚醚亦有一定程度的影响。

3)油相与水相比例

原辅料相容性研究表明二丙酸阿氯米松基本与大多乳化剂、油相辅料均不稳定，且油相比例越高，化学稳定性越差，有关物质增加越明显(数据详见表10)。‘

本发明发现，乳膏制剂中合适的油水比例是：油相和水相的重量份配比为：油相4～7，水相7～9。

实验表明，上述油水比例，除能有效提高本品粘稠度，有利于防止活性成分二丙酸阿氯米松析晶外，还能有效提高其化学稳定性，防止水解。

根据上述所有研究结果，本发明提供了一种二丙酸阿氯米松乳膏，其特征是，其中活性成分按下述重量份组成：二丙酸阿氯米松0.05～0.1份，溶剂丙二醇20～35份，稳定剂氯甲酚0.05～0.2份，pH组合调节剂适量以调节膏体pH 4.3～5.7。

优选的丙二醇用量为25～30份。

所述pH组合调节剂优选的是磷酸二氢钠0.1～0.5份，磷酸0.001～0.05份。

所述膏体pH优选的为5.0～5.2。

制剂中油相与水相的配比是油相4～7份:水相7～9份，所述份是重量份。

所述油相的组成，优选的为：十六十八醇5～10份，白凡士林5～15份，聚乙二醇-100-硬脂酸酯2～5份，单硬脂酸甘油酯2～5份，鲸蜡醇聚醚-20 3～8份，所述份是重量份。

优选的乳膏原料组成是：二丙酸阿氯米松0.05～1.0份，丙二醇20～35份，十六十八醇5～10份，白凡士林5～15份，聚乙二醇-100-硬脂酸酯2～5份，单硬脂酸甘油酯2～5份，鲸蜡醇聚醚-20 3～8份，磷酸二氢钠0.1～0.5份，磷酸0.001～0.05份，氯甲酚0.05～0.2份和水介质35～45份。

优选的乳膏膏体粘度为4500～6000mPa.s。

本发明的目的之二在于提供一种二丙酸阿氯米松乳膏的制备方法，包括以下步骤：

1)将二丙酸阿氯米松和氯甲酚溶于丙二醇，搅拌溶清后得药物溶液Ⅰ；

2)将油相各组分共置于容器中加热至70-80℃，熔融后，即得油相Ⅱ；

3)取磷酸二氢钠、磷酸、纯化水置于容器中加热至70-80℃，溶清后得水相Ⅲ；

4)将溶液Ⅰ加入所述油相Ⅱ中，搅拌混匀，得乳浊液Ⅳ。

5)将乳浊液Ⅳ加入所述水相Ⅲ中，真空条件下搅拌乳化，均质混匀，得乳化基质液Ⅵ。

6)冷却乳化基质液Ⅵ，得二丙酸阿氯米松乳膏成品。

二丙酸阿氯米溶解性较差，不溶于油相基质(高温加热也难溶解完全)，如本发明所用的十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇聚醚，更难溶于水，故本发明将其置于丙二醇中，加热，同时加入氯甲酚条件下溶解。如前所述丙二醇会影响二丙酸阿氯米松的稳定性，尤其在加热条件下(不加热又不能溶解)，温度越高，溶解时间越长，越不稳定，故本发明溶解工艺中，温度控制为50～60℃，溶解时间为1小时。此外，粒径越小越有利于加速二丙酸阿氯米松原料溶解，故本发明主药溶解工艺中进一步对二丙酸阿氯米松粒径进行了控制，范围为D90≤15μm。试验表明本发明的溶解工艺能够有效保证二丙酸阿氯米松较快溶解完全，同时保证其化学稳定性良好，有关物质符合要求。故本发明将技术方案步骤1)所述工艺进一步限定，即为二丙酸阿氯米松原料先进行粉碎，控制粒径在D90≤15μm，置于丙二醇中，搅拌条件下加热至50～60℃溶解1小时，溶清，得溶液Ⅰ。

乳膏油相基质通常需要高温溶清，本发明油相基质十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇聚醚-20，加热温度为70～80℃，有利于油相的快速溶清，同时油相温度不能太高，否则会影响二丙酸阿氯米松的化学稳定性，有关物质增加明显，故本发明控制油相温度为70-80℃，有利于本品的化学稳定性。其次，本发明水相温度控制为70～80℃亦有前述之原因。

