CN103040843B - 包含丙酸氯倍他索和维a酸的固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种复方丙酸氯倍他索和维A酸固体分散体，主要利用脂质材料，制备成丙酸氯倍他索和维A酸的固体分散体，药物以分子形式分散于固体分散体中，应用前加热融熔，形成均一药物溶液，药物在溶液各部位含量均匀。添加适当的药剂学可接受的辅料，制备成软膏剂。固体分散体可以均匀分散于软膏基质中，在高温60℃条件下，也不会出现分层现象，始终保持整体体系的药物含量均匀。通过皮肤滞留试验表明，固体分散体乳膏的药物皮肤滞留量明显高于普通软膏剂，有利于提高制剂药效，降低毒副作用。

Description

包含丙酸氯倍他索和维A酸的固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明提供了一种包含于脂质材料中的丙酸氯倍他索以及全反式维A酸固体分散体及其制备方法，以及含有该固体分散体和药学上可接受载体的药物组合物。

背景技术

丙酸氯倍他索和维A酸均为常用的外用皮肤病治疗药物，主要用于治疗银屑病、痤疮、皮炎、湿疹疾病，疗效确切。本申请人的专利申请CN 1234365C公开了一种丙酸氯倍他索和维A酸的复方制剂，通过两种药物的配伍制剂组合，丙酸氯倍他索可以减轻维A酸的皮肤刺激性症状，而维A酸可以减轻丙酸氯倍他索引起的皮肤萎缩。临床实验结果表明，组成复方后，两者疗效增强，不良反应减轻，基于该专利，江苏圣保罗药业有限公司开发出复方丙酸氯倍他索软膏(商品名“金纽尔”)，用于治疗寻常性银屑病。该专利提供一种丙酸氯倍他索和维A酸的软膏制剂及其制备方法，其主要油性基质为羊毛脂和黄凡士林，但由于丙酸氯倍他索以及维A酸均不能直接溶解于羊毛脂和黄凡士林中，因此其制备过程中首先把药物溶解于乙醇中，再进一步与羊毛脂、黄凡士林等油性基质混合，由于乙醇与处方中其他油脂性成份不能完全互溶，因此乳化均匀比较困难，需要长时间高速剪切均质乳匀，以保证药物均匀分散于软膏基质中。此种分散方式的原理是采用高速剪切均质乳匀方式使乙醇以小液滴的形式分散于油相基质中，属于相不稳定体系，在30℃以上条件下，整个体系流动性增加，会发生相分离现象(分层现象)，由于药物在不同相中溶解度不同，导致药物在制剂中分布不均，会导致同一批次的不同最小包装单位制剂样品含量不均、同一最小包装单位制剂样品中不同位置的药物含量不均，甚至会超过质量标准所规定的含量限度范围(根据复方丙酸氯倍他索软膏产品的注册标准(YBH01012004)规定：本品含丙酸氯倍他索C25H32CLF05)应为标示量的90.0～110.0％，含维A酸(C20H2802)应为标示量的90.0～110.0％)，从而影响疗效，并存在可能的毒副作用。因此制剂在运输和储存过程中均要求20℃以下条件下进行。

本申请人的另一专利申请201210151379.7，公开了一种复方丙酸氯倍他索和维A酸的软膏剂的处方，该处方制备的软膏剂通过处方优化，处方中增加了十八醇，可以避免原有软膏剂在高温条件下的分层问题。但申请人在后续的对比试验研究中发现，该处方样品硬度较大，应用时不易涂布均匀，药物的皮肤滞留量低，影响药物疗效。

本申请人的另两个专利申请201110412475.8、201210151469.6，分别公开了复方丙酸氯倍他索和维A酸的脂质体制剂和胶束制剂，主要通过纳米包载技术包裹药物，使药物在皮肤部位的滞留量增加，而透过皮肤进入血液循环的药物量减少，从而达到提高药物疗效，降低药物副作用的目的。但脂质体制剂、胶束制剂均为特殊制剂，其制备工艺、质控过程相对复杂，制备成本高。

