CN109512778A - 一种卤米松的乳膏剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种卤米松的乳膏剂及其制备方法。卤米松在碱性条件下稳定性较差，同时又具有极易氧化的理化性质，在制剂的制备过程中，在高温条件下降解较快，且产生的降解产物较复杂，造成药物疗效降低，同时增加了药物不良反应的发生，我公司在开发乳膏的过程，对制剂的辅料及制备工艺进行了优选，通过加入抗氧保护剂提高了卤米松在制剂中的稳定性和安全性。采用新型辅料及新工艺制备的乳膏，能充分发挥卤米松超强效皮质类固醇激素的抗炎作用，且副作用极小，使用方便，经济安全。因此，卤米松临床上主要用于对皮质类固醇治疗有效的非感染性炎症性皮肤病。如脂溢性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎、局限性神经性皮炎、钱币状皮炎和寻常型银屑病。

Description

一种卤米松的乳膏剂及制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种不稳定性药物的乳膏制剂，并包括该药物的处方及制剂工艺。特别是处方中加入抗氧化的保护剂及制剂工艺中对温度的控制，有效的降低了卤米松的降解，提高了疗效和减少不良反应的发生。
背景技术
神经性皮炎慢性湿疹是皮肤科常见的疑难症，具有病因复杂、病情顽固、易反复、治愈困难的特点。神经性皮炎慢性湿疹在临床上主要表现为皮肤肥厚、皴裂、浸润、鳞屑或者苔藓样变，并伴有不同程度的瘙痒。患者在发作时瘙痒、抓挠、继而皮肤增厚，进而形成恶性循环，彻底治愈比较困难。随着现代社会的高速发展，人们精神压力和工作压力不断增大，饮食上不规律，睡眠质量也在不断下降，城市环境不断恶化都加速湿疹的形成。这些种种因素都导致了过敏性皮肤疾病的比例越来越大。
湿疹的免疫学本质是一种由多种因素联合导致的迟发型超敏反应。效应Thl细胞与相应抗原作用后释放淋巴因子，释放溶酶体酶等炎性介质从而引起组织损伤，从而造成临床上可见的皮肤红肿和瘙痒等症状。卤米松是外用糖皮质类固醇药物，其卤素基团增强了药物与靶细胞组织的亲和力，药物分子通过与甾体受体结合，可改变与湿疹相关超敏蛋白的表达，也可作用于炎症细胞及溶酶体，调节炎症反应。
根据血管收缩试验及治疗指数概念的分类方法，将激素分类为弱效(地塞米松、氢化可的松)、中效(曲安奈德)、强效(氟氢松、倍他米松)、超强效(卤米松、丙酸倍他米松)。卤米松超强效的作用机制从其结构上可以明确看出，2位氯取代及1.2位双健的保留， 6.9位氟取代及16位甲基的存在，使两个6元环所能呈现最稳态(标准全椅式结构)，大大增强抗炎活性。两个氟和16位甲基的空间呼应完全没有阻碍，两个氟完全被甲基氢稳定，不至于被游离，进一步减少水钠潴留风险，降低不良反应的发生。卤素的存在，大大增强抗炎效果，缩短治疗疗程，进一步降低对人体的副作用。
卤米松为超强效的激素类药物，但其稳定性较差，特别是在高温条件下易降解，且较被易氧化，我们通过对抗氧剂的选择，加入后有效的保证了产品质量，同时在制剂过程中，通过对温度的控制及原料加入方式的改变，有效的避免了卤米松在制备过程中的降解，保证了产品质量，降低了不良反应的发生率。
发明内容
本发明的目的是克服卤米松乳膏在制剂中稳定性差、易氧化的缺点，提供一种质量稳定、副作用低、使用安全、有效的卤米松乳膏制剂。通过提高卤米松质量稳定性，发挥其超强效的抗炎机制，同时降低不良反应。
本发明人经研究发现，卤米松乳膏在制备过程中，将卤米松原料加入到油相或水相中，经加热搅拌乳化(80～85℃)制备的乳膏，卤米松的降解产物明显增加，含量也有明显的降低，说明卤米松在高温条件下发生了降解，故考虑卤米松原料在乳化后降温到50～ 55℃时加入，可以避免卤米松降解。
同时，本发明人还发现，由于卤米松在水相和油相中均不能溶解，即使将卤米松进行超微粉碎后加入到乳膏中，其粒度检查均匀性较差，细腻性较差。故考虑将卤米松进行溶解后加入到乳膏中，经过对辅料的溶解性试验，将卤米松溶解于丙二醇后加入，可以有效保证乳膏的粒度均匀，符合规定。
本发明人经过反复试验发现，影响卤米松乳膏制剂的稳定性差的原因是因为卤米松易被氧化破坏，产生较为复杂的杂质，通过对多种抗氧剂的筛选及试验，确定了最优的抗氧化保护剂，大大的提高了乳膏质量稳定性。
所述抗氧保护剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、维生素C、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、无水硫酸钠，可以使用其中一种或多种。
