CN105687206A - 一种夫西地酸戊酸倍他米松乳膏药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗伴有细菌感染的炎症性皮肤病的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。组合物由活性成分和油相基质、稠度调节剂、保湿剂、乳化剂、稳定剂、抑菌剂、和余量的水构成，此乳膏黏稠度适中，药物稳定性好，工艺简便，适于工业化生产。

Description

一种夫西地酸戊酸倍他米松乳膏药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种夫西地酸戊酸倍他米松乳膏药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

夫西地酸(Fusidicacid，FA)属于梭链孢酸类抗生素，1962年由丹麦利奥制药公司在梭链孢酸脂球菌(Fusidiumcoccineum)的发酵液中发现并提取获得。夫西地酸具有甾体结构特征(式1)，其作用机理独特，通过干扰延长因子G抑制核糖体的易位，从而阻碍细菌蛋白质的合成。对青霉素、甲氧西林和其它抗菌素耐药的菌株，均对夫西地酸高度敏感。

夫西地酸是一种无色的结晶体，含半个结晶水，不溶于水，溶于苯、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂，夫西地酸为一种弱酸，pKa＝5.7，在pH为7.4的组织与体液环境中，电离度最高。夫西地酸不溶于水，临床上一般是应用其钠盐形式。

夫西地酸的临床应用剂型主要有注射用夫西地酸钠、夫西地酸乳膏、夫西地酸软膏、夫西地酸钠软膏、夫西地酸干混悬剂、夫西地酸滴眼液等剂型，用于由各种敏感细菌，尤其是葡萄球菌引起的各种感染，如骨、关节感染，败血症、心内膜炎，反复感染的囊性纤维化、肺炎、皮肤及软组织感染，尿路感染，生殖器疾病如淋球菌引起的感染，脓疱病，疖肿，毛囊炎，甲沟炎，须疮，汗腺炎，红癣，寻常痤疮，创伤合并感染，湿疹合并感染，溃疡合并感染等外科及创伤性感染等。

皮质类固醇激素制剂广泛用于皮肤科的治疗，尤其是皮炎湿疹的治疗。由于皮质类固醇激素品种多，外用的副作用较多，继发感染是常见的不良反应。细菌、真菌或病毒感染影响皮炎湿疹的治疗，细菌与皮炎湿疹的免疫学关系密切，因此在使用皮质类固醇制剂外用的同时，联用抗生素药物可减少感染病原的作用，降低皮质类固醇的不良反应，提高疗效。夫西地酸戊酸倍他米松乳膏就是这种联用组合物。

戊酸倍他米松(即倍他米松-17-戊酸酯，Betamethasone17-valerate，式2)是中等强度的外用皮质类固醇激素类药物，化学名为11β,17α,21-三羟基-16β-甲基-9α-氟-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17α-戊酸酯。在倍他米松的17位引入戊酸酯，不仅增加对皮肤的渗透作用，而且维持效果时间长。该药临床用于银屑病以及由皮质甾体诱发的头部皮肤病的治疗，它与新霉素的复方制剂倍他米松新霉素软膏广泛用于接触性皮炎、过敏性皮炎及各型湿疹等皮肤病。

夫西地酸戊酸倍他米松乳膏(或)由丹麦利奥制药公司研制生产，用于伴有细菌感染的以下炎症性皮肤病的治疗：过敏性湿疹，盘状湿疹，瘀湿疹，脂溢性皮炎，接触性皮炎，慢性单纯性苔藓，银屑病，盘状红斑狼疮等。

根据利奥公司生产的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏产品说明书，乳膏中的辅料包括白软石蜡，鲸蜡硬脂醇，液体石蜡，聚乙二醇鲸蜡硬脂醇醚，磷酸二氢钠，氯甲酚，氢氧化钠，纯净水，(全外消旋)α-生育酚(http://www.old.health.gov.il/units/pharmacy/trufot/alonim/Fucicort_dr_1335156530473.pdf)。

中国药典2005版附录ⅠF提到：乳膏剂系指药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀的半固体外用制剂；乳膏剂的基质应均匀、细腻，涂于皮肤或黏膜上应无刺激性；乳膏剂应该有适当的黏稠度，易涂布于皮肤或黏膜上，不融化，黏稠度随季节变化应很小。

现有的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏对于基质要求较高，基质要求辅料较多，较为复杂，有些辅料来源较少，如聚乙二醇鲸蜡硬脂醇醚，这些辅料国内目前没有，要进口价格较贵。此外，已有的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏黏稠度不够，抹在皮肤上，由于流动性过大，不好控制搽药的范围，使用的时候，挤压的量也不好控制。

