CN108158992B - 一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂 - Google Patents

一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN108158992B
CN108158992B CN201810239914.1A CN201810239914A CN108158992B CN 108158992 B CN108158992 B CN 108158992B CN 201810239914 A CN201810239914 A CN 201810239914A CN 108158992 B CN108158992 B CN 108158992B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alclometasone dipropionate
phase
cream
paste
dipropionate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810239914.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108158992A (zh
Inventor
程霞
徐飞
林子褀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Original Assignee
Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Huapont Pharm Co Ltd filed Critical Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Priority to CN201810239914.1A priority Critical patent/CN108158992B/zh
Publication of CN108158992A publication Critical patent/CN108158992A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108158992B publication Critical patent/CN108158992B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物制剂领域，特别涉及到二丙酸阿氯米松的制剂工艺。该制剂工艺中，为解决二丙酸阿氯米松的稳定性问题，采用十六十八醇作为活性成分二丙酸阿氯米松的分散剂，将主药微粒均匀分散而非溶解于体系中，制备成混悬型乳膏。采用本发明的配方和方法制备得到的乳膏，粒度D90≤30μm，膏体均匀细腻、易于涂抹。本发明制备的乳膏中二丙酸阿氯米松以细小的微粒态存在于体系中，与溶液型乳膏相比，一方面显著增加了主药的化学稳定性；另一方面药物微粒储库持续释药有利于延长药效，同时可减少由于药物快速释放造成局部药物浓度过大从而对皮肤产生的刺激性。本发明工艺步骤经过优化所得，操作简单可行，具有重现性，适用于工业化生产。

Description

一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及到二丙酸阿氯米松的制剂工艺。
背景技术
二丙酸阿氯米松为低至中效糖皮质激素药物，通过诱导脂皮素类，抑制磷脂酶A2水解膜磷脂释放花生四烯酸，从而控制前列腺素和白三烯等炎症介质的生物合成，发挥抗炎、止痒和收缩血管的作用，临床上用于缓解对糖皮质激素敏感的皮肤病炎症和瘙痒症状。除具有糖皮质激素抗炎、抗增生、血管收缩的特性外，二丙酸阿氯米松还可增加皮肤水合作用、提高皮肤湿度，这一特性为解决皮肤瘙痒、干燥的皮肤病难题提供了又一个治疗选择，尤其针对皮肤功能退化、容易出现皮肤瘙痒、干燥的老年患者。
二丙酸阿氯米松原料药为白色结晶或结晶性粉末，熔点190～216℃，比旋度+21°～+25°。本品溶解性较差，在二甲基乙酰胺中易溶，在二氯甲烷或二氧六环中溶解，在丙酮中略溶，在甲醇、乙醇、氯仿或苯甲醇中微溶，在甘油中极微溶解，在水或异丙醚中几乎不溶。
乳膏剂作为普通局部外用制剂中的常规剂型，是目前临床应用最广泛的剂型之一，将二丙酸阿氯米松制备成乳膏剂，具有使用方便、清洗方便、吸收好、患者适应性强等优点。由于二丙酸阿氯米松(结构式见图1)结构中含酯键，在水环境中不稳定，酸、碱、热等条件均能加速其水解，生成杂质A(阿氯米松-17丙酸酯，见图2)和杂质B(阿氯米松-21丙酸酯，见图3)。将二丙酸阿氯米松制备成乳膏剂，处方中将不可避免地引入水分，因此需重点关注主药稳定性问题。二丙酸阿氯米松乳膏制剂最早由由Schering-Plough公司研发，市售参比制剂为FOUGERA PHARMS公司的产品，商品名为Alclometasone Dipropionate，该剂型目前国内尚未批准进口。