此外，本发明油相、水相温度控制在70～80℃还有另一目的，保证本品物理性状良好，研究表明乳化温度70～80℃乳化效果比70℃以下优良，制得膏体光滑细腻，经高低温循环试验表明无破乳现象(数据详见表11)。

本发明技术方案步骤4)中将含有二丙酸阿氯米松、氯甲酚的丙二醇溶液加于油相中，目的在于将丙二醇主药溶液用油相包裹，以隔离水的接触。丙二醇与油相不能互溶，有利于此包裹过程的实现。如前所述二丙酸阿氯米松易水解，水解反应需要水的参与，本发明采用油相先包裹丙二醇主药溶液，形成乳浊液后，再进行后续与水相的乳化，在一定程度上减少了与水的接触，但本品为乳膏剂，水相的加入是不能避免的，但采用本发明处方及工艺能够解决本品化学稳定性问题，制得质量稳定性良好，符合要求的乳膏。如前所述，油相、水相均不利于本品化学稳定性，但相对来说水相影响更大一些，它提供了水解的物质基础，而油相基质仅是催化作用，并且仅长期放置才能有所体现，故相对来丙二醇主药溶液包裹后，能在一定程度上提高本品二丙酸阿氯米松的化学稳定性(数据见表12)。

乳膏剂生产制备的关键工艺通常为乳化，其中乳化油水相加入方式、乳化搅拌速度及均质强度、真空度均影响膏体的物理性状。通常乳膏的油水相加入方式有“油相加入水相”和“水相加入油相”两种，两种加入方式可能会造成膏体乳化状态不同、膏体细腻程度不同、膏体的物理稳定性不同。本发明采用“油相加入水相”的方式较“水相加入油相”，制得的膏体光滑细腻、物理稳定性良好，无破乳、变稀现象。其次，乳化、均质强度需一定适宜范围，强度太弱，达不到乳化、均质目的，膏体较粗糙，高低温循环试验后膏体易破乳或变稀；同样乳化及均质强度也不能过强，过分乳化，膏体经高低温循环试验后同样会破乳或变稀。

此外，本品乳化过程真空度的控制极其重要，因为乳膏油相基质中乳化剂具有表面活性剂的作用，在剧烈搅拌、均质的情况下易产生大量气泡，而在维持真空度的负压条件下乳化均质，有利于气泡的溢出，才能使成品膏体无气泡，细腻光亮美观。本发明控制乳化搅拌速度为30～60rpm，乳化5～10分钟，均质速度为5000～8000rpm，均质5～10min，乳化真空度-0.05～-0.07Mpa，同时本发明真空度从乳化直至出料均维持此真空度范围，且在膏体转相后反复抽真空-破真空，如此循环，以让膏体中的气泡全部溢出，

最终制得的膏体物理性状良好，光滑细腻，显微下乳滴细小均匀，且经高低温循环试验(-20℃1天，常温1天，40℃1天，循环3次)后乳膏物理性状未发生变化，无破乳变稀现象(详见表11)。

本品二丙酸阿氯米松乳膏降温速度快慢对主药晶体的析出有较大影响，降温过快或冰浴降温，往往制得膏体0天具有二丙酸阿氯米松晶体析出，影响其以溶液态存在的含量，晶体的透皮效果往往比溶液态差，从而会影响产品的临床效果。本发明制备膏体降温速度控制在0.1～1℃/分钟，缓慢较匀速降温，可防止膏体中溶液态的二丙酸阿氯米松以晶体态析出，有利于保证产品的有效性。

本发明将膏体控制在45℃左右出料，目的便于本品灌装的顺利进行，如前所述，本品粘度控制在4500～6000mPa.s有利于产品质量(防止晶体析出)，但粘度过高，常温下不利于灌装，故控制在约45℃左右，膏体相对常温稀软一些，流动性好，利于灌装，装量差异符合要求。温度太高也不利于灌装，膏体成水状，影响灌装操作难度，不利于灌装装量控制及抽验操作，甚至存在烫伤风险。