CN102292080A、CN102292087A公开了一种包含抗真菌药、类固醇和夫西地酸形式的抗菌剂的皮肤用乳膏，所述夫西地酸以夫西地酸钠作为起始原料原位形成，其中夫西地酸钠在无氧环境下被转换为夫西地酸。CN102325524A公开了一种制备包含夫西地酸的皮肤用乳膏的方法，所述夫西地酸由作为起始原料的夫西地酸钠原位形成，其中所述夫西地酸钠在用惰性气体，优选氮气的无氧环境下转变为夫西地酸。这些方法均存在工艺复杂、不易控制的缺点。

作为皮质激素的一种，戊酸倍他米松是几乎不溶于水而溶于有机溶剂的化合物，夫西地酸也是难溶于水的成分。现有技术中，对于这类化合物要配制乳膏，一般是将化合物先溶于有机溶剂，如丙二醇或二甲亚砜中，如批准文号为H44024203的醋酸曲安奈德尿素乳膏，批准文号为H44024204的复方地塞米松乳膏，但这对于对有机溶剂敏感的活性成分的稳定性会有一定影响，尤其是象夫西地酸、戊酸倍他米松这类带有酯基的化合物，在溶于有机溶剂的情况下容易出现酯交换的情况，会严重影响乳膏的稳定性。

发明内容

为克服现有技术中的问题，本发明提供了一种全新的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏，与丹麦利奥公司的已有该同类产品乳膏相比，该乳膏的基质涉及的都是常规的辅料，便宜易得，成本较低，制得的乳膏均匀、细腻，涂于皮肤或黏膜上无刺激性；并且有适当的黏稠度，使用的时候，较易控制挤压出药膏，能够很好地控制挤压出来的药量，并且涂抹在皮肤上时，较易控制涂药的范围。此外，制备工艺较为先进，由于采用了活性成分混悬液配制方式，质量更稳定，储存时间更长。

本发明提供了一种全新的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏，由油相基质、稠度调节剂、保湿剂、乳化剂、稳定剂、抑菌剂和水构成，其特征在于由以下重量百分比的原料组成：作为活性成分的夫西地酸0.5％～5％，优选2％，戊酸倍他米松0.05％～0.5％，优选0.1％；作为油相基质的固体，包括但不仅限于硬脂酸，石蜡、蜂蜡、高级醇中的一种或几种，所述的高级醇为16～22个碳原子的一元醇，所述油相中的固体优选十六醇和/或十八醇，所述的固体的用量为1％～15％；

作为稠度调节剂，包括但不仅限于的凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优选凡士林和/或液状石蜡，所述的稠度调节剂的用量为1％～40％，特别优选用量为5％～20％；

和作为保湿剂的多元醇类化合物，包括但不仅限于甘油、丙二醇、山梨醇，所述的保湿剂的用量为1％～15％，优选甘油；

稳定剂，优选但不仅限于乙二胺四醋酸二钠，稳定剂的用量为0.05％～3％；

和乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂、聚氧乙烯醚的衍生物，优选作为皂类乳化剂的单硬脂酸甘油酯和/或作为聚氧乙醚类乳化剂的平平加A-20，所述乳化剂的总用量为1～18％，优选皂类乳化剂用量乳膏重量为1～10％，聚氧乙醚类乳化剂用量为乳膏重量的0.5％～8％；

所述的高级醇在基质中也同时起到表面活性剂的作用；

以及抑菌剂，包括但不仅限于苯甲醇、对羟基苯甲酸酯中的一种或几种，所述的抑菌剂的用量为0.1～5％；

活性成分夫西地酸、戊酸倍他米松以水混悬液的方式分散到乳膏中，所述的活性成分混悬液中还需要加入混悬助剂，混悬助剂包括但不仅限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素及/或其盐、卡波姆中的一种或几种；所述的混悬助剂的用量为0.1～5％，优选聚乙烯吡咯烷酮；余量为水；

上述的重量百分比为以乳膏重量计。

本发明提供了一种全新的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏的配制方法如下：

(1)油相配制：取油相基质、稠度调节剂、乳化剂加热熔融，温度保持在70-80℃；

(2)水相配制：取保湿剂，稳定剂和水置于容器中，加热，温度保持在70-80℃；

(3)合相：将步骤(1)配制的油相倒入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在60～90℃，加入抑菌剂；

(4)主药混悬液：将活性成分、水、混悬助剂置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；

(5)控制温度在50-75℃，将步骤(4)中得到的主药混悬液加入步骤(3)得到的溶液中，边加边搅拌，冷却成膏。

本发明提供了一种全新的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏，其优选配方由以下重量百分比的原料组成：夫西地酸2％，戊酸倍他米松0.1％，白凡士林5-10％，十八醇5-8％，单硬脂酸甘油酯5％～10％，液体石蜡5％～10％，平平加A-201％～5％，甘油5％～10％，乙二胺四醋酸二钠0.05％～1％，苯甲醇0.1～3％，聚乙烯吡咯烷酮0.1％～3％，余量为水。

