CN112754990A - 一种糠酸莫米松乳膏及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种糠酸莫米松乳膏及其制备方法，属于外用药物制剂技术领域。该糠酸莫米松乳膏按照重量份包括以下成分：糠酸莫米松0.5‑2份、酸0.2‑0.4份、油相调节剂75‑150份、稠度调节剂30‑50份、保湿剂60‑100份、助乳化剂80‑120份、助溶剂60‑90份、增白剂1‑3份、乳化剂30‑50份、防腐剂0.3‑1份、水495‑605份。本发明的制备方法工艺先进、方法简单易操作，制得的糠酸莫米松乳膏杂质含量降低，收率高，稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于外用药物制剂技术领域，具体涉及一种糠酸莫米松乳膏及其制备方法。
背景技术
局部用皮质甾类具有抗炎、止痒和血管收缩作用，用于缓解牛皮癣、特应性皮炎(特应性湿疹)、其他皮肤病引起的发红、皮肤水肿(肿胀)、搔痒、皮肤变硬、剥落、起泡、裂开、渗出和不舒适感，其中，其他皮肤病包括接触性皮炎、脂溢性皮炎、干性湿疹、盘状湿疹、静脉性湿疹、疱疹样皮炎、神经性皮炎、自体湿疹化等。糠酸莫米松是一种皮质甾类，是人工合成的糖皮质激素药，糠酸莫米松乳膏有减轻炎症和瘙痒的作用，适用于对糖皮质激素有效的皮肤病，具有疗效强、肾上皮质功能抑制低的特点。
中国专利申请201510154569.8公开了一种糠酸莫米松乳膏，其由下述组分组成：物料重量比糠酸莫米松0.02-2％、白凡士林50-80％、单、双硬脂酸甘油酯3-20％、司盘803-20％、吐温80 1-5％、二氧化钛1-5％、无水枸橼酸0.02-3％、丙二醇5-15％、水5-10％。通过下列步骤制备：1)白凡士林，单、双硬脂酸甘油酯，司盘80，二氧化钛60～75℃加热熔融同时搅拌混合均匀，得油相；2)吐温80、无水枸橼酸混合均匀，加入糠酸莫米松加热至35-50℃并混合均匀；3)丙二醇与水混合加热至60-75℃，将步骤2)制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中，60-75℃搅拌混合均匀，得水相；4)水相缓慢加入油相中，乳化均质，加完水相，继续均质使均匀，均质结束后继续搅拌中通冷却水缓慢冷却。
中国专利申请201710341628.1公开了一种降低糠酸莫米松临床治疗银屑病复发副作用的药物，属于药物技术领域。该药物包括组份A、组份B、乳化剂和辅料，所述组份A为糠酸莫米松，所述组份B为生物制剂，复合乳化剂为吐温80和司盘60、辅料为硬脂酸、甘油、白凡士林、尿囊素等。临床试验证明，该药物可以显著的降低了糠酸莫米松临床治疗银屑病复发的副作用，而且提高了疗效。
中国专利申请201610454122.7公开了一种由活性成分、药物辅料组成的直接作用于皮肤的药物组合物，其特征为活性成分含有糠酸莫米松和薁磺酸或其盐中的一种。所述的药物组合物的适用于皮肤的辅料包括pH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、油相成分、保湿剂、稳定剂、水中的一种或几种。
但现有处方和工艺制备的糠酸莫米松乳膏杂质含量较高，且在生产过程中得率很低，造成极大的浪费。有鉴于此，本申请提供一种糠酸莫米松乳膏及其制备方法，重点解决现有技术中杂质含量高，收得率低的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种糠酸莫米松乳膏及其制备方法，制得的糠酸莫米松乳膏杂质含量降低，收得率提高，具有工艺先进、方法简单、收益率高的优点。
为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：
一方面，本发明提供一种糠酸莫米松乳膏，按照重量份包括以下成分：糠酸莫米松0.5-2份、酸0.2-0.4份、油相调节剂75-150份、稠度调节剂30-50份、保湿剂60-100份、助乳化剂80-120份、助溶剂60-90份、增白剂1-3份、乳化剂30-50份、防腐剂0.3-1份、水495-605份。
优选的，所述酸为多元无机酸。
其中，糠酸莫米松、多元无机酸和助乳化剂的重量比为0.8-1.8：0.25-0.35：90-110，进一步优选为1:0.27:100。
本申请人意外发现，加入多元无机酸，并选择一定配比，可以很好的控制乳膏制备过程中杂质的析出。
优选的，所述糠酸莫米松乳膏，按照重量份包括以下成分：糠酸莫米松0.8-1.8份、酸0.25-0.35份、油相调节剂75-100份、稠度调节剂35-45份、保湿剂70-90份、助乳化剂90-110份、助溶剂70-80份、增白剂1.5-2.5份、乳化剂35-45份、防腐剂0.4-0.8份、水540-575份。