二丙酸阿氯米松乳膏制备具有较大难度，难度在于保证产品中二丙酸阿氯米松的物理化学稳定性及临床有效性，尤其是化学稳定性。二丙酸阿氯米松极其不稳定，易发生水解，乳膏油相基质辅料、水、酸碱度、工艺制备中的主药溶解方式、温度、主药溶液加入方式等均会影响二丙酸阿氯米松的化学稳定性，造成有关物质发生变化。因此，本发明经过大量的试验研究，最终通过处方及工艺的严格控制，制得了质量符合要求、稳定性良好的二丙酸阿氯米松乳膏。

本发明的有益效果在于：

1、药效好

二丙酸阿氯米松以溶液态形式存在，有利于快速发挥药效；

2、质量稳定

具有良好的物理化学稳定性，经40℃加速放置6个月，活性成分含量、有关物质均无明显变化；尤其是容易析晶的二丙酸阿氯米松无晶体析出；无膏体破乳变稀，其他质量指标均符合要求。

3、所有配方和每步制备工艺均经过实验对比，得到了最佳的配方和制备方法，经中试及试生产放大表明，该工艺简单，可行，并具有重现性，能始终如一的生产出质量符合要求的二丙酸阿氯米松乳膏。

具体实施方式

实验1不同丙二醇用量对二丙酸阿氯米松溶解性能的影响

结果如下：

表1丙二醇溶解二丙酸阿氯米松的研究结果

实验结论：

溶解效率跟丙二醇用量及溶解温度有关。温度越高，溶解越快；丙二醇用量越大，溶解越快。

常温下丙二醇对二丙酸阿氯米松溶解性较差，常温条件下数小时主药也不能完全溶解，而50℃水浴需要60～90分钟，60℃水浴仅需40～60分钟。

实验2不同温度的丙二醇对二丙酸阿氯米松稳定性的影响

结果如下：

表2丙二醇溶解温度对二丙酸阿氯米松的稳定性影响

实验结论：

丙二醇对本品存在化学不稳定问题，溶解温度越高，时间越长，越不利于二丙酸阿氯米松的化学稳定性，有关物质增加明显。

实验3不同来源及用量的丙二醇对二丙酸阿氯米松稳定性的影响

结果如下：

表3丙二醇不同来源及用量对二丙酸阿氯米松的稳定性影响

实验结论：

不同丙二醇来源、丙二醇不同用量对二丙酸阿氯米松化学稳定性均有较大影响，丙二醇纯度越高越好。

实验1～实验3结论综合

为了保证丙二醇能顺利溶解主药，同时保证其具有良好的稳定性，除选择优质丙二醇外，对丙二醇用量、溶解温度筛选后的优选条件是：制成100重量份膏体成品所需的丙二醇用量是20～35份，优选25～30份，水浴溶解温度50～60℃，溶解1小时左右。

实验4氯甲酚对二丙酸阿氯米松稳定性的影响

结果如下：

表4氯甲酚对二丙酸阿氯米松的稳定性作用

实验结论：

氯甲酚有稳定二丙酸阿氯米松作用。无论是在丙二醇溶解二丙酸阿氯米松的过程中以及制备最终乳膏成品中，该稳定剂作用较为明显。相对不加氯甲酚的丙二醇主药溶液及乳膏，加了氯甲酚的产品稳定性显著提高。

实验5氯甲酚用量对二丙酸阿氯米松稳定性的影响

结果如下：

表5氯甲酚用量对本品化学稳定性的影响结果

实验结论：

0.05～0.2份氯甲酚均能有效提高本品二丙酸阿氯米松的稳定性。

实验6氯甲酚用量对二丙酸阿氯米松抑菌效力的影响

抑菌效率试验参照2015版《中国药典》“1121抑菌效力检查法”进行，结果如下：

表6 2015版《中国药典》皮肤给药制剂抑菌效力判断标准

表7氯甲酚用量抑菌效力试验结果

抑菌剂浓度(g/g)	能达到的级别	是否符合《中国药典》规定
			0.05％	■A □B	■是 □否
0.10％	■A □B	■是 □否
			0.20％	■A □B	■是 □否