目前关于二丙酸阿氯米松乳膏制剂组合物及工艺的报道甚少，仅专利CN201611163933.8提供了一种二丙酸阿氯米松乳膏的制备方法，该法采用丙二醇作为溶剂，加入氯甲酚作为稳定剂，解决了二丙酸阿氯米松难溶解、易水解的问题。但采用该法制备过程中，主药在溶剂丙二醇中需加热搅拌较长时间(约 1小时)方能溶解，增加了时间成本和能源成本；稳定剂氯甲酚具有非常刺激的气味，不利于生产操作；且成品膏体中主药以溶液态形式存在，随着贮存时间延长或贮存条件加剧，仍有降解风险。除此之外，目前未见其它能解决二丙酸阿氯米松稳定性的乳膏组合物或制备方法报道。
本发明所述组合物，采用十六十八醇作为分散剂，将二丙酸阿氯米松主药微粒分散于体系中，制备成混悬型乳膏，在不使用保护剂氯甲酚的情况下，成功解决了其制剂化学稳定性差的问题；与溶解工艺相比，分散工艺操作简单，耗时较短，有效地节约了人力成本和能源，适用于工业化大生产。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种二丙酸阿氯米松混悬的体系，二丙酸阿氯米松在混悬体系中较溶液态更为稳定。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
二丙酸阿氯米松混悬的体系包含二丙酸阿氯米松和十六十八醇，其中二丙酸阿氯米松以混悬微粒形式分散体系中。
二丙酸阿氯米松结构中含酯键，易水解，本发明对比考察了二丙酸阿氯米松在溶解态和固态下的稳定性，得到如下结论：
1)本发明发现二丙酸阿氯米松稳定性与其存在状态有关
二丙酸阿氯米松在固态下的稳定性显著优于溶液态(详见表1)。
2)本发明发现采用十六十八醇作为介质能很好地分散二丙酸阿氯米松
采用不同的介质对二丙酸阿氯米松进行分散，结果表明十六十八醇对二丙酸阿氯米松的润湿分散能力最佳(数据详见表2)。
3)本发明发现采用十六十八醇作为分散介质，可选的分散温度范围较宽，采用较短的时间即能达到很好的分散效果
采用十六十八醇作为分散介质，分散温度为65～85℃，分散时间为5min，二丙酸阿氯米松即能均匀分散；延长分散时间至60min，晶体粒度大小无明显变化，表明其可选的分散条件较宽(详见表3)。
4)本发明发现二丙酸阿氯米松粒度对其分散状态有较大影响
二丙酸阿氯米松粒度D90控制在30μm以下，在体系中能很好地分散，粒度 D90控制在30μm以上则不能很好地分散。
因此，作为优选的方案，上述二丙酸阿氯米松的晶体粒度为D90≤30μm。
作为优选的方案，分散温度为65～85℃，
进一步，分散温度为70～80℃。
本发明的目的之二在于提供一种二丙酸阿氯米松分散剂，其能够使二丙酸阿氯米松以固体形式分散于体系中，其稳定性佳。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
本发明发现采用十六十八醇作为介质能很好地分散二丙酸阿氯米松
采用不同的介质对二丙酸阿氯米松进行分散，结果表明十六十八醇对二丙酸阿氯米松的润湿分散能力最佳(数据详见表2)。
因此，上述二丙酸阿氯米松分散剂为十六十八醇。
本发明的目的之三在于提供一种二丙酸阿氯米松乳膏，其中二丙酸阿氯米松以混悬微粒形式分散体系中，具有持续释药能力，能延长药效时间，同时减小对皮肤的刺激性，提高患者用药的顺应性。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种二丙酸阿氯米松乳膏，乳膏中二丙酸阿氯米松以晶体形式分散体系中；所述乳膏包含主药相、油相和水相，其中主药相包含二丙酸阿氯米松和分散剂十六十八醇。
本发明的二丙酸阿氯米松乳膏中二丙酸阿氯米松以混悬微粒形式分散体系中，增加了主药的稳定性，同时能够持续缓释药力。
本发明通过优化油相种类及油水相配比，得到粘度适宜的膏体：
1)乳膏粘度
粘度影响产品稳定性、涂布性及药物透皮速率。一定的粘度能使膏体更稳定，但粘度过大会导致膏体涂展性变差，且给生产灌装带来一定困难，不利于工业化操作。
本发明的研究表明，膏体粘度在150000mPa·S～200000mPa·S范围内，膏体外观均匀细腻，经-10～-20℃放置2天，然后再40℃放置2天，如此高温冻融循环3次后产品外观及粒度均与考察前一致，4000rpm离心30min均匀不分层，表明膏体的稳定性较好，且该粘度不影响灌装。
2)油相种类及配比
对乳膏制剂而言，油相种类及配比直接影响体系的乳化性能，从而影响膏体外观、粘度、稳定性等指标。本发明的研究发现：十六十八醇和TEGO CARE 165 对膏体粘度影响较大，硬脂酸聚烃氧40酯和轻质液 状石蜡对粘度的影响较小，主要影响体系的乳化能力。
本发明控制油相组成为：TEGO CARE 165 3～5份，硬脂酸聚烃氧40酯2～ 5份，轻质液 状石蜡10～20份；以及十六十八醇5～8份。在此范围内时，制备的膏体粘度符合上述150000mPa·S～200000mPa·S要求。
3)油水相比例
油水相比例直接影响乳膏性状及稳定性，油相比例过低，膏体较稀不易稳定；油相比例过高则膏体较稠硬不易涂布。本发明的研究表明，油水相配比为油相15～30份，水相62～80份，制备的膏体外观适宜、性质稳定。
综上，作为优选的方案，上述膏体粘度为150000mPa·S～200000mPa·S。