根据乳膏剂的质量属性，乳膏基质中需加入乳化剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂、助溶剂、pH调节剂等。
所述乳化剂包括脂肪醇硫酸酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80、羊毛脂、单甘油酯、单硬酸甘油酯中的一种或多种。根据试验优选十二烷基硫酸钠和硬脂酸做为乳化剂，可以起到较好的乳化效果。
所述保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇，根据实验优化，甘油和丙二醇的保温效明显优于山梨醇，因此，保湿剂优选甘油和丙二醇，用量为5～20％。
所述防腐剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯，通过实验证明以上防腐剂在效果上无明显区别，特选用本公司最常用的羟丙乙酯做为防腐剂。
为了提高稳定性，我们采用以下技术方案，根据所述优选实验如下：
1、温度对卤米松稳定性的影响
1.1加入方式①
(1)油相制备
按处方量称取十八醇、十六醇、硬脂酸、单双硬脂酸甘油酯、白凡士林在80～85℃条件下溶解，并在此温度条件下保温；
(2)水相制备
称取十二烷基硫酸钠、依地酸二钠、甘油、羟苯乙酯溶解于水中，边搅拌边加热至80～85℃，得水相，保温备用；
(3)原料药溶解
按处方称取原料药卤米松，加入到处方量的丙二醇中，搅拌至全部溶解；
(4)乳化
在80-85℃条件下，将水相缓慢加入到油相中，边加入边搅拌，加入完毕后，在此温度下继续搅拌30分钟；
(5)待乳化完全后，将溶解卤米松的丙二醇溶液加入到(4)中，继续搅拌30分钟至均匀；
(6)乳膏冷却至常温后，灌装(10g/支)；
(7)包装；
(8)成品检测。
1.2加入方式②
(1)油相制备
按处方量称取十八醇、十六醇、硬脂酸、单双硬脂酸甘油酯、白凡士林、抗氧剂在80～85℃条件下溶解，并在此温度条件下保温；
(2)水相制备
称取十二烷基硫酸钠、依地酸二钠、甘油、羟苯乙酯、抗氧剂溶解于水中，边搅拌边加热至 80～85℃，得水相，保温备用；
(3)原料药溶解
按处方称取原料药卤米松，加入到处方量的丙二醇中，搅拌至全部溶解；
(4)乳化
在80-85℃条件下，将水相缓慢加入到油相中，边加入边搅拌，加入完毕后，在此温度下继续搅拌30分钟，待乳化完全后，降温到50～55℃；
(5)将溶解卤米松的丙二醇溶液加入到(4)中，继续搅拌30分钟至均匀；
(6)乳膏冷却至常温后，灌装(10g/支)；
(7)包装；
(8)成品检测。
1.3加入方式③
(1)原辅料预处理：
将卤米松通过气流粉碎机进行微粉化。粒度不得大于30μm；
(2)油相制备
按处方量称取十八醇、十六醇、硬脂酸、单双硬脂酸甘油酯、白凡士林在80～85℃条件下溶解，并在此温度条件下保温；
(3)水相制备
称取十二烷基硫酸钠、依地酸二钠、甘油、羟苯乙酯溶解于水中，边搅拌边加热至80～85℃，得水相，保温备用；
(4)加入主药：
当膏体温度降至50-55℃之间时，关闭冷却水，将卤米松原料用预留的纯化水分散，将分散均匀的卤米松快速加入主锅中，保持温度50-55℃，慢速搅拌均匀，冷却至35℃即得；
(5)乳膏冷却至常温后，灌装(10g/支)；
(6)包装；
(7)成品检测。
对以上三种加入方式制备的样品进行外观、粒度、含量、有关物质检测，结果如下：
表1 卤米松加入方式对制剂的影响
2、抗氧剂优选试验
优选加入方式②的制备工艺，抗氧剂分别选择抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、BHT、无水硫酸钠。用量均为0.05％，通过加速试验结果，以含量和有关物质为考察指标，优选结果如下：
表2 抗氧剂优选结果(加速试验)
根据以上优选结果，抗坏血酸棕榈酸酯效果较优，焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、无水硫酸钠无明显差异。BHT在检测条件下也会出峰，干扰有关物质的测定，抗氧剂BHT有关物质结果偏高。
3、优选加入方式②和抗氧保护剂抗坏血酸棕榈酸酯制备样品，分别进行冻融试验、离心试验，观察乳膏的稳定性。