实验结论：

0.05～0.2份氯甲酚能有效保证二丙酸阿氯米松乳膏制剂的抑菌效果。

实验7不同的抑菌剂对二丙酸阿氯米松乳膏制剂稳定性比较

加入不同的抑菌剂对二丙酸阿氯米松的稳定性作用不同。

相同pH值条件下(其他辅料组成及用量也完全相同)加入氯甲酚的成品膏体比加入山梨酸钾的稳定(数据详见表8)。原因可能为氯甲酚自身显弱酸性有关，同时可能与其结构式有关，其含有一个酚羟基，可能与某些催化基团形成氢键或是自身存在空间位阻效应，从而阻碍了二丙酸阿氯米松的水解。

表8不同的抑菌剂对二丙酸阿氯米松的稳定性作用不同

实验结论：

只有氯甲酚能对二丙酸阿氯米松起到稳定剂作用，其它抑菌剂无此作用。

实验8膏体pH范围对二丙酸阿氯米松乳膏制剂稳定性的影响

当膏体pH合适时，在温度高达60℃，长达10天的苛刻条件下，杂质A、杂质B二种杂质均无较大增长，其他单个杂质和总杂质也均无较大增加，结果如下：

表9膏体pH值对二丙酸阿氯米松乳膏制剂稳定性的影响

实验结论：

pH值4.3以下不利于杂质A的稳定，但有利于杂质B的稳定；

pH值5.7以上利于杂质B的稳定，却有利于杂质A的稳定。

pH4.3～5.7范围内，本品膏体中二丙酸阿氯米松稳定性较好，优选5.0～5.2，杂质A及杂质B均较稳定。

实验9油相比例对二丙酸阿氯米松乳膏制剂稳定性的影响

结果如下：

表10油相对本品化学稳定性影响

结果与结论：

油相比例越高，化学稳定性越差，有关物质增加越明显。

控制油相在20～35份情况下，除能有效提高本品粘稠度，有利于防止产品析晶外，还能有效提高本品的化学稳定性。

实验10乳化温度及强度对成品膏体物理稳定性影响

结果如下：

表11乳化温度及强度对成品膏体物理稳定性影响

实验结论：乳化温度70～80℃乳化效果比70℃以下优良，制得膏体光滑细腻，经高低温循环试验表明无破乳现象。

实验11主药溶液加入方式对成品化学稳定性影响

主药(二丙酸阿氯米松)制成丙二醇溶液后，不稳定性增加。本实验考察了主药溶液加入方式对成品化学稳定性影响。

结果如下：

表12主药溶液加入方式对成品化学稳定性影响

实验结论：

主药易被水解，油相、水相均不利于化学稳定性，且水相影响更大。虽然成品为乳膏剂，水相的加入是不能避免的，但采用本发明配方及工艺能够解决本品化学稳定性问题，制得质量稳定性良好，符合要求的乳膏。

主药溶液加入油相中，丙二醇与油相不能互溶，使得丙二醇主药溶液用油相包裹，以隔离水的接触，有利于阻止二丙酸阿氯米松易水解；

采用油相先包裹丙二醇主药溶液，形成乳浊液后，再进行后续与水相的乳化，在一定程度上减少了与水的接触。

实施例1二丙酸阿氯米松乳膏配方1及制备方法

(1)制剂处方：(共制成1000g)

(2)制备方法：

1)将二丙酸倍他米松原料经气流粉碎机粉碎，获得粒径7μm的粉末；

2)称取上处方量经粉碎后的二丙酸阿氯米松粉末、氯甲酚溶于丙二醇，搅拌条件下，50℃溶解1小时，溶清，得溶液Ⅰ；

3)称取处方量的十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇聚醚-20置于1500ml烧杯中，加热至70℃，熔融后，即得油相Ⅱ；

4)称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸、纯化水置于1000ml烧杯中加热至70℃，溶清后，即得水相Ⅲ；

5)向步骤3)所述油相Ⅱ中加入上述2)的溶液Ⅰ，转速300rpm/min条件下，搅拌混匀，得乳浊液Ⅳ。

6)向步骤4)所述水相Ⅲ中加入上述5)的乳浊液Ⅳ，搅拌乳化，搅拌速度为30rpm，乳化5分钟，均质速度为5000rpm，均质5min，乳化过程控制真空度-0.05Mpa，即得乳化基质液Ⅵ。

7)步骤6)所述乳化基质液Ⅵ，冷凝，缓慢降温，水浴降温速度为0.1℃/分钟，乳膏将至约45℃出料，灌装，即得二丙酸阿氯米松乳膏成品。

实施例2二丙酸阿氯米松乳膏配方2及制备方法

(1)制剂处方：(共制成1000ml)

