CN103446044B - 一种利拉萘酯软膏剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利拉萘酯软膏剂及制备方法，该制剂由内油相、外油相和水相配制而成，所述的内油相由利拉萘酯和泊洛沙姆124组成；所述的外油相为单硬脂酸甘油酯熔融液；所述的水相由异丙醇、水和防腐剂组成。本发明的软膏剂具有药物分散均匀、含量均一、质量稳定的优点，利于长期储存和运输。

Description

一种利拉萘酯软膏剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种药物外用制剂，尤其涉及一种利拉萘酯软膏剂及其制备方法。

背景技术

利拉萘酯(CAS：88678-31-3，liranaftate)是日本Tosoh Corporation公司和ZenyakuKogyo公司共同研发的一种新型硫代氨基甲酸酯类抗真菌药，2000年在日本上市。利拉萘酯结构与托萘酯相似，化学名为N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基氨基硫代甲酸(5，6，7，8-四氢)-2-萘酯，分子式为C18H20N2O2S，分子量为328.44。利拉萘酯属角鲨烯环氧化酶抑制剂和细胞壁合成抑制剂，通过抑制真菌细胞的角鲨烯环氧化反应，阻遏细胞构成成分麦角固醇的合成，从而发挥抗真菌活性。利拉萘酯抗真菌活性为托萘酯的8倍，对皮肤丝状真菌(发癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属)有强抗真菌作用，对其他丝状真菌、暗色真菌、双态性真菌也显示出抗真菌作用。近来研究发现，利拉萘酯对红色毛癣菌也有杀菌作用。利拉萘酯适用于皮肤真菌感染的局部治疗，如体癣，股癣，股癣，足癣等，具有抗菌活性强，疗效好，用量与用药次数少(一日一次)，副作用小，刺激性极低。

利拉萘酯原料性状为颗粒状结晶粉末，在水中溶解度低，显微镜下观察为长针状晶体，因而一般将其制备成乳膏剂使用。2010年版《中国药典》中对乳膏剂增加了粒度的检测要求，但由于现有的利拉萘酯乳膏剂中油相与水相容易分层，油相在水相表面聚集成束，因此制剂产品在放置的过程中稳定性差，导致粒度不符合规定，从而影响制剂的药效。

CN101422434B公开了了一种利拉萘酯乳膏制备方法,它是以利拉萘酯为原料,乳化剂、保湿剂和水溶性基质组成的水相与油脂性基质、防腐剂和抗氧剂组成的油相,分别加热到70～80℃,将活性成分利拉萘酯溶解到油相中,再将水相缓缓加入到油相中,边加边搅拌,继续搅拌至室温,制成本发明的乳膏制剂。该发明通过将原料气流粉碎，防止粒径成长，但药物粒子的聚集仍然不可避免。实施例中通过油水有无分层来判断药物稳定性也不可取，并未检测粒径。本领域技术人员都知道，即使软膏不分层，药物也有可能聚集成束状，影响药效。

CN1813724A公开了一种利拉萘酯膏剂，该膏剂含有利拉萘酯和药用基质,其中药用基质含有油脂性基质、水溶性基质中任一种或多种,同时含有乳化剂。制备工艺是将利拉萘酯溶解在油相中，然后将油相和水相混合，搅拌，灌装。该技术存在的问题是油水混合时，较难混匀，药物在油相中溶解度大，故即使油相水相混合后，绝大部分药物仍分散在油相中，尽管可以通过制剂技术短时间内将药物混合均匀，但无法保证制剂在存放过程中药物的均匀性。

发明内容

鉴于利拉萘酯乳膏剂在放置的过程中稳定性差，容易聚集成束，导致粒度不符合规定，申请人开发了一种药物分散均匀、含量均一性好的利拉萘酯软膏剂，经过加速试验验证，该制剂稳定性好，取得了意想不到的效果。

基于此，本发明的目的在于提供一种药物分散均匀、含量均一性好的利拉萘酯软膏剂。另外，本发明的目的还在于提供上述利拉萘酯软膏剂的制备方法，通过该方法，可以得到质量稳定的药物制剂。