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种复方丙酸氯倍他索和维A酸固体分散体，主要利用脂质材料，制备成丙酸氯倍他索和维A酸的固体分散体，药物以分子形式分散于固体分散体中，应用前加热融熔，形成均一药物溶液，药物在溶液各部位含量均匀。添加适当的药剂学可接受的辅料，制备成软膏剂。固体分散体可以均匀分散于软膏基质中，在高温60℃条件下，也不会出现分层现象，始终保持整体体系的药物含量均匀。通过皮肤滞留试验表明，固体分散体乳膏的药物皮肤滞留量明显高于普通软膏剂，有利于提高制剂药效，降低毒副作用。

发明内容

本发明目的提供一种复方丙酸氯倍他索和维A酸的固体分散体及其制备方法，该固体分散体制备工艺简单，易于实现工业化生产。

本发明的另一目的提供一种含有复方丙酸氯倍他索和维A酸固体分散体的药物组合物。该药物组合物为软膏剂。在高温60℃以上，整个软膏剂呈高度流动性的融熔状态，仍保持均相系统，不会出现分层现象。

为了更好理解本发明的内容，我们首先对一些专业术语解释如下。

标示百分含量：制剂中药物的实际含量/制剂的药物标示含量*100％

样品含量均匀性：主要反映同一批次不同最小包装单位以及同一最小包装单位不同位置药物含量的差异。具体方法：取10支最小包装单位的制剂样品，分别测定样品含量，按标示百分含量计算，计算不同单位制剂样品的含量差值。取同一最小包装单位制剂，分别取软膏管口位置样品、管尾位置的样品，分别测定药物标示百分含量，计算不同部位样品含量的差值。差值越小，表明样品的含量均匀性越好。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

本发明所述固体分散体采用丙酸氯倍他索与维A酸为活性成份，加入固体分散体载体材料，采用融熔法制备。其特征在于：每1000mg含有

(1)丙酸氯倍他索5mg-25mg

(2)维A酸5mg-25mg；

(3)固体分散体材料950mg-990mg。

本发明所述的固体分散体载体材料为脂质材料，选自单棕榈酸甘油酯、白蜂蜡、胆固醇硬脂酸酯、氢化蓖麻油的一种或其几种的混合物。

本发明所述的固体分散体载体材料为单棕榈酸甘油酯、白蜂蜡和胆固醇硬脂酸酯，以单棕榈酸甘油酯、白蜂蜡和胆固醇硬脂酸酯的总重量为基准，各载体的重量百分比为：单棕榈酸甘油酯20％-30％，白蜂蜡20-40％，胆固醇硬脂酸酯30-70％，优选为单棕榈酸甘油酯30％，白蜂蜡20％，胆固醇硬脂酸酯50％。

本发明所述的固体分散体中脂质材料与药物的重量比例为1∶19-1∶99。

本发明所述的固体分散体含有两种活性成份，丙酸氯倍他索与维A酸的重量比例为5∶1-1∶5，优选的重量比例为2∶1。

本发明所述的固体分散体采用融熔法制备，制备步骤如下：取载体材料加热60-100℃融熔，加入维A酸、丙酸氯倍他索，搅匀至溶解，-10℃条件下迅速冷却固化，粉碎过筛，即得固体分散体。

通过本发明制备复方丙酸氯倍他索和维A酸的固体分散体，药物均匀分散于固体分散体中，60-100℃融熔加热融熔后，体系呈现均一溶液状态，药物在溶液各部位的含量均匀，不同部位含量测定结果的RSD＜2％。

本发明所述的固体分散体，添加药剂学可接受的辅料，可以制备成软膏剂。软膏剂中包含本发明所述的固体分散体、油性基质、抗氧化剂，重量比例如下：

固体分散体  1％-10％

油性基质    88％-97％

抗氧化剂    1％-2％

软膏剂的所采用的油性基质选自羊毛脂、黄凡士林、液体石蜡之中的一种或几种的混合，占软膏剂总重量比例为88％-97％。

软膏剂的所采用的抗氧化剂选自没食子酸丙酯、2，6-二叔丁基对甲酚、维生素E之中的一种或几种的混合，占软膏剂总重量比例为1-2％。

本发明所述的软膏剂，其制备步骤包括：1)将上述制备的固体分散体加热至60-100℃融熔；2)取油性基质加热至80-120℃融熔，加入抗氧化剂至溶解完全；3)在不断机械搅拌的条件下，将步骤1)固体分散体溶液加入至步骤2)的油溶性基质溶液中，不断搅拌至室温，即得软膏剂。