3.1冻融试验：将制备的乳膏灌装于铝管内，分别在-15℃放置48小时，在40℃条件下放置48小时为一个循环，连续三个循环，每个循环分别检查乳膏有无分层现象，结果经过三个循环后乳膏稳定性良好。
3.2离心试验：将乳膏置具塞离心管内，在4000rpm条件下离心30min，观察是否有油水分层现象，结果乳膏均无分层现象，稳定性良好。
本发明由于采用了特定的抗氧保护剂，有效避免了卤米松乳膏中活性成分的氧化变质。通过对卤米松加入方式的选择、抗氧剂的选择最终确定了最无佳制备工艺。通过冻融试验和离心试验证明采用该制备工艺制备的乳膏稳定性良好。明显提高了制剂的质量和稳定性。
具体实施方式
实验例1
按重量比例配合：
卤米松0.5g、十六醇45g、十八醇50g、依地酸二钠1g、十二烷基硫酸钠10g、甘油65g、丙二醇60g、白凡士林80g、硬脂酸30g、羟苯乙酯1g、焦亚硫酸钠5g、固体石蜡10g、纯化水642.5g。
操作：
(1)油相制备
按处方量称取十八醇、十六醇、硬脂酸、固体石蜡、白凡士林在80～85℃条件下溶解，并在此温度条件下保温；
(2)水相制备
称取十二烷基硫酸钠、依地酸二钠、甘油、羟苯乙酯、焦亚硫酸钠溶解于水中，边搅拌边加热至80～85℃，得水相，保温备用；
(3)原料药溶解
按处方称取原料药卤米松，加入到处方量的丙二醇中，搅拌至全部溶解；
(4)乳化
在80-85℃条件下，将水相缓慢加入到油相中，边加入边搅拌，加入完毕后，在此温度下继续搅拌30分钟，待乳化完全后，降温到50～55℃；
(5)将溶解卤米松的丙二醇溶液加入到(4)中，继续搅拌30分钟至均匀；
(6)乳膏冷却至常温后，灌装(10g/支)；
(7)包装；
(8)成品检测。
实验例2
卤米松0.5g，十六醇40g、十八醇60g、依地酸二钠1g、十二烷基硫酸钠12g、甘油60g、丙二醇80g、白凡士林60g、硬脂酸40g、羟苯乙酯1g、亚硫酸氢钠5g、固体石蜡5g、纯化水635.5g。
制备方法同实例1。
实验例3：
卤米松0.5g，十六醇50g、十八醇40g、依地酸二钠1g、十二烷基硫酸钠8g、甘油70g、丙二醇50g、白凡士林60g、硬脂酸40g、尼泊金乙酯1g、抗坏血酸棕榈酸酯5g、白蜂蜡5g、纯化水635.5g。
制备方法同实例1。
将实施例1、2、3所制备的样品通过加速试验，长期试验，考察卤米松乳膏产品质量的变化，主要考察性状、pH值、粒度、铺展性、有关物质和含量。
外观性状：是否为白色乳膏。
酸度测定：取本品5.0g，加水15ml，混匀，pH值应为4.5～6.5。依法测定(中国药典2015年版二部附录VIH)。
铺展性测定：取本品0.3g，精密称定，置一水平玻璃平面上，用另一重量为95±1g、直径为12cm的玻璃块自距离水平玻璃16mm高度自由落下，并准确保持3分钟，量取供试品长度和宽度的最大值，并计算出长度和宽度的平均值，平均值就小于40mm。
粒度检查：取本品适量，加甘油溶液(1→2)覆以盖玻片，照粒度检查法(中国药典2015年版二部附录IXE)检查，在160-200倍的显微镜下检视，粒子应在30um以下。
其中有关物质测定：
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-冰醋酸(43：57：0.1)为流动相；检测波长为250nm；柱温30℃。理论板数以卤米松计算不得低于3000。
取本品适量(约相当于卤米松2.5mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加乙腈适量， 70℃水浴加热使乳膏基质溶散，取出放至室温后加乙腈稀释至刻度，70℃水浴加热并振摇使混合均匀，冰浴30min后摇匀，滤过，精密量取续滤液5.0ml至10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml 量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
精密量取对照溶液20μl,注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％～25％。再精密量取供试品溶液20μl,注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中，扣除溶剂、辅料峰以及羟苯乙酯峰外(0.25tR之前的峰不计)，如有杂质峰，各已知杂质代入下表，根据相对保留时间按校正因子法计算，均不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，其他单个杂质不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，杂质总量不得大于对照溶液主峰面积的3倍(3.0％)。