为了实现本发明的上述目的，发明人通过大量试验研究和不懈思考，最终获得了如下技术方案：

一种利拉萘酯软膏剂，所述的软膏剂由内油相、外油相和水相配制而成，所述的内油相由利拉萘酯和泊洛沙姆124组成；所述的外油相为单硬脂酸甘油酯熔融液；所述的水相由异丙醇、水和防腐剂组成。

优选地，上述的利拉萘酯软膏剂，其中所述的内油相中利拉萘酯与泊洛沙姆124的重量用量比为1：45-160。

进一步优选地，上述的利拉萘酯软膏剂，其中所述的内油相中利拉萘酯与泊洛沙姆124的重量用量比为1：90-100。

优选地，上述的利拉萘酯软膏剂，其中所述的水相中异丙醇与水的重量用量比为3-8:1。

进一步优选地，上述的利拉萘酯软膏剂，其中所述的水相中异丙醇与水的重量用量比为4-6:1。

优选地，上述的利拉萘酯软膏剂，其中所述的防腐剂为苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和苯甲醇中的一种或多种。

在本发明优选的具体实施例中，上述的利拉萘酯软膏剂中各组分的质量百分含量之和以100%计，各组分的质量百分含量为：

本发明所提的上述利拉萘酯软膏剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）在泊洛沙姆124溶液中，加入利拉萘酯，搅拌使溶解，作为内油相，备用；

（2）异丙醇、水、防腐剂混合均匀，作为水相，备用；

（3）将单硬脂酸甘油酯加热熔融，作为外油相，备用；

（4）将步骤（1）配制的内油相与步骤（2）配制的水相混合，得到均一的含药溶液剂，接着加入步骤（3）的外油相，搅拌均匀，得利拉萘酯软膏剂。

优选地，上述利拉萘酯软膏剂的制备方法，其中软膏剂中各组分的质量百分含量之和以100%计，各组分的质量百分含量为：

与现有技术相比，本发明所涉及的利拉萘酯软膏剂及其制备方法具有如下优点和显著的进步：

（1）利拉萘酯在本发明的水相和油相中均有一定的溶解度，因此药物在软膏剂中以溶液状态存在，分散均匀，含量均一。

（2）制剂质量稳定，加速试验后药物不聚集，粒度基本不变，同时有关物质变化不明显。

（3）辅料种类少，易于质量控制；制备工艺简单，适合工业化生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1利拉萘酯软膏剂处方及制备工艺

制备工艺：

在泊洛沙姆124中加入利拉萘酯，搅拌使溶解，作为内油相；将异丙醇、水和苯甲醇混合均匀，作为水相；将内油相和水相混合，得到均一的含药溶液剂；将单硬脂酸甘油酯80℃加热熔融，作为外油相，将外油相和含药溶液剂混合，搅拌均匀，即得。

实施例2利拉萘酯软膏剂处方及制备工艺

制备工艺：

在泊洛沙姆124中加入利拉萘酯，搅拌使溶解，作为内油相；将异丙醇、水和苯甲酸钠混合均匀，作为水相；将内油相和水相混合，得到均一的含药溶液剂；将单硬脂酸甘油酯75℃加热熔融，作为外油相，将外油相和含药溶液剂混合，搅拌均匀，即得。

实施例3利拉萘酯软膏剂处方及制备工艺

制备工艺：

在泊洛沙姆124中加入利拉萘酯，搅拌使溶解，作为内油相；将异丙醇、水和苯甲酸钠混合均匀，作为水相；将内油相和水相混合，得到均一的含药溶液剂；将单硬脂酸甘油酯75℃加热熔融，作为外油相，将外油相和含药溶液剂混合，搅拌均匀，即得。

对比实施例1利拉萘酯软膏剂处方及制备工艺

制备工艺：

将利拉萘酯加入到处方量异丙醇中，搅拌使溶解，作为内油相；将水、苯甲酸钠混合均匀，作为水相；将内油相和水相混合，得到均一的含药溶液剂；将单硬脂酸甘油酯75℃加热熔融，作为外油相，将外油相和含药溶液剂混合，搅拌均匀，即得。

对比实施例2利拉萘酯软膏剂处方及制备工艺

制备工艺：

利拉萘酯气流粉碎，控制粒径在100μm以下，备用；称取处方量的十六醇、十八醇、尼泊金甲酯、2,6-二叔丁基对甲酚置于油相锅中，加热至70-80℃，使熔化成均匀液体，加入利拉萘酯，搅拌使溶解；称取处方量的吐温80、甘油及纯化水置于水相锅中，加热至70-80℃，搅拌均匀；将上述水相缓缓加入到油相中，均质，将物料降温至25℃以下，即得。

实施例4利拉萘酯软膏剂质量考察

1、粒度考察。取适量供试品，涂成薄层，薄层面积相当于盖玻片面积，共涂3片，照2010年版《中国药典二部附录Ⅸ E》第一法，在50-100倍显微镜下检视，记录样品的粒度。

2、有关物质。色谱柱为DiamonsilC₁₈柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾2.7g，加水1000mL溶解，用磷酸调节pH至3.0)-乙腈(20：80)，检测波长为281nm，流速1.0mL/min，柱温室温。理论板数按利拉萘酯峰计算应不低2500。利拉萘酯与相邻峰的分离度符合规定。

称取本品约15g，加流动相溶解并稀释至50mL，滤过，取滤液5mL用流动相稀释至50mL，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1mL，加流动相稀释至100mL，作为对照溶液。取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％～25％，再取供试品溶液和自身对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱至主峰保留时间的2倍，分别计算最大单一杂质峰含量及各杂质峰总和的含量。总有关物质小于0.5％。

3、含量均匀度考察。精密称取本品适量(约相当于利拉萘酯5mg)，置10mL量瓶中，加流动相，超声15min，再加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密吸取续滤液2mL置10mL量瓶中，加流动相稀释至刻度。另取60℃真空干燥至恒重的利拉萘酯对照品适量，精密称定，用流动相溶解并稀释成每1mL中约含100g的溶液，作为对照品溶液。分别取对照品溶液与供试品溶液各2OμL注入液相色谱仪，记录色谱图，量取利拉萘酯峰的峰面积。用外标法计算利拉萘酯的含量。

表1实施例样品各指标测定结果

通过表1的实验结果可知，在加速实验前后，本发明实施例1-3制备的利拉萘酯软膏粒度和有关物质变化不明显，含量均匀度数值低于3%；而对比实施例1不加泊洛沙姆124，加速考察后粒度明显增加，表明有原料析出，同时药物降解迅速，有关物质增加明显；对比实施例2制备的软膏剂经加速考察后，粒度明显增加，表明有药物聚集，且有关物质增加最快。

Claims (3)

1.一种利拉萘酯软膏剂，其特征在于：所述的软膏剂由内油相、外油相和水相配制而成，所述的内油相由利拉萘酯和泊洛沙姆124组成；所述的外油相为单硬脂酸甘油酯熔融液；所述的水相由异丙醇、水和防腐剂组成；所述的软膏剂中各组分的质量百分含量之和以100％计，各组分的质量百分含量为：

2.根据权利要求1所述的利拉萘酯软膏剂，其特征在于：所述的防腐剂为苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和苯甲醇中的一种或多种。

3.一种根据权利要求1或2所述的利拉萘酯软膏剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)在泊洛沙姆124溶液中，加入利拉萘酯，搅拌使溶解，作为内油相，备用；

(2)异丙醇、水、防腐剂混合均匀，作为水相，备用；

(3)将单硬脂酸甘油酯加热熔融，作为外油相，备用；

(4)将步骤(1)配制的内油相与步骤(2)配制的水相混合，得到均一的含药溶液剂，接着加入步骤(3)的外油相，搅拌均匀，得利拉萘酯软膏剂。