本发明提供了的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏以及配制方法中提到的夫西地酸、戊酸倍他米松，粒度为：粒度范围为0.01-50μm，优选0.1-30μm，最优选0.5-10μm。直接使用水溶液配制混悬液，并且使用了混悬助剂使活性成分微粒得到了很好的分散，不但避免使用有机溶剂溶解夫西地酸、戊酸倍他米松，防止了活性成分容易发生降解的缺点，而且由于混悬助剂的使用，在使活性成分得到很好分散的同时，还产生了一种包合作用，对活性成分微粒产生了保护效果，从而使得按本发明技术方案制得的乳膏稳定性更好。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

本发明实施例中所用的作为活性成分的夫西地酸、戊酸倍他米松的粒度均采用最优选的技术方案中的0.5μm至10μm，所有实施例制得的乳膏均用10g/支的铝管分包装备用。

实施例1夫西地酸戊酸倍他米松乳膏的制备

按以上配比精确称量，水分为两部分：500g和257g，备好，乳膏配制过程如下：

(1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，单硬脂酸甘油酯，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在72±2℃；

(2)水相配制：按以上配比精确称量，取甘油，乙二胺四醋酸二钠和500g水置于容器中，加热，温度保持在70±2℃；

(3)合相：将步骤(1)配制的油相倒入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在75±2℃，加入苯甲醇；

(4)主药混悬液：将夫西地酸、戊酸倍他米松、257g水、聚乙烯吡咯烷酮置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；

(5)控制温度在50℃，将步骤(4)中得到的主药混悬液加入步骤(3)得到的溶液中，边加边搅拌，冷却成膏。得到夫西地酸戊酸倍他米松乳膏1kg。

实施例2夫西地酸戊酸倍他米松乳膏的制备

按以上配比精确称量，水分为两部分：380g和259g，备好，乳膏配制过程如下：

(1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，十六醇，单硬脂酸甘油酯，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在72±2℃；

(2)水相配制：按以上配比精确称量，取甘油，乙二胺四醋酸二钠和380g水置于容中，加热，温度保持在70±2℃；

(3)合相：将步骤(1)配制的油相倒入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在75±2℃，加入苯甲醇；

(4)主药混悬液：将夫西地酸、戊酸倍他米松、259g水、聚乙烯吡咯烷酮置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；

(5)控制温度在58℃，将步骤(4)中得到的主药混悬液加入步骤(3)得到的溶液中，边加边搅拌，冷却成膏。得到夫西地酸戊酸倍他米松乳膏1kg。

实施例3夫西地酸戊酸倍他米松乳膏的制备

按以上配比精确称量，水分为两部分：380g和260g，备好，乳膏配制过程如下：

(1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，单硬脂酸甘油酯，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在77±2℃；

(2)水相配制：按以上配比精确称量，取甘油，乙二胺四醋酸二钠和380g水置于容器中，加热，温度保持在75±2℃；

(3)合相：将步骤(1)配制的油相倒入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在75±2℃，加入苯甲醇；

(4)主药混悬液：将夫西地酸、戊酸倍他米松、260g水、羟丙基甲基纤维素置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；

(5)控制温度在68℃，将步骤(4)中得到的主药混悬液加入步骤(3)得到的溶液中，边加边搅拌，冷却成膏。得到夫西地酸戊酸倍他米松乳膏1kg。

实施例4夫西地酸戊酸倍他米松乳膏的制备

按以上配比精确称量，水分为两部分：300g和237g，备好，乳膏配制过程如下：

(1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，单硬脂酸甘油酯，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在77±2℃；

(2)水相配制：按以上配比精确称量，取甘油，乙二胺四醋酸二钠和300g水置于容器中，加热，温度保持在75±2℃；

(3)合相：将步骤(1)配制的油相倒入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在75±2℃，加入苯甲醇；

(4)主药混悬液：将夫西地酸、戊酸倍他米松、237g水、羟丙基甲基纤维素置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；

(5)控制温度在75℃，将步骤(4)中得到的主药混悬液加入步骤(3)得到的溶液中，边加边搅拌，冷却成膏。得到夫西地酸戊酸倍他米松乳膏1kg。

实施例5～8夫西地酸戊酸倍他米松乳膏的制备

将夫西地酸的用量调整为50g，戊酸倍他米松调整为5g，分别按照实施例1～4的处方与工艺配制乳膏，即得活性成分含量为5％夫西地酸0.5％戊酸倍他米松的乳膏。

实施例9两种夫西地酸戊酸倍他米松乳膏黏度测试

本发明提供的全新的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏和丹麦利奥公司的已有该同类产品相比，黏稠度合适，将分别按本发明实施例1～4所配的4批乳膏，按照《中国药典》2010年版二部方法测定动力黏度，采用NDJ-1型旋转式黏度计，以4号转子，转速为每分钟6转。测试结果如表1：