作为优选的方案，油相组成为：TEGO CARE 165 3～5份，硬脂酸聚烃氧40 酯2～5份，轻质液 状石蜡10～20份。
进一步，作为优选的方案，油水相配比为油相15～30份，水相62～80份。
作为优选的方案，本发明的水相由保湿剂，pH调节剂，防腐剂和纯化水组成，膏体pH调节至4.5～6.0。
本发明筛选了二丙酸阿氯米松乳膏稳定性最适宜的pH范围。二丙酸阿氯米松结构中含酯键，在过酸或过碱条件下均易发生水解，不利于产品稳定。pH过低(pH值4.5以下)，杂质A有增大趋势，pH过高(pH值6.0以上)杂质A 和杂质B均增加，尤其是杂质B显著增加，当pH在4.5～6.0范围内，膏体有关物质最优，杂质A和杂质B均较稳定，45℃考察10天仅杂质A和其它单杂略增加(详见表4)。
所述膏体pH优选为5.0～5.5。
作为优选的方案，所述pH组合调节剂为磷酸二氢钠和磷酸。
本发明选择强酸(磷酸)和碱性盐(磷酸二氢钠)作为缓冲体系，具有良好的缓冲能力，能维持膏体在贮存过程中pH的稳定。此外，磷酸二氢钠还可作为螯合剂，对生产过程中可能引入的金属离子具有一定的螯合作用，进一步维持膏体稳定。
优选的磷酸二氢钠用量为0.05～0.2份，磷酸用量为0.01～0.05份，膏体 pH在适宜范围内，主药稳定。
作为优选的方案，所述膏体以苯甲醇作为防腐剂，用量为3份。
作为优选的方案，所述膏体以甘油作为保湿剂，用量为20～30份。
综上，作为优选的方案，水相组成为：甘油20～30份，苯甲醇3份，纯化水 30～55份，pH调节剂为磷酸二氢钠0.05～0.2份，磷酸0.01～0.05份。
作为最优选的方案，所述乳膏剂原料药组成为：二丙酸阿氯米松0.05～0.1 份，TEGO CARE 165 3～5份，硬脂酸聚烃氧40酯2～5份，十六十八醇5～8 份，轻质液 状石蜡10～20份，甘油20～30份，苯甲醇3份，磷酸二氢钠0.05～ 0.2份，磷酸0.01～0.05份，纯化水30～55份。
本发明的目的之四在于提供一种二丙酸阿氯米松乳膏的制备方法，其用于制备二丙酸阿氯米松混悬型乳膏，具有操作简单，适于工业化大生产的优点。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
目的三的二丙酸阿氯米松乳膏的制备方法，具体包括以下步骤：
1)采用气流粉碎法粉碎二丙酸阿氯米松；
2)采用十六十八醇分散二丙酸阿氯米松，得到主药分散液；
3)将各油相组分投放于加热容器中加热熔融、混合，得油相；
4)称取各水相物料于容器中，加热搅拌溶解，得水相；
5)将步骤1)获得的主药分散液与步骤3)获得的油相进行初步混合，得含药油相；
6)将步骤5)的含药油相与步骤4)获得的水相混合、搅拌乳化，均质使膏体更细腻，得含药乳化基质液；
7)将上述含药乳化基质液水浴降温，膏体转相后出料，灌装得成品；
作为优选的方案，步骤1)中，二丙酸阿氯米松气流粉碎至粒度为D90≤30μm。
作为优选的方案，步骤2)中，分散温度为65～85℃。进一步，分散温度为70～80℃。分散好的主药分散液应为乳白色混浊状液体，二丙酸阿氯米松于其中呈均匀细小的颗粒状分散，仔细观察应无药粉团块。
作为优选的方案，步骤3)中油相熔融温度为70～80℃。熔融后的油相应为无色至浅黄色略浑浊的液体。
作为优选的方案，步骤4)中水相溶解后保温至70～80℃备用。
作为优选的方案，步骤5)中主药相与油相初混时间控制在5～10min；
本发明制备的乳膏，体系具有较强的乳化能力，乳化方式采用水加油或油加水，均能制得均匀细腻、符合要求的膏体。
乳化过程是乳膏制备的关键工艺环节，受乳化温度、乳化转速、乳化时间、均质强度、均质时间共同影响。乳化温度过低可能导致乳化力度不够，温度过高则可能导致有关物质增加。乳化转速过低或乳化时间过短时，膏体乳化不充分；乳化转速过高或乳化时间过长时产生大量气泡，甚至由于过度乳化会导致破乳现象。适当的均质可使乳化形成的乳滴通过机械剪切变小从而使膏体更细腻，更稳定；但均质强度过高或均质时间过长，会使得产品中引入较多气泡，并且气泡经过剪切后变得细小均匀分散于膏体中难以溢出，从而影响膏体性状，且均质强度过大可能导致产品粘度增加，导致后续灌装难度加大。经试验优选的乳化参数如下：乳化温度70～80℃，乳化转速为300～500rpm，乳化时间5～ 10min，均质强度为3500～5000rpm，均质时间为1～2min。
降温过程适当减慢转速更有利于膏体成型，同时减少搅拌过程引入的气泡，使得膏体更加均匀细腻。优选的降温转速为150～200rpm，降温速度为0.5～ 0.8℃/min，所述出料、灌装温度为40～45℃。
最终制得的膏体外观光亮细腻、涂展性好，均匀无颗粒感，主药稳定性佳，粒度分布均一，物理稳定性好(详见表6和表7)。
本发明的有益效果：
1、本发明有效解决了二丙酸阿氯米松制成制剂后稳定性差的问题，二丙酸阿氯米松在体系中以固态微粒形式存在，稳定性佳。
2、本发明组合物制备工艺简单，与溶液型乳膏相比缩短了操作时间，且为常规乳膏剂制备工艺，可实现规模化生产；处方中组分简单，为常用辅料，价格便宜，节约了产品生产成本。
3、本发明的研究产品主药以微粒态形式存在于体系中，能发挥长效持续释药效果，为后续二丙酸阿氯米松缓控释制剂的研究打下基础。