(2)制备方法：

1)将二丙酸倍他米松原料经气流粉碎机粉碎，获得粒径13μm的粉末；

2)称取上处方量经粉碎后的二丙酸阿氯米松粉末、氯甲酚溶于丙二醇，搅拌条件下，60℃溶解1小时，溶清，得溶液Ⅰ；

3)称取处方量的十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇聚醚-20置于1500ml烧杯中，加热至80℃，熔融后，即得油相Ⅱ；

4)称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸、纯化水置于1000ml烧杯中加热至80℃，溶清后，即得水相Ⅲ；

5)向步骤3)所述油相Ⅱ中加入上述2)的溶液Ⅰ，转速300rpm/min条件下，搅拌混匀，得乳浊液Ⅳ。

6)向步骤4)所述水相Ⅲ中加入上述5)的乳浊液Ⅳ，搅拌乳化，搅拌速度为60rpm，乳化10分钟，均质速度为8000rpm，均质10min，乳化过程控制真空度-0.07Mpa，即得乳化基质液Ⅵ。

7)步骤6)所述乳化基质液Ⅵ，冷凝，缓慢降温，水浴降温速度为1℃/分钟，乳膏将至约45℃出料，灌装，即得二丙酸阿氯米松乳膏成品。

实施例3二丙酸阿氯米松乳膏配方3及制备方法

(1)制剂处方：(共制成1000ml)

(2)制备方法：

1)将二丙酸倍他米松原料经气流粉碎机粉碎，获得粒径10μm的粉末；

2)称取上处方量经粉碎后的二丙酸阿氯米松粉末、氯甲酚溶于丙二醇，搅拌条件下，55℃溶解1小时，溶清，得溶液Ⅰ；

3)称取处方量的十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇聚醚-20置于1500ml烧杯中，加热至75℃，熔融后，即得油相Ⅱ；

4)称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸、纯化水置于1000ml烧杯中加热至75℃，溶清后，即得水相Ⅲ；

5)向步骤3)所述油相Ⅱ中加入上述2)的溶液Ⅰ，转速300rpm/min条件下，搅拌混匀，得乳浊液Ⅳ。

6)向步骤4)所述水相Ⅲ中加入上述5)的乳浊液Ⅳ，搅拌乳化，搅拌速度为45rpm，乳化8分钟，均质速度为6500rpm，均质8min，乳化过程控制真空度-0.06Mpa，即得乳化基质液Ⅵ。

7)步骤6)所述乳化基质液Ⅵ，冷凝，缓慢降温，水浴降温速度为0.5℃/分钟，乳膏将至约45℃出料，灌装，即得二丙酸阿氯米松乳膏成品。

实施例4二丙酸阿氯米松乳膏配方4及制备方法

(1)制剂处方：(共制成1000ml)

(2)制备方法：

1)将二丙酸倍他米松原料经气流粉碎机粉碎，获得粒径8μm的粉末；

2)称取上处方量经粉碎后的二丙酸阿氯米松粉末、氯甲酚溶于丙二醇，搅拌条件下，55℃溶解1小时，溶清，得溶液Ⅰ；

3)称取处方量的十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇聚醚-20置于1500ml烧杯中，加热至75℃，熔融后，即得油相Ⅱ；

4)称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸、纯化水置于1000ml烧杯中加热至75℃，溶清后，即得水相Ⅲ；

5)向步骤3)所述油相Ⅱ中加入上述2)的溶液Ⅰ，转速300rpm/min条件下，搅拌混匀，得乳浊液Ⅳ。

6)向步骤4)所述水相Ⅲ中加入上述5)的乳浊液Ⅳ，搅拌乳化，搅拌速度为45rpm，乳化10分钟，均质速度为6500rpm，均质10min，乳化过程控制真空度-0.06Mpa，即得乳化基质液Ⅵ。

7)步骤6)所述乳化基质液Ⅵ，冷凝，缓慢降温，水浴降温速度为0.6℃/分钟，乳膏将至约45℃出料，灌装，即得二丙酸阿氯米松乳膏成品。

实施例5二丙酸阿氯米松乳膏配方4及制备方法

(1)制剂处方：(共制成1000ml)