进一步优选的，所述糠酸莫米松乳膏，按照重量份包括以下成分：糠酸莫米松1份、酸0.27份、油相调节剂100份、稠度调节剂40份、保湿剂80份、助乳化剂100份、助溶剂70份、增白剂2份、乳化剂40份、防腐剂0.5份、水566.23份。
优选的，所述多元无机酸选自磷酸、硼酸、盐酸、碳酸、硝酸、硫酸、硅酸、枸橼酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸中的至少一种，进一步优选为磷酸。
优选的，所述油相调节剂选自十六十八醇、十八醇、白蜡、白凡士林、蜂蜡中的至少一种，进一步优选为十六十八醇。
优选的，所述选自甘油、白凡士林丙二醇、丁二醇、山梨醇、己二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇、木糖醇、透明质酸、聚谷氨酸中的至少一种，进一步优选为甘油。
优选的，所述助乳化剂为单双硬脂酸甘油酯和/或单硬脂酸甘油酯，进一步优选为单双硬脂酸甘油酯。
优选的，所述乳化剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠中的至少一种。
优选的，所述稠度调节剂选自轻质液体石蜡、液状石蜡、石蜡、单双硬脂酸甘油酯、白凡士林、十六十八醇、聚乙二醇中的至少一种，进一步优选为轻质液体石蜡。
优选的，所述防腐剂选自羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、水杨酸甲酯、尼泊金乙酯中的至少一种，进一步优选为羟苯乙酯。
优选的，所述助溶剂为含70-100％有机醇的水溶液，所述有机醇为乙醇、丙醇、丁醇中的至少一种。
优选的，所述增白剂为二氧化钛。
另一方面，本发明还提供上述糠酸莫米松乳膏的制备方法，包括以下步骤：
(1)配置油相：将配方用量的油相调节剂、稠度调节剂、助乳化剂混合，完全溶解后得油相；
(2)配置水相：将配方用量的水、保湿剂，及不少于配方用量一半的乳化剂混合，完全溶解后得水相；
(3)配制主药溶液：取配方用量的防腐剂、糠酸莫米松和剩余的乳化剂混合，初步混合分散，加入助溶剂，完全溶解后得主药溶液；
(4)配制酸溶液：将配方用量的酸与水混合，制备成质量分数0.5-2.0％的酸溶液；
(5)将步骤(1)-(4)所得油相、水相、主药溶液、酸溶液混合，乳化，即得所述糠酸莫米松乳膏。
步骤(1)-(4)无先后顺序。
优选的，步骤(1)具体为：将配方用量的油相调节剂、稠度调节剂、助乳化剂混合，并在80-100℃下搅拌，至完全混合溶解，得油相，保温备用；
进一步优选的，搅拌过程采用加热罐，以夹层蒸汽加热方式进行加热。
优选的，步骤(2)具体为：将配方用量的水、保湿剂，及不少于配方用量一半的乳化剂混合，并在80-100℃下搅拌，至完全混合溶解，得水相，保温备用；
进一步优选的，搅拌过程采用加热罐，以夹层蒸汽加热方式进行加热。
优选的，步骤(5)具体为：
a、水相与增白剂混合并搅拌均匀，80-90℃保温备用。
b、将油相与步骤a所的混合物混合，在1800-2600rpm下均质5-15分钟，同时在60-100rpm下慢速搅拌5-15分钟，制成乳剂型基质，降温至50℃-55℃，保温备用；
c、将酸溶液与步骤b所得混合物混合，在1800-2600rpm下均质5-15分钟，同时在60-100rpm下慢速搅拌5-15分钟，50℃-55℃保温；
d、将主药溶液与步骤c所得混合物混合，在1800-2600rpm下均质5-15分钟，同时在60-100rpm下慢速搅拌15-35分钟，冷却至50℃以下搅拌出膏。
进一步优选的，步骤(5)所述混合乳化在真空条件下进行。
进一步优选的，步骤b、c、d中所述均质的速度均为2000rpm。
本发明的有益效果为：
(1)本发明的制备方法工艺先进、方法简单易操作；
(2)本发明制得的糠酸莫米松乳膏杂质含量降低，收率高，稳定性好。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。下述实施例中，若无特殊说明，所用的操作方法均为常规操作方法，所用设备均为常规设备，所用原料均为市售，不对本申请做限定作用。
下述原料中：十六十八醇购自湖南尔康制药股份有限公司；
糠酸莫米松购自上海新华联制药有限公司；
轻质液体石蜡购自天津红山新材料科技有限公司；
磷酸购自广东光华科技股份有限公司；
单双硬脂酸甘油酯购自杭州油脂化工有限公司；
聚山梨酯80购自南京威尔药业股份有限公司；
羟苯乙酯购自广州市汉普医药有限公司；
乙醇购自中山市华士达生物科技有限公司；
二氧化钛购自宁波一品生物技术有限公司；
甘油购自丰益油脂科技(上海)有限公司。
实施例1-5
其中，实施例1-5的配方如表1所示：
表1.