4、本发明组合物生产制得的产品二丙酸阿氯米松乳膏，目前国内无该制剂上市，本发明研究结果有利于促进该剂型在国内市场的研发上市历程，丰富我国医疗药物品种，为患者带来福音。
附图说明
图1为二丙酸阿氯米松结构式。
图2为阿氯米松-17丙酸酯结构式。
图3为阿氯米松-21丙酸酯结构式。
具体实施方式
实施例1二丙酸阿氯米松不同状态下的稳定性
结果如下：
表1二丙酸阿氯米松在溶液态和固态下的稳定性研究结果
Figure BDA0001604929350000071
Figure BDA0001604929350000081
试验结论：
本发明发现二丙酸阿氯米松稳定性与其存在状态有关，二丙酸阿氯米松在固态下的稳定性显著优于溶液态。
实施例2二丙酸阿氯米松分散介质筛选
结果如下：
表2二丙酸阿氯米松在不同介质中的分散情况
Figure BDA0001604929350000082
试验结论：
不同辅料对二丙酸阿氯米松均有一定的分散能力。
十六十八醇对二丙酸阿氯米松的润湿分散能力最佳。
实施例3二丙酸阿氯米松分散条件筛选
结果如下：
表3不同分散条件下主药的分散情况
Figure BDA0001604929350000083
Figure BDA0001604929350000091
试验结论：
采用十六十八醇作为分散介质，分散温度为70～80℃，分散时间为5min，二丙酸阿氯米松即能均匀分散。
延长分散时间至60min，晶体粒度大小无明显变化。
采用十六十八醇作为二丙酸阿氯米松分散介质，可选的分散温度范围较宽，和分散时间范围较宽，可操作性强。
实施例4二丙酸阿氯米松粒度筛选
结果如下：
二丙酸阿氯米松粒度D90≤30μm时，在体系中能很好地分散，成品膏体中晶体颗粒呈单个分散状，分布均匀；粒度D90>30μm时，主药在体系中不能很好地分散，成品膏体中主药晶体颗粒聚集现象。
试验结论：
将二丙酸阿氯米松原料药粒度控制在D90≤30μm范围内，膏体质量符合要求。
实施例5主药相与油相混合时间考察
结果如下：主药相与油相混合时间在5～10min，两者能均匀混合，主药在其中呈颗粒状均匀分散；混合时间30min，主药在其中有聚集趋势。
试验结论：
主药相与油相混合时间不宜过长，以5～10min为宜。
实施例6二丙酸阿氯米松乳膏最适pH范围筛选
结果如下：
表4pH对成品膏体有关物质的影响
Figure BDA0001604929350000101
试验结论：
pH过低(pH值4.5以下)，杂质A有增大趋势，pH过高(pH值6.0以上) 杂质A和杂质B均增加，尤其是杂质B显著增加，当pH在4.5～6.0范围内，膏体有关物质最优，杂质A和杂质B均较稳定，45℃考察10天仅杂质A和其它单杂略增加。
实施例7乳化温度及强度对成品物理稳定性的影响
结果如下：
表5乳化温度及强度对成品稳定的影响
Figure BDA0001604929350000102
Figure BDA0001604929350000111
试验结论：乳化温度70～80℃，乳化转速为30～50rpm，乳化时间5～10min，均质强度为10～20Hz，均质时间为1～2min，制备的膏体外观适宜。
实施例8二丙酸阿氯米松乳膏配方1及制备方法
(1)制剂处方：(共制成1000g)
Figure BDA0001604929350000112
(2)制备工艺：
1)将二丙酸阿氯米松原料药经气流粉碎机粉碎，获得粒径为D90＝12μm的粉末；
2)称取处方量十六十八醇，于70℃加热熔融，加入处方量上述二丙酸阿氯米松原料药粉末，搅拌分散5min，得主药分散液Ⅰ；
3)取500mL烧杯，称取处方量的TEGO CARE 165、硬脂酸聚烃氧40酯、轻质液 状石蜡，水浴加热至76℃熔融，得油相液Ⅱ；
4)取2L烧杯，称取甘油、苯甲醇、磷酸二氢钠、磷酸和纯化水，搅拌溶解，水浴加热至76℃保温备用，得水相液Ⅲ；
5)向步骤2)所述主药分散液Ⅰ中加入步骤3)所述油相液Ⅱ，于75℃水浴中搅拌混合5min，得主药相与油相混合液Ⅳ；
6)78℃下，将步骤5)所述主药相与油相混合液Ⅳ倒入步骤4)所述水相液Ⅲ中，再300rpm乳化搅拌5min，3500rpm均质1min，得含药乳化基质液Ⅴ；
7)将步骤6)所述乳化基质液Ⅴ采用水浴缓慢降温，降温转速为160rpm，降温速度为0.6℃/min，待膏体转相后测定膏体温度约为45℃时出料并灌装，即得到二丙酸阿氯米松乳膏成品。
实施例9二丙酸阿氯米松乳膏配方2及制备方法
(1)制剂处方：(共制成1000g)
Figure BDA0001604929350000121
(2)制备工艺：
1)将二丙酸阿氯米松原料药经气流粉碎机粉碎，获得粒径为D90＝28μm的粉末；
2)称取处方量十六十八醇，于80℃加热熔融，加入处方量上述二丙酸阿氯米松原料药粉末，搅拌分散10min，得主药分散液Ⅰ；
3)取500mL烧杯，称取处方量的TEGO CARE 165、硬脂酸聚烃氧40酯、轻质液 状石蜡，水浴加热至80℃熔融，得油相液Ⅱ；
4)取2L烧杯，称取磷酸二氢钠、磷酸和纯化水，搅拌溶解，水浴加热至77℃保温备用，得水相液Ⅲ；
5)向步骤2)所述主药分散液Ⅰ中加入步骤3)所述油相液Ⅱ，于78℃水浴中搅拌混合10min，得主药相与油相混合液Ⅳ；