(2)制备方法：

1)将二丙酸倍他米松原料经气流粉碎机粉碎，获得粒径9μm的粉末；

2)称取上处方量经粉碎后的二丙酸阿氯米松粉末、氯甲酚溶于丙二醇，搅拌条件下，55℃溶解1小时，溶清，得溶液Ⅰ；

3)称取处方量的十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇聚醚-20置于1500ml烧杯中，加热至75℃，熔融后，即得油相Ⅱ；

4)称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸、纯化水置于1000ml烧杯中加热至75℃，溶清后，即得水相Ⅲ；

5)向步骤3)所述油相Ⅱ中加入上述2)的溶液Ⅰ，转速300rpm/min条件下，搅拌混匀，得乳浊液Ⅳ。

6)向步骤4)所述水相Ⅲ中加入上述5)的乳浊液Ⅳ，搅拌乳化，搅拌速度为45rpm，乳化10分钟，均质速度为6500rpm，均质10min，乳化过程控制真空度-0.06Mpa，即得乳化基质液Ⅵ。

7)步骤6)所述乳化基质液Ⅵ，冷凝，缓慢降温，水浴降温速度为0.4℃/分钟，乳膏将至约45℃出料，灌装，即得二丙酸阿氯米松乳膏成品。

实施例6二丙酸阿氯米松乳膏配方4及制备方法

(1)制剂处方：(共制成1000ml)

(2)制备方法：

1)将二丙酸倍他米松原料经气流粉碎机粉碎，获得粒径4μm的粉末；

2)称取上处方量经粉碎后的二丙酸阿氯米松粉末、氯甲酚溶于丙二醇，搅拌条件下，55℃溶解1小时，溶清，得溶液Ⅰ；

3)称取处方量的十六十八醇、白凡士林、聚乙二醇-100-硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇聚醚-20置于1500ml烧杯中，加热至75℃，熔融后，即得油相Ⅱ；

4)称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸、纯化水置于1000ml烧杯中加热至75℃，溶清后，即得水相Ⅲ；

5)向步骤3)所述油相Ⅱ中加入上述2)的溶液Ⅰ，转速300rpm/min条件下，搅拌混匀，得乳浊液Ⅳ。

6)向步骤4)所述水相Ⅲ中加入上述5)的乳浊液Ⅳ，搅拌乳化，搅拌速度为45rpm，乳化10分钟，均质速度为6500rpm，均质10min，乳化过程控制真空度-0.06Mpa，即得乳化基质液Ⅵ。

7)步骤6)所述乳化基质液Ⅵ，冷凝，缓慢降温，水浴降温速度为0.5℃/分钟，乳膏将至约45℃出料，灌装，即得二丙酸阿氯米松乳膏成品。

实施例7二丙酸阿氯米松乳膏产品质量鉴定

采用本发明组合物及制备方法制得的二丙酸阿氯米松乳膏，具有良好的物理化学稳定性，含量、有关物质稳定，长期放置无破乳，无油水分离现象及其他质量指标均良好，表明产品质量优良；40℃加速6月考察后，产品质量与0天比较无较大变化，符合标准要求，再次表明本发明产品质量稳定性良好，质量优良，具体详见表12、表13。

表13本发明二丙酸阿氯米松乳膏0天质量情况

注：实施例1-6膏体的外观性状均为：光滑细腻、美观，且显微镜下无晶体析出。

表14本发明二丙酸阿氯米松乳膏加速40℃6月后质量情况

注：加速40℃6月后，实施例1-6膏体的外观性状仍为：光滑细腻、美观，且显微镜下无晶体析出。

上述各种数据的测定方法及结果如下：

pH测定方法：取实施例样品膏体1g，用20ml纯化水搅拌稀释均匀，再用经校正的pH计测定pH值。本发明实施例pH值范围4.3～5.7，优选5.0～5.2，本发明产品质量明显优良，稳定性良好。

粘度测定：照《中国药典》2015年版二部附录旋转式粘度计测定。取实施例样品25g至粘度计保温管中，插入转子，25℃水浴保温，开启测定旋钮，进行测定，计量盘指针稳定后，直接读取数值。从表12、表13中可以看出，本发明实施例样品膏体粘度均在4500～6000mPa.s，乳膏物理化学稳定性良好，无破乳、析晶等现象，含量及有关物质也较稳定，符合标准要求。