表1两种夫西地酸戊酸倍他米松乳膏黏度测试结果

样品	Fucicort乳膏	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
						动力粘度	31.1	41.3	41.6	42.0	42.4

(Pa.S)

结果表明，自制的4批样品的黏度均是合适的，这一合适的黏稠度是乳膏不分层、主药不析出的保证。利奥公司商品黏度相对我们的自制样品略低，因此流动性过大，不容易控制涂布范围。

实施例10两种夫西地酸戊酸倍他米松乳膏加速稳定性考察

本发明提供的全新的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏和丹麦利奥公司的已有该同类产品相比，质量稳定性更好。夫西地酸的分子结构中，由于带有一烯键不共轭的烯烃侧链，因此相对于戊酸倍他米松更容易受氧化的影响。我们按照《中国药典》2010年版二部的软膏制剂的稳定性考察方法，对自制的全新的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏和利奥公司商品中夫西地酸进行了加速的稳定性考察，样品来自实施例1～4，每个实施例制得的乳膏利奥公司乳膏进行比较，每组样本量为20支，规格为10g/支，主要对液相含量和有关物质进行检测，按照如下液相色谱条件进行检测：

a.色谱柱选用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，

b.以0.05mol/L的磷酸-乙腈-甲醇(20:70:10)为流动相，

c.检测波长为235nm，

d.流速＝1ml/min。

试验结果如下(表2)：

表2两种夫西地酸戊酸倍他米松乳膏加速稳定性考察结果(夫西地酸含量)

由表2的数据对比可以发现，高温和强光对夫西地酸稳定性影响较大，而高湿基本上没有影响；经高温或强光的加速实验后，本发明制备的乳膏其夫西地酸含量明显高于利奥公司乳膏，稳定性更好。

Claims (19)

1.一种夫西地酸戊酸倍他米松乳膏药物组合物，其特征在于，由夫西地酸、戊酸倍他米松、混悬助剂、油相基质、稠度调节剂、保湿剂、乳化剂、稳定剂、抑菌剂和水组成。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述夫西地酸的重量百分比为0.5%～5%，优选2%。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述戊酸倍他米松的重量百分比为0.05％～0.5％，优选0.1％。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述混悬助剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和/或其盐、卡波姆中的一种或几种，优选为聚乙烯吡咯烷酮。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述油相基质选自硬脂酸，石蜡、蜂蜡、高级醇中的一种或几种，重量百分比为1～15%。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述稠度调节剂选自凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，重量百分比为1～40%。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述保湿剂为多元醇类化合物，重量百分比为1%～15%。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述乳化剂为皂类乳化剂和/或聚氧乙烯醚衍生物类乳化剂，重量百分比为1%～18%。

9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂为乙二胺四醋酸二钠，重量百分比为0.05%～3%。

10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述抑菌剂选自苯甲醇、对羟基苯甲酸酯中的一种或几种，重量百分比为0.1～5%。

11.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述高级醇选自16~22个碳原子的一元醇。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述高级醇为十八醇和/或十六醇。

13.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述稠度调节剂优选凡士林和/或液体石蜡，重量百分比为5%~20%。

14.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述保湿剂为甘油。

15.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述皂类乳化剂的重量百分比为1~10%，聚氧乙醚类乳化剂的重量百分比为0.5%~8%。

16.如权利要求8或15所述的药物组合物，其特征在于，所述聚氧乙醚类乳化剂为单硬脂酸甘油酯和/或平平加A-20。

17.如权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述夫西地酸、戊酸倍他米松的粒径范围为0.01mm至50mm。

18.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述夫西地酸、戊酸倍他米松的粒径范围为0.5mm至10mm。

19.一种如权利要求1至18中任一项所述的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)油相配制：取油相基质、稠度调节剂、乳化剂加热熔融，温度保持在70-80℃；

(2)水相配制：取保湿剂、稳定剂和水置于容器中，加热，温度保持在70-80℃；

(3)合相：将步骤(1)配制的油相倒入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在60～90℃，加入抑菌剂；

(4)主药混悬液：将活性成分、水、混悬助剂置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；

(5)控制温度在50-75℃，将步骤(4)中得到的主药混悬液加入步骤(3)得到的溶液中，边加边搅拌，冷却成膏。