实施例1-5均按照以下步骤进行制备：
步骤1，油相的配制：按重量称取十六十八醇、轻质液状石蜡、单双硬脂酸甘油酯置于油相加热罐中，开启夹层蒸汽加热至85℃，搅拌溶解，85℃保温备用；
步骤2，水相的配制：按重量称取纯化水、甘油、处方量二分之一的聚山梨酯80置于水相加热罐中，开启夹层蒸汽加热至85℃，搅拌均匀，85℃保温备用；
步骤3，磷酸溶液的配制：按重量称取磷酸，加纯化水制成1.0％的磷酸溶液，备用；
步骤4，主药溶液的配制：取剩余部分的聚山梨酯80于移动配制罐中，加入处方量的羟苯乙酯，糠酸莫米松，初步混合分散，再加入95％乙醇，400rpm搅拌至溶解；
步骤5，混合乳化：
a将水相抽入真空乳化机，加入二氧化钛，搅拌使其分散均匀，85℃保温备用；
b将油相抽入真空乳化机中，启动均质器(2000rpm，10分钟)，同时慢速搅拌(80rpm，10分钟)制成乳剂型基质，搅拌降温至50℃-55℃，保温；
c将1.0％磷酸溶液抽入真空乳化机中，启动均质器(2000rpm，5分钟)，同时慢速搅拌(80rpm，5分钟)，50℃-55℃保温；
d将主药溶液抽入真空乳化机中，搅拌均匀，启动均质器(2000rpm，5分钟)，同时慢速搅拌(80rpm，25分钟)，冷却至50℃以下搅拌出膏。
实施例6
与实施例1不同的是，步骤5具体为：
a将水相抽入真空乳化机，加入二氧化钛，搅拌使其分散均匀，85℃保温备用；
b将油相抽入真空乳化机中，启动均质器(2550rpm，10分钟)，同时慢速搅拌(80rpm，10分钟)制成乳剂型基质，降温至50℃-55℃，保温；
c将1.0％磷酸溶液抽入真空乳化机中，启动均质器(2550rpm，5分钟)，同时慢速搅拌(80rpm，5分钟)，50℃-55℃保温；
d将主药溶液抽入真空乳化机中，搅拌均匀，启动均质器(2550rpm，5分钟)，同时慢速搅拌(80rpm，10分钟)，冷却至50℃以下搅拌出膏。
实验中发现，该均质速度下，膏体粘稠，没流动性，难灌装，导致收率有一定程度降低，而均质速度为1800-2300rpm，尤其是2000rpm时，粒度明显降低，膏体色泽光润，流动性变好，灌装顺利。
对比例1
与实施例1不同的是，配方中未添加磷酸，用水补足至1000份，其余皆相同。
对比例2
与实施例1不同的是，用相同用量的磷酸氢二钠替代磷酸，其余皆相同。
对比例3
与实施例1不同的是，用相同用量的无水枸橼酸替代磷酸，其余皆相同。
对比例4
对比例4配方为：
糠酸莫米松15份、十六-十八醇45份、单硬质酸甘油酯7.5份、蜂蜡5份、三乙醇胺8份、轻质液体石蜡35份、十二烷基硫酸钠2份，月桂醇硫酸钠8份、丙二醇25份、羟基乙脂1份、吐温-802份、加余量的纯化水至总重量为500份。
制备方法为：
(1)制备油相：称取配方量的十六十八醇、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、轻质液体石蜡、羟苯乙酯混合加热使熔融，至80-85℃保温半小时后，过150目筛，备用；
(2)制备水相：称取处方量所需的纯化水加热至80℃左右时，加入十二烷基硫酸钠、月桂醇硫酸钠与吐温-80搅拌使溶解，过150目筛，至80-85℃保温半小时，备用；
(3)将糠酸莫米松与丙二醇、三乙醇胺混合，搅拌，使混匀，过150目筛，备用；
(4)当油水相温度均在75-80℃时，将水相缓缓倒入油相内，搅拌至50-55℃时，将糠酸莫米松与少量水、丙二醇与三乙醇胺混合溶液，缓缓加到正在乳化的乳化液中，继续搅拌冷却至膏体成形。
对比例5
对比例5配方为：
糠酸莫米松0.5份、白凡士林720份、单双硬脂酸甘油酯40份、司盘80 60份、二氧化钛15份、吐温80 15份、无水枸橼酸9.5份、丙二醇80份、水60份。
制备方法为：
(1)按处方量称取白凡士林，单双硬脂酸甘油酯，司盘80及二氧化钛，于60℃加热熔融同时搅拌混合均匀，得油相；
(2)按处方量称取吐温80和无水枸橼酸混合均匀，加入糠酸莫米松加热至35℃并混合均匀；
(3)按处方量称取丙二醇与水，混合加热至60℃，将步骤2)制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中，60℃搅拌混合均匀，得水相；
(4)水相缓慢加入油相中，乳化均质，加完水相，继续均质使均匀，均质结束后继续搅拌中通冷却水缓慢冷却。
对比例6
与实施例不同的是，对比例6配方如下：
表2.