6)80℃下，将步骤5)所述主药相与油相混合液Ⅳ倒入步骤4)所述水相液Ⅲ中，再500rpm乳化搅拌10min，5000rpm均质2min，得含药乳化基质液Ⅴ；
7)将步骤6)所述乳化基质液Ⅴ采用水浴缓慢降温，降温转速为170rpm，降温速度为0.8℃/min，待膏体转相后测定膏体温度约为45℃时出料并灌装，即得到二丙酸阿氯米松乳膏成品。
实施例10二丙酸阿氯米松乳膏配方3及制备方法
(1)制剂处方：(共制成1000g)
Figure BDA0001604929350000131
(2)制备工艺：
1)将二丙酸阿氯米松原料药经气流粉碎机粉碎，获得粒径为D90＝21μm的粉末；
2)称取处方量十六十八醇，于75℃加热熔融，加入处方量上述二丙酸阿氯米松原料药粉末，搅拌分散8min，得主药分散液Ⅰ；
3)取500mL烧杯，称取处方量的TEGO CARE 165、硬脂酸聚烃氧40酯、轻质液 状石蜡，水浴加热至75℃熔融，得油相液Ⅱ；
4)取2L烧杯，称取磷酸二氢钠、磷酸和纯化水，搅拌溶解，水浴加热至78℃保温备用，得水相液Ⅲ；
5)向步骤2)所述主药分散液Ⅰ中加入步骤3)所述油相液Ⅱ，于76℃水浴中搅拌混合5min，得主药相与油相混合液Ⅳ；
6)76℃下，将步骤4)所述水相液Ⅲ加入步骤5)所述主药相与油相混合液Ⅳ中，再350rpm乳化搅拌6min，4000rpm均质2min，得含药乳化基质液Ⅴ；
7)将步骤6)所述乳化基质液Ⅴ采用水浴缓慢降温，降温转速为180rpm，降温速度为0.5℃/min，待膏体转相后测定膏体温度约为44℃时出料并灌装，即得到二丙酸阿氯米松乳膏成品。
实施例11二丙酸阿氯米松乳膏配方4及制备方法
(1)制剂处方：(共制成1000g)
Figure BDA0001604929350000141
(2)制备工艺：
1)将二丙酸阿氯米松原料药经气流粉碎机粉碎，获得粒径为D90＝15μm的粉末；
2)称取处方量十六十八醇，于78℃加热熔融，加入处方量上述二丙酸阿氯米松原料药粉末，搅拌分散6min，得主药分散液Ⅰ；
3)取500mL烧杯，称取处方量的TEGO CARE 165、硬脂酸聚烃氧40酯、轻质液 状石蜡，水浴加热至78℃熔融，得油相液Ⅱ；
4)取2L烧杯，称取磷酸二氢钠、磷酸和纯化水，搅拌溶解，水浴加热至80℃保温备用，得水相液Ⅲ；
5)向步骤2)所述主药分散液Ⅰ中加入步骤3)所述油相液Ⅱ，于79℃水浴中搅拌混合7min，得主药相与油相混合液Ⅳ；
6)79℃下，将步骤5)所述主药相与油相混合液Ⅳ倒入步骤4)所述水相液Ⅲ中，再370rpm乳化搅拌7min，3900rpm均质1min，得含药乳化基质液Ⅴ；
7)将步骤6)所述乳化基质液Ⅴ采用水浴缓慢降温，降温转速为150rpm，降温速度为0.6℃/min，待膏体转相后测定膏体温度约为46℃时出料并灌装，即得到二丙酸阿氯米松乳膏成品。
实施例12二丙酸阿氯米松乳膏配方5及制备方法
(1)制剂处方：(共制成1000g)
Figure BDA0001604929350000151
(2)制备工艺：
1)将二丙酸阿氯米松原料药经气流粉碎机粉碎，获得粒径为D90＝7μm的粉末；
2)称取处方量十六十八醇，于80℃加热熔融，加入处方量上述二丙酸阿氯米松原料药粉末，搅拌分散10min，得主药分散液Ⅰ；
3)取500mL烧杯，称取处方量的TEGO CARE 165、硬脂酸聚烃氧40酯、轻质液 状石蜡，水浴加热至73℃熔融，得油相液Ⅱ；
4)取2L烧杯，称取磷酸二氢钠、磷酸和纯化水，搅拌溶解，水浴加热至72℃保温备用，得水相液Ⅲ；
5)向步骤2)所述主药分散液Ⅰ中加入步骤3)所述油相液Ⅱ，于73℃水浴中搅拌混合5min，得主药相与油相混合液Ⅳ；
6)72℃下，将步骤4)所述水相液Ⅲ加入步骤5)所述主药相与油相混合液Ⅳ中，再400rpm乳化搅拌8min，3800rpm均质2min，得含药乳化基质液Ⅴ；
7)将步骤6)所述乳化基质液Ⅴ采用水浴缓慢降温，降温转速为150rpm，降温速度为0.8℃/min，待膏体转相后测定膏体温度约为45℃时出料并灌装，即得到二丙酸阿氯米松乳膏成品。
实施例13二丙酸阿氯米松乳膏配方6及制备方法
(1)制剂处方：(共制成1000g)
Figure BDA0001604929350000161
(2)制备工艺：
1)将二丙酸阿氯米松原料药经气流粉碎机粉碎，获得粒径为D90＝18μm的粉末；
2)称取处方量十六十八醇，于76℃加热熔融，加入处方量上述二丙酸阿氯米松原料药粉末，搅拌分散9min，得主药分散液Ⅰ；
3)取500mL烧杯，称取处方量的TEGO CARE 165、硬脂酸聚烃氧40酯、轻质液 状石蜡，水浴加热至73℃熔融，得油相液Ⅱ；
4)取2L烧杯，称取磷酸二氢钠、磷酸和纯化水，搅拌溶解，水浴加热至70℃保温备用，得水相液Ⅲ；
5)向步骤2)所述主药分散液Ⅰ中加入步骤3)所述油相液Ⅱ，于75℃水浴中搅拌混合8min，得主药相与油相混合液Ⅳ；
6)72℃下，将步骤5)所述主药相与油相混合液Ⅳ倒入步骤4)所述水相液Ⅲ中，再480rpm乳化搅拌5min，3600rpm均质2min，得含药乳化基质液Ⅴ；