含量测定方法：HPLC法，十八烷基键合硅胶为填充剂，YMC ODS-A 4.6×150mm 3μm；

UV检测器：244nm；柱温：25℃；进样体积：20μl；0.05mol/L磷酸二氢钾—甲醇(1：3)；流速：1.0ml/min。取本品适量(约相当于二丙酸阿氯米松1.25mg)，置50ml棕色量瓶中，加甲醇30ml，置50℃水浴中加热，振摇使膏体融化分散均匀后，继续振摇10分钟，置冰水浴中冷却20分钟以上，取出，放至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取二丙酸阿氯米松对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。本发明实施例含量稳定性良好，40℃加速6月含量与0天无明显变化。

有关物质测定方法：检查方法HPLC法；取本品适量(约相当于二丙酸阿氯米松5mg)，加入甲醇40ml，置50℃水浴中加热，搅拌使膏体融化分散均匀后，继续搅拌10分钟，加入1滴30％磷酸溶液，搅拌均匀，转移至具塞离心管中，置冰水浴中冷却20分钟以上，离心使分层，取续滤液放至室温，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加65％甲醇水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件，取对照溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20％。再精密量取供试品溶液和对照溶液各50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰(山梨酸钾及保留时间小于山梨酸钾的峰除外)，杂质A峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，杂质B峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，其它各杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.1倍的峰可忽略不计。

检测结果为：本发明产品中各有关物质稳定性良好，40℃加速6月含量与0天无较大变化，符合质量标准要求。

Claims (6)

1.一种二丙酸阿氯米松乳膏，由二丙酸阿氯米松、丙二醇、氯甲酚、油相、纯化水和pH组合调节剂组成，其特征在于：

用量比是：二丙酸阿氯米松0.05～0.1份，丙二醇20～35份，氯甲酚0.05～0.2份，所述份是重量份；

膏体pH值为5.0～5.2；

膏体粘度为4500～6000mPa.s；

且，所述乳膏的制备方法的步骤为：

1)制备二丙酸阿氯米松药物溶液；且二丙酸阿氯米松溶解前先进行粉碎至粒度为D90≤15μm；

2)将油相各组分共置于容器中加热熔融，得油相；

3)取磷酸二氢钠、磷酸、纯化水置于容器中加热，溶清，得水相；

4)将药物溶液、油相、水相混合，乳化搅拌，均质混匀，得乳化基质液；

5)将上述乳化基质液水浴降温后得到成品，出料、灌装；

其特征在于：

A步骤1)的操作方法是：将二丙酸阿氯米松和稳定剂氯甲酚共同溶于丙二醇中，且溶解温度是50～60℃，溶解时间为1小时；

B步骤4)中，所述混合是将油相加入水相中，且不能将水相加入油相中；具体操作方法是：先将药物溶液加入到油相中得到乳浊液，再将所述乳浊液加入水相中后进行乳化。

2.权利要求1所述的乳膏，丙二醇用量为25～30份。

3.权利要求1所述的乳膏，其特征在于，所述pH组合调节剂由磷酸二氢钠和磷酸组成，配比是磷酸二氢钠1～5重量份，磷酸0.01～0.5重量份。

4.权利要求1所述的乳膏，其特征在于，制剂中油相与水相的配比是油相4～7份:水相7～9份，所述份是重量份。

5.权利要求4所述的乳膏，其特征在于，所述油相的组成为：十六十八醇5～10份，白凡士林5～15份，聚乙二醇-100-硬脂酸酯2～5份，单硬脂酸甘油酯2～5份，鲸蜡醇聚醚-20 3～8份，所述份是重量份。

6.权利要求1所述的乳膏，所述的制备方法，

步骤2)中，将油相各组分共置于容器中加热至70-80℃；

步骤3)中，加热温度至70-80℃；

步骤4)中，所述乳化搅拌，均质在真空条件下进行，具体条件是：乳化搅拌速度为30～60rpm，乳化5～10分钟；均质速度为5000～8000rpm，均质5～10min，真空度为-0.05～-0.07Mpa；

步骤5)中，所述水浴降温速度为0.1～1℃/分钟；所述出料、灌装在43-47℃进行。