| 重量份 | 实施例1 |
| 糠酸莫米松 | 0.5 |
| 磷酸 | 0.4 |
| 十六十八醇 | 100 |
| 轻质液体石蜡 | 40 |
| 甘油 | 80 |
| 单双硬脂酸甘油酯 | 100 |
| 95％乙醇 | 90 |
| 二氧化钛 | 2 |
| 聚山梨酯80 | 40 |
| 羟苯乙酯 | 0.5 |
| 纯化水 | 546.6 |
结果检测
检测方法：
粒度检测：参考《中国药典》粒度和粒度分布测定法：取样品适量，加入适量甘油稀释(1:10)，滴加1滴亚甲蓝指示液，缓慢搅拌，直至混合均匀，取样品置于载玻片上，涂成薄层，薄层面积相当于盖玻片面积，在50-400倍显微镜下检视盖玻片全部视野，应无凝聚现象，并计算液滴粒径或晶体分布情况。
杂质总量检测：照《中国药典》高效液相色谱法测定。
粘度检测：取样品适量，至250ml烧杯中，照(《中国药典》黏度测定法第三法)测定。
检测结果：
表3.
| 杂质含量 | 收得率 | 粒度/占比％ | 粘度(mPa.s) | |
| 实施例1 | 未检出 | 96.4％ | 0-10μm/88％ | 28500 |
| 实施例2 | 未检出 | 93.5％ | 0-10μm/94％ | 23000 |
| 实施例3 | 未检出 | 92.6％ | 0-10μm/89％ | 25000 |
| 实施例4 | 未检出 | 92.3％ | 0-10μm/93％ | 21000 |
| 实施例5 | 未检出 | 93.2％ | 0-10μm/91％ | 22500 |
| 实施例6 | 未检出 | 76.5％ | 0-10μm/100％ | 106000 |
| 对比例1 | 0.36％ | 89.0％ | 0-10μm/94％ | 21500 |
| 对比例2 | 0.38％ | 95.9％ | 0-10μm/89％ | 55000 |
| 对比例3 | 0.24％ | 95.0％ | 0-10μm/87％ | 58000 |
| 对比例4 | 0.29％ | 96.4％ | 0-10μm/95％ | 25500 |
| 对比例5 | 2.18％ | 94.8％ | 0-10μm/96％ | 13500 |
| 对比例6 | 0.88％ | 95.1％ | 0-10μm/87％ | 16500 |
温度破坏试验
测试样品：实施例1和对比例1
检测方法：同杂质总量检测
正常条件：同杂质总量检测方法制备供试品溶液。
加速试验供试品溶液的制备：取本品适量，相当于2.0mg糠酸莫米松，精密称定，置50ml量瓶中，水浴控温，在60℃，放置5小时，放冷，精密加入乙腈20ml，置60℃水浴加热融化，强力振摇2min，摇匀，置冰浴冷却10min，迅速离心(3500转，5分钟)，滤过，上清液放至室温作为供试品溶液。
检测结果：
表4.
| 杂质含量 | 杂质含量 | |
| 加速条件 | 无 | 60℃，5h |
| 实施例1 | 未检出 | 0.05％ |
| 对比例1 | 0.36％ | 3.6％ |
可以看出，添加磷酸后，放置5小时样品更加稳定。
上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种糠酸莫米松乳膏，其特征在于，按照重量份包括以下成分：糠酸莫米松0.5-2份、酸0.2-0.4份、油相调节剂75-150份、稠度调节剂30-50份、保湿剂60-100份、助乳化剂80-120份、助溶剂60-90份、增白剂1-3份、乳化剂30-50份、防腐剂0.3-1份、水495-605份。
2.根据权利要求1所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，所述酸为多元无机酸。
3.根据权利要求2所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，糠酸莫米松、多元无机酸和助乳化剂的重量比为0.8-1.8：0.25-0.35：90-110，优选为1:0.27:100。
4.根据权利要求1所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，按照重量份包括以下成分：糠酸莫米松0.8-1.8份、酸0.25-0.35份、油相调节剂75-100份、稠度调节剂35-45份、保湿剂70-90份、助乳化剂90-110份、助溶剂70-80份、增白剂1.5-2.5份、乳化剂35-45份、防腐剂0.4-0.8份、水540-575份。
5.根据权利要求4所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，按照重量份包括以下成分：糠酸莫米松1份、酸0.27份、油相调节剂100份、稠度调节剂40份、保湿剂80份、助乳化剂100份、助溶剂70份、增白剂2份、乳化剂40份、防腐剂0.5份、水566.23份。
6.根据权利要求1所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，所述酸选自磷酸、硼酸、盐酸、碳酸、硝酸、硫酸、硅酸、枸橼酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸中的至少一种；所述油相调节剂选自十六十八醇、十八醇、白蜡、白凡士林、蜂蜡中的至少一种；所述保湿剂选自甘油、白凡士林、丙二醇、丁二醇、山梨醇、己二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇、木糖醇、透明质酸、聚谷氨酸中的至少一种；所述助乳化剂为单双硬脂酸甘油酯和/或单硬脂酸甘油酯；所述乳化剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠中的至少一种；所述稠度调节剂选自轻质液体石蜡、液状石蜡、石蜡、单双硬脂酸甘油酯、白凡士林、十六十八醇、聚乙二醇中的至少一种；所述防腐剂选自羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、水杨酸甲酯、尼泊金乙酯中的至少一种；所述助溶剂为含70-100％有机醇的溶液，所述有机醇选自乙醇、丙醇、丁醇中的至少一种；所述增白剂为二氧化钛。
7.根据权利要求6所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于所述酸为磷酸，所述油相调节剂为十六十八醇，所述保湿剂为甘油，所述助乳化剂为单双硬脂酸甘油酯，所述乳化剂为聚山梨酯80，所述稠度调节剂为轻质液体石蜡，所述防腐剂为羟苯乙酯，所述助溶剂为95％乙醇，所述增白剂为二氧化钛。
8.权利要求1-7任一项所述糠酸莫米松乳膏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)配置油相：将配方用量的油相调节剂、稠度调节剂、助乳化剂混合，完全溶解后得油相；
(2)配置水相：将配方用量的水、保湿剂，及不少于配方用量一半的乳化剂混合，完全溶解后得水相；
(3)配制主药溶液：取配方用量的防腐剂、糠酸莫米松和剩余的乳化剂混合，初步混合分散，加入助溶剂，完全溶解后得主药溶液；
(4)配制酸溶液：将配方用量的酸与水混合，制备成质量分数0.5-2.0％的酸溶液；
(5)将步骤(1)-(4)所得油相、水相、主药溶液、酸溶液以及配方用量的增白剂混合，乳化，即得所述糠酸莫米松乳膏。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为：将配方用量的油相调节剂、稠度调节剂、助乳化剂混合，并在80-100℃下搅拌，至完全混合溶解，得油相，保温备用；搅拌过程采用加热罐，以夹层蒸汽加热方式进行加热；
步骤(2)具体为：将配方用量的水、保湿剂，及不少于配方用量一半的乳化剂混合，并在80-100℃下搅拌，至完全混合溶解，得水相，保温备用；搅拌过程采用加热罐，以夹层蒸汽加热方式进行加热；
步骤(5)具体为：
a、水相与增白剂混合并搅拌均匀，80-90℃保温备用；
b、将油相与步骤a所得混合物混合，在1800-2600rpm下均质5-15分钟，同时在60-100rpm下慢速搅拌5-15分钟，制成乳剂型基质，降温至50℃-55℃，保温备用；
c、将酸溶液与步骤b所得混合物混合，在1800-2600rpm下均质5-15分钟，同时在在60-100rpm下慢速搅拌5-15分钟，50℃-55℃保温；
d、将主药溶液与步骤c所得混合物混合，在1800-2600rpm下均质5-15分钟，同时在60-100rpm下慢速搅拌15-35分钟，冷却至50℃以下搅拌出膏。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤b、c、d中所述均质的速度均为2000rpm。
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