7)将步骤6)所述乳化基质液Ⅴ采用水浴缓慢降温，降温转速为190rpm，降温速度为0.5℃/min，待膏体转相后测定膏体温度约为43℃时出料并灌装，即得到二丙酸阿氯米松乳膏成品。
实施例14二丙酸阿氯米松乳膏配方7及制备方法
(1)制剂处方：(共制成1000g)
Figure BDA0001604929350000171
(2)制备工艺：
1)将二丙酸阿氯米松原料药经气流粉碎机粉碎，获得粒径为D90＝5μm的粉末；
2)称取处方量十六十八醇，于73℃加热熔融，加入处方量上述二丙酸阿氯米松原料药粉末，搅拌分散5min，得主药分散液Ⅰ；
3)取500mL烧杯，称取处方量的TEGO CARE 165、硬脂酸聚烃氧40酯、轻质液 状石蜡，水浴加热至72℃熔融，得油相液Ⅱ；
4)取2L烧杯，称取磷酸二氢钠、磷酸和纯化水，搅拌溶解，水浴加热至70℃保温备用，得水相液Ⅲ；
5)向步骤2)所述主药分散液Ⅰ中加入步骤3)所述油相液Ⅱ，于72℃水浴中搅拌混合8min，得主药相与油相混合液Ⅳ；
6)70℃下，将步骤5)所述主药相与油相混合液Ⅳ倒入步骤4)所述水相液Ⅲ中，再450rpm乳化搅拌10min，4200rpm均质1min，得含药乳化基质液Ⅴ；
7)将步骤6)所述乳化基质液Ⅴ采用水浴缓慢降温，降温转速为200rpm，降温速度为0.7℃/min，待膏体转相后测定膏体温度约为42℃时出料并灌装，即得到二丙酸阿氯米松乳膏成品。
实施例15二丙酸阿氯米松乳膏配方8及制备方法
(1)制剂处方：(共制成1000g)
Figure BDA0001604929350000181
(2)制备工艺：
1)将二丙酸阿氯米松原料药经气流粉碎机粉碎，获得粒径为D90＝13μm的粉末；
2)称取处方量十六十八醇，于71℃加热熔融，加入处方量上述二丙酸阿氯米松原料药粉末，搅拌分散7min，得主药分散液Ⅰ；
3)取500mL烧杯，称取处方量的TEGO CARE 165、硬脂酸聚烃氧40酯、轻质液 状石蜡，水浴加热至79℃熔融，得油相液Ⅱ；
4)取2L烧杯，称取磷酸二氢钠、磷酸和纯化水，搅拌溶解，水浴加热至76℃保温备用，得水相液Ⅲ；
5)向步骤2)所述主药分散液Ⅰ中加入步骤3)所述油相液Ⅱ，于76℃水浴中搅拌混合6min，得主药相与油相混合液Ⅳ；
6)77℃下，将步骤5)所述主药相与油相混合液Ⅳ倒入步骤4)所述水相液Ⅲ中，再320rpm乳化搅拌9min，3500rpm均质1min，得含药乳化基质液Ⅴ；
7)将步骤6)所述乳化基质液Ⅴ采用水浴缓慢降温，降温转速为150rpm，降温速度为0.5℃/min，待膏体转相后测定膏体温度约为41℃时出料并灌装，即得到二丙酸阿氯米松乳膏成品。
实施例16二丙酸阿氯米松乳膏产品质量鉴定
采用本发明组合物及方法制得的二丙酸阿氯米松乳膏，外观均匀细腻，涂抹于皮肤上无异物感，显微观察粒度分布均一，经-10～-20℃放置2天，然后再 40℃放置2天，高温冻融循环3次后物理稳定性较好，产品外观无明显变化，晶体大小无明显变化；45℃考察10天后仅杂质A略微增加，表明本品质量优良，性质稳定，具体详见表6、表7。
表6本发明二丙酸阿氯米松乳膏0天质量情况
Figure BDA0001604929350000191
Figure BDA0001604929350000201
注：配方1-8膏体的外观均为光亮细腻，涂抹于皮肤上无异物感，显微观察晶体成颗粒状，均匀分布于体系中，粒度＜30μm。
表7本发明二丙酸阿氯米松乳膏45℃10天有关物质质量情况
Figure BDA0001604929350000202
注：配方1-8膏体在45℃10天后外观仍然光亮细腻，无变稀分层等现象，显微观察晶体呈均匀的颗粒状分布，大小为＜30μm，与考察前一致
上述实施例样品的测定方法及结果如下：
pH测定方法：取实施例样品1g，加入20mL新沸放冷的纯化水，搅拌至膏体充分分散呈乳液状，再用经校正的pH计测定pH值。本发明实施例pH值范围为4.5～6.0，优选的pH范围是5.0～5.5。
粘度测定：按照《中国药典》2015年版二部附录旋转式粘度计测定。取实施例样品约60g，加入50mL烧杯中，排尽其中空气，膏体于25℃水浴中平衡1～ 2h后测定。从表6和表7中粘度数据可看出，本发明实施例样品粘度均在 15000～20000mPa·S范围内，表明本品物理稳定性好。
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(150mm×4.6mm，3μm)；以0.05mol/L磷酸二氢钾-甲醇(1：2)为流动相；检测波长为244nm；柱温30℃。取本品适量(约相当于二丙酸阿氯米松1mg)，精密称定，置50ml离心管中，精密加入内标溶液5ml，加甲醇15ml，置60℃水浴中加热，膏体融化后，取出持续振摇，待恢复室温膏体凝固后，再置60℃水浴中加热，重复以上操作一次，置冰-乙醇浴中冷却30分钟以上，置离心机中以2500r/min离心5分钟，离心完后将上清液迅速移至另一干净离心管中，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按内标法以峰面积计算二丙酸阿氯米松(C28H37ClO7)含量。