其中含量测定：取有关物质项下溶液做为供试品溶液。精密称取卤米松对照品10mg 置100ml量瓶中，加乙腈适量振摇使溶解后定容至刻度，量取溶液5.0ml至10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度作为对照品溶液。
取实例1～3的三批样品(150901、150902、150903)，采用上市包装，置温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿培养箱里放置6个月，于放置1、2、3、6个月末各取一次样，测定各项考察指标，并与0月的结果相比较，结果见表3：
表3卤米松乳膏加速试验结果
取3批样品(150901、150902、150903)，采用上市包装，置温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置18个月，于第3、6、9、12、18个月时分别取样考察各项指标，并与0 月的结果进行比较，结果见表4：
表4 卤米松乳膏长期试验结果
经过加速6个月、长期18个月试验：性状、pH、铺展性、粒度基本不变，有关物质略有增加，含量无明显变化，均在规定范围内。
以上结果充分说明了本发明的卤米松乳膏质量良好，各项指标均都符合标准，证明了本发明的实际可行性。

Claims (9)

1.一种卤米松的乳膏制剂，其特征在于乳剂按质量份计包括以下的组分：
成分 处方中所占百分比 卤米松 0.01～0.1% 十八醇 2.0～10.0% 十六醇 2.0～10.0% 硬脂酸 2.0～10.0% 抗氧剂 0.01～0.1% 单、双硬脂酸甘油酯 0.5～5.0% 白凡士林 5.0～20.0% 十二烷基硫酸钠 0.50～2.0% 依地酸二钠 0.05～0.5% 丙二醇 1.0～10.0% 防腐剂 0.05～0.5% 甘油 2.0～10.0% 纯化水 ---适量
。
2.根据权利1所述的一种卤米松乳膏，其特征在于抗氧剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、无水硫酸钠、维生素C、2，6-二叔丁基对甲酚中和一种或多种混合。
3.根据权利1所述的一种卤米松乳膏，其特征在于防腐剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、泥泊金乙酯、苯甲酸中的一种。
4.根据权利2、权利3所述的一种卤米松乳膏及其制剂，其特征在于该制剂的处方按质量份计算包括以下的组分：
成分 处方中所占百分比 卤米松 0.5% 十八醇 5.0% 十六醇 5.0% 硬脂酸 4% 抗坏血酸棕榈酸酯 0.06% 单、双硬脂酸甘油酯 3.0% 白凡士林 8.0% 十二烷基硫酸钠 1.0% 依地酸二钠 0.2% 丙二醇 6.0% 羟苯乙酯 0.10% 甘油 8.0% 纯化水 ---适量
。
5.根据权利4所述的一种卤米松乳膏及其制剂，其特征在于含卤米松为5mg/g。
6.根据权利1-4所述的一种卤米松乳膏，其制备工艺如下：
（1） 油相制备
按处方量称取十八醇、十六醇、硬脂酸、单双硬脂酸甘油酯、白凡士林在80～85℃条件下溶解，并在此温度条件下保温；
（2）水相制备
称取十二烷基硫酸钠、依地酸二钠、甘油、羟苯乙酯溶解于水中，边搅拌边加热至80～85℃， 得水相，保温备用；
（3）原料药溶解
按处方称取原料药卤米松，加入到处方量的丙二醇中，搅拌至全部溶解；
（4）乳化
在80-85℃条件下，将水相缓慢加入到油相中，边加入边搅拌，加入完毕后，在此温度下继续搅拌30分钟，待乳化完全后，降温到50～55℃；
（5）将溶解卤米松的丙二醇溶液加入到（4）中，继续搅拌30分钟至均匀；
（6）乳膏冷却至常温后，灌装（10g/支）；
（7）包装；
（8）成品检测。
7.根据权利6所述的制备工艺，水相和油相的加热温度为80～85℃。
8.根据权利6所述的制备工艺，卤米松需加入至丙二醇中溶解后加入，制备的乳膏细腻，粒度均匀。
9.根据权利6所述的制备工艺，卤米松的加入温度应在50～55℃，温度过高容易降解，过低膏体冷凝混合不均匀。
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