本发明所提供的复方丙酸氯倍他索和维A酸的固体分散体，其特征在于，该固体分散体加热融熔后，形成均一的药物溶液，该药物溶液能与软膏剂的油性基质完全混合均匀，整个体系加热融熔成液体流动状态下，不会出现分层现象。

本发明所提供的复方丙酸氯倍他索和维A酸的固体分散体，添加药剂学上可接受的辅料，能够制备成软膏剂。制备过程简单，不需要高速剪切均质乳化装置，采用机械搅拌方式，即可将固体分散体溶液与软膏剂其他的油性基质混合均匀，制备出含量均匀的软膏剂。同一批次取不同最小包装单位软膏剂，或从同一最小包装单位软膏剂不同位置取样，测定药物含量，含量测定结果按标示百分含量计算，RSD小于2％。在室温条件放置2年，外观性状、含量均匀性均不会发生明显变化。

本发明所述的软膏剂，在高温60℃条件，整个体系处于高度流动状态，不会出现分层现象。

本发明所述的软膏剂，其药物的含量测定方法步骤如下，根据复方丙酸氯倍他索软膏产品的注册标准(YBH01012004)规定：本品含丙酸氯倍他索C25H32CLF05)应为标示量的90.0～110.0％，含维A酸(C20H2802)应为标示量的90.0～110.0％。测定方法为：避光操作，照高效液相色谱法(中华人民共和国药典2010年版二部附录28页)测定。

色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，磷酸盐缓冲液(pH7.4)——甲醇(30∶70)为流动相，流速1.0ml/min，检测波长第一主药峰为240nm，待第一主峰出完后切换为337nm。理论塔板数按丙酸氯倍他索峰计算应不低于2000，维A酸峰与异维A酸峰的分离度应大于1.0。

对照品液的制备取丙酸氯倍他索对照品及维A酸对照品适量，分别加甲醇制成每1ml含0.01mg、0.005mg溶液即得。维A酸对照品液置棕色容量瓶保存。

供试品液的制备精密称取软膏样品适量(约相对于丙酸氯倍他索1.0mg，维A酸0.5mg)，置100ml棕色容量瓶，加甲醇于热水浴加热熔化，加甲醇至刻度，避光冷却至室温，甲醇定容，过滤，续滤液为供试液。

测定法对照品液及供试品液各取20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按对照品比较法以峰面积值计算出含量。

发明人进行了体外皮肤滞留量试验，按专利CN 1234365C的处方制备样品，作为对照样品，处方如下：

称取如下重量配比的组成成分：

制备步骤：1)黄凡士林、羊毛脂于100℃预处理1小时，然后将羊毛脂、聚山梨酯80、脱水山梨醇硬脂酸酯60和黄凡士林混合加热至70℃熔化，搅匀备用；

2)用丙二醇溶解枸橼酸，再溶解没食子酸丙酯，然后加入(2)中搅拌乳化；

3)用1000份无水乙醇溶解维生素E，及2.6-二叔丁基对甲酚，避光操作下加入丙酸氯倍他所及全反式维A酸溶解；

4)待(3)冷却至45℃时，将(4)加入搅拌，用余下的200份乙醇冲洗(4)中容器；

5)避光，充氮分装每支10g，立即封口，凉处保存。

取上述对照样品、固体分散体软膏剂，进行体外透皮吸收试验，意外地发现，固体分散体软膏剂的皮肤药物滞留量明显高于对照样品(见附图1)。

附图说明

附图1：固体分散体软膏、普通软膏剂皮肤内药物滞留量对比

以下实施例主要是用于进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。

实施例1-实施例8：固体分散体的制备

表1复方丙酸氯倍他索维A酸固体分散体的处方表

制备步骤：按处方取载体材料加热融熔，加入维A酸、丙酸氯倍他索，搅匀至溶解，-10℃条件下迅速冷却固化，粉碎过筛即得固体分散体。

按上述同一制备方法分别制备实施例1-8各10个样品，然后将所得固体分散体60-100℃条件下融熔，形成药物溶液，分别测定溶液上层与下层中药物平均标示百分含量及其含量均匀度差异，结果如表2及表3。

表2实施例1-实施例8溶液上层药物、下层药物含量对比

结果表明，固体分散体熔融后，药物在整个体系中含量分布均匀。

表3实施例1-实施例8溶液上层药物、下层药物标示百分含量的方差对比(N＝10)

结果表明，固体分散体熔融后，相同制备工艺下不同药物处方在生产工艺的稳定性不同，并意外的发现实施例3-5的处方的生产工艺稳定性优于其它处方，并有显著差异。同时也意外发现实施例7和实施3-5的分散载体均是单棕榈酸甘油酯、白蜂蜡和胆固醇硬脂酸酯，但实施例3-5的生产工艺的稳定性却明显优于实施例7，这可能胆固醇硬脂酸酯具有一定脂质成膜性能有关，更利于药物分散均匀，使工艺重现。

实施例9-实施例12：软膏剂的制备

表4复方丙酸氯倍他索维A酸软膏剂的制备

制备步骤包括：1)将上述实施例4制备的固体分散体加热至60-100℃融熔；2)按处方取油性基质加热至80-120℃融熔，加入抗氧化剂至溶解完全；3)在不断机械搅拌的条件下，将步骤1)固体分散体溶液加入至步骤2)的油溶性基质溶液中，不断搅拌至室温，铵每个单位剂量10g分装至的铝管中，即得复方丙酸氯倍他索维A酸软膏剂。

样品含量均匀性：取各实施例同一批次样品10支，分别按含量测定方法测定含量，按标示百分含量计算不同最小包装单位样品含量差，结果见表5。

表5实施例9-实施例12含量均匀性测定结果

实施例9-实施例12样品含量均匀度良好，不同最小包装单位样品的含量值的RSD＜2％。

另外作为对比研究，我们采用专利申请CN 1234365C处方，其采用乙醇作为溶剂先将药物溶解，再与其他基质混合，混合过程中采用实施例9-实施例12的机械搅拌均匀的方式，制备样品，取样品10支，测定样品的含量均匀性，结果见表6。

表6中国专利CN1234365C处方样品含量测定结果

结果表明，不同最小包装单位样品的含量值差别很大，有些样品的测定结果已超出质量标准(标示百分含量限度应在90％-110％的范围)规定的范围。统计10个样品测定结果，RSD＞5％。

实验一：稳定性试验

采用中国专利CN 1234365C处方，其采用乙醇作为溶剂先将药物溶解，再与其他基质混合，制备过程中反复高速剪切均质乳匀，制备出复方丙酸氯倍他索和维A酸软膏，按每个单位剂量10g的分装至铝管中，即得复方丙酸氯倍他索维A酸软膏剂。取样品10支，测定样品的含量均匀性，见表6。

表6含量均匀性

结果表明，经过反复高速剪切均质乳匀，测定CN 1234365C处方样品的含量均匀性，统计10个样品测定结果，RSD＜2％。

高温条件下外观性状的变化情况：分别取实施例9、实施例10、实施例11、实施例12以及CN 1234365C处方样品，置于60℃条件下，观察到的现象：实施例9、实施例10、实施例11、实施例12样品呈现均匀液体流动状态。CN 1234365C处方样品也呈现液体流动状态，但明显分为上下2层。

稳定性试验1：将实施例9、实施例10、实施例11、实施例12以及CN 1234365C、CN102641275A实施例1处方样品，置于30℃条件下，竖立放置，分别于1、2、3、6月取样，测定样品管口位置(上层药物含量)、管尾位置(下层药物含量)药物标示百分含量，含量差别可以反映样品的含量均匀性，结果见表7。

表7稳定性试验结果

实施例9、实施例10、实施例11、实施例12样品30℃放置24个月后，样品管口位置的含量、管尾位置的含量均匀性好，差别不超过±5％。CN 1234365C处方样品管口位置的含量、管尾位置的含量差别很大，放置3个月后，CN 1234365C、CN102641275A处方样品有些位置的含量已经超过质量标准规定的90％-110％的限度范围。

实验二：将实施例9、实施例10、实施例11、实施例12以及CN 1234365C处方样品，置于30℃条件下，分别于6个月、24个月后取样10支，测定样品含量，观察样品的含量均匀性，结果见表8、表9。

表8放置6个月后的稳定性数据

实施例9、实施例10、实施例11、实施例12样品30℃放置6个月后，样品的含量均匀性好，不同最小包装单位含量测定结果的RSD＜2％。CN 1234365C处方样品含量均匀性较差，有些样品的含量已经超过质量标准规定的90％-110％的限度范围。

表9放置24个月后的稳定性数据

实施例9、实施例10、实施例11、实施例12样品30℃放置6个月后，样品的含量均匀性好，不同最小包装单位含量测定结果的RSD＜2％。

实验三：皮肤药物滞留量试验

采用实施例9、实施例10复方丙酸氯倍他索软膏、CN 1234365样品，进行离体皮肤渗透试验。

离体皮肤渗透试验，健康大鼠麻醉处死后，用剪刀除尽腹部毛，取下无损伤的皮肤，除去皮下组织，洗净后固定于Franz扩散池的供给室，接受室中加入20％PEG400的生理盐水作为释放介质，保持内皮层与溶液密切接触。取定量样品置供给室内，调节水浴使外层套层温度恒定于(37±1)℃，搅拌速度为100r/min，于24h时取下皮肤，测定皮肤内药物含量，结果见说明书附图1。

结果表明：固体分散体软膏剂的皮肤内药物滞留量明显高于普通软膏剂。

Claims (9)

1.一种丙酸氯倍他索与维A酸的固体分散体，其特征在于，每1000mg含有：

丙酸氯倍他索5mg-25mg；

维A酸5mg-25mg；

固体分散体载体材料 950 mg-990mg；

固体分散体载体材料为脂质材料，选自重量百分比20%-30%的单棕榈酸甘油酯、重量百分比20-40%的白蜂蜡、重量百分比30-70%的胆固醇硬脂酸酯的中二种或三种的混合物，上述重量百分比均以单棕榈酸甘油酯、白蜂蜡和胆固醇硬脂酸酯的总重量为基准。

2.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于其所述的脂质材料与药物的重量比例为1：19—1:99。

3.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于其所述的丙酸氯倍他索与维A酸的重量比例为5：1—1:5。

4.如权利要求3所述的固体分散体，其特征在于其所述的丙酸氯倍他索与维A酸的重量比例为2：1。

5.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，以单棕榈酸甘油酯、白蜂蜡和胆固醇硬脂酸酯的总重量为基准，各载体的重量百分比为：单棕榈酸甘油酯30%,白蜂蜡20%,胆固醇硬脂酸酯50%。

6.制备权利要求1-5任意一项所述的固体分散体的方法，其特征在于：取脂质材料加热60-100℃融熔，加入维A酸、丙酸氯倍他索，搅匀至溶解，-10℃条件下迅速冷却固化，粉碎过筛即得固体分散体。

7.一种软膏剂，其特征在于：在权利要求1-5任意一项所述的固体分散体中添加药剂学可接受的辅料，制备成软膏剂。

8.根据权利要求7所述的软膏剂，其特征是所述的辅料含有软膏剂的油性基质，油性基质选自羊毛脂、黄凡士林、液体石蜡之中的一种或几种的混合，占软膏剂总重量比例为88%-97%。

9.根据权利要求7所述的软膏剂，其特征是所述的辅料含有抗氧化剂，抗氧化剂选自没食子酸丙酯、2,6-二叔丁基对甲酚、维生素E之中的一种或几种的混合，占软膏剂总重量比例为1-2%。