有关物质测定：避开阳光直射操作。取本品适量(约相当于二丙酸阿氯米松5mg)，加入氯化钠1g，四氢呋喃2ml，甲醇18ml和正庚烷20ml，置55℃水浴中加热，搅拌使膏体融化分散均匀后，继续搅拌2分钟，转移至具塞离心管中，置冰-乙醇浴中冷却60分钟以上，以3000r/min的速度离心5分钟，迅速取下层清液滤过，取续滤液放至室温，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加80％甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(150mm×4.6mm，5μm)；以6.8g/L磷酸二氢钠溶液-甲醇(90： 10)为流动相A，以乙腈-甲醇-水(93：4：3)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为1.2ml/min；检测波长为244nm；柱温40℃。取含量测定项下系统适用性溶液25μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按出峰顺序依次为苯甲醇、杂质A、杂质B、二丙酸阿氯米松和杂质F，理论板数按二丙酸阿氯米松峰计应不低于5000，二丙酸阿氯米松峰与相邻峰的分离度应符合要求。再精密量取供试品溶液和对照溶液各25μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰(苯甲醇峰除外)，杂质A和杂质B峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，杂质F峰面积乘以校正因子1.3 后不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)，各杂质校正后峰面积和不得大于对照溶液主峰面积的两倍(2.0％)。供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05 倍的峰可忽略不计。
检测结果为：本发明产品中各有关物质稳定性良好，40℃加速1月含量与 0天比较无较大变化，表明本品质量稳定。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (8)

1.一种二丙酸阿氯米松混悬剂，其特征在于，所述混悬剂包含二丙酸阿氯米松和十六十八醇，其中二丙酸阿氯米松以混悬微粒形式分散于混悬剂中；所述二丙酸阿氯米松的晶体粒度为D90≤30μm；所述混悬剂的分散温度为65～85℃。
2.十六十八醇在制备二丙酸阿氯米松混悬剂中的应用。
3.一种二丙酸阿氯米松乳膏，其特征在于，所述乳膏包含主药相、油相和水相，其中主药相包含二丙酸阿氯米松和分散剂十六十八醇，所述主药相中二丙酸阿氯米松以混悬微粒形式分散于十六十八醇中，分散温度为65～85℃，所述二丙酸阿氯米松的晶体粒度为D90≤30μm。
4.根据权利要求3所述的乳膏，其特征在于，按照重量份数计，所述主药相组成为二丙酸阿氯米松0.05～0.1份，十六十八醇5～8份；所述油相组成为TEGO CARE 165 3～5份，硬脂酸聚烃氧40酯2～5份，轻质液 状石蜡10～20份。
5.根据权利要求3所述的乳膏，其特征在于，所述水相由保湿剂，pH调节剂，防腐剂和纯化水组成，膏体pH调节至4.5～6.0。
6.根据权利要求5所述的乳膏，其特征在于，按重量份数计，所述水相组成为甘油20～30份，苯甲醇3份，纯化水30～55份，pH调节剂为磷酸二氢钠0.05～0.2份，磷酸0.01～0.05份。
7.权利要求3～6任一项所述的乳膏的制备方法，具体包括以下步骤：
1)采用气流粉碎法粉碎二丙酸阿氯米松；
2)采用十六十八醇分散二丙酸阿氯米松，得到主药分散液；
3)将各油相组分投放于加热容器中加热熔融、混合，得油相；
4)称取各水相物料于容器中，加热搅拌溶解，得水相；
5)将步骤1)获得的主药分散液与步骤3)获得的油相进行初步混合，得含药油相；
6)将步骤5)的含药油相与步骤4)获得的水相混合、搅拌乳化，均质使膏体更细腻，得含药乳化基质液；
7)将上述含药乳化基质液水浴降温，膏体转相后出料，灌装得成品；
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，二丙酸阿氯米松气流粉碎至粒度为D90≤30μm；步骤2)中，分散温度为65～85℃。
CN201810239914.1A 2018-03-22 2018-03-22 一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂 Active CN108158992B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810239914.1A CN108158992B (zh) 2018-03-22 2018-03-22 一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810239914.1A CN108158992B (zh) 2018-03-22 2018-03-22 一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108158992A CN108158992A (zh) 2018-06-15
CN108158992B true CN108158992B (zh) 2020-07-28

Family

ID=62511180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810239914.1A Active CN108158992B (zh) 2018-03-22 2018-03-22 一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108158992B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111329834B (zh) * 2020-04-27 2023-01-31 重庆华邦制药有限公司 一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0609700A2 (pt) * 2005-03-23 2010-04-20 Elan Pharma Int Ltd formulações de corticosteróide nanoparticulado e antihistamina
CN103705922B (zh) * 2012-10-08 2018-07-17 天津金耀集团有限公司 以糖皮质激素为活性成分的外用药物组合物
CN107773526A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 湖北人福成田药业有限公司 制备地奈德乳膏的方法
CN106474052B (zh) * 2016-12-16 2019-10-25 重庆华邦制药有限公司 二丙酸阿氯米松乳膏及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108158992A (zh) 2018-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112754990B (zh) 一种糠酸莫米松乳膏及其制备方法
CN101810566B (zh) 一种丁酸氢化可的松乳膏
CN112691075B (zh) 一种硝酸舍他康唑乳膏及其制备方法
Maqbool et al. Semisolid dosage forms manufacturing: Tools, critical process parameters, strategies, optimization, and recent advances
CN108158992B (zh) 一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂
CN105616426A (zh) 一种复方醋酸地塞米松纳米乳膏及其制备方法
CN105997989A (zh) 一种用于治疗手足皲裂和角化型手足癣引起皲裂的尿素维e乳膏
CN104666312B (zh) 含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制剂
CN102210650B (zh) 一种泼尼卡酯乳膏及其制备方法
CN103932977A (zh) 一种塞来昔布制剂的制备方法
CN106560175B (zh) 一种薄荷脑-樟脑低共熔物纳米乳原位凝胶制剂
CN106474052B (zh) 二丙酸阿氯米松乳膏及其制备方法
CN105560167A (zh) 一种通用型o/w型乳剂型基质及其制备工艺
CN111743854A (zh) 一种控制黏度的丁酸氢化可的松的外用药物组合物
CN106138066B (zh) 一种糠酸莫米松乳膏及其制备方法
Lu et al. Development and evaluation of Panax notoginseng saponins contained in an in situ pH-triggered gelling system for sustained ocular posterior segment drug delivery
TW202015700A (zh) 氟替卡松呋喃甲酸酯點鼻組成物
CN111329834B (zh) 一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂及其制备方法
CN103127138B (zh) 含有保护剂的卤米松制剂及其制备方法
CN113203807A (zh) 一种糠酸莫米松乳膏有关物质的检测方法
CN109512778A (zh) 一种卤米松的乳膏剂及制备方法
CN102755285B (zh) 一种激素乳膏
CN108186554A (zh) 一种地奈德乳膏药用组合物及其制备方法
CN117771161A (zh) 地奈德乳膏及其制备方法
CN108853051B (zh) 一种熊去氧胆酸软胶囊及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant