CN1994284A - 一种制备纳米载药生物微胶囊的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备纳米载药生物微胶囊的方法,制备步骤为:通过常规方法制备油包水型反相微乳体系;分别对阴、阳离子聚电解质多糖进行降解处理,得到相应的低分子量阴、阳离子聚电解质多糖;向微乳体系中加入经降解处理后的低分子量阴、阳离子聚电解质多糖,通过自组装反应聚合成囊;将所得的含囊微乳体系固液分离,得到固体微胶囊。本发明采用的材料价格低廉易获取,涉及的新技术,路线简单,技术含量高,且产品载药量高,缓释性好,对细胞和生物体无毒,有望取代现阶段所使用的传统材料和制备方法,解决了当前同类材料在胶囊的制备过程中大小不均一,尺寸过大,使用上存在着高泄漏率,低包埋率的问题。
Description
一、技术领域
本发明属于药物载体制备技术领域,特别涉及一种制备纳米载药生物微胶囊的方法。
二、背景技术
对组织工程而言,现已发现冻干脱钙骨的表面为纳米结构;对制药工程而言纳米级的药物载体可以通过透皮吸收将某些刺激性药物直接带入体内,做到局部用药;对生物技术而言,以纳米颗粒运载基因更易与细胞外机制发生作用。将无免疫抑制的天然产物制成纳米级微胶囊,可以解决组织工程,制药工程和生物工程面临的很多问题,对三大工程的发展具有一定的意义。作为无免疫抑制的天然产物,天然多糖由于其优越的性能一直是学界研究的对象,十年来文献中大量报道了有关天然多糖在生物材料方面的应用,例如Lee等以海藻酸钠为囊材负载胰岛素,Lim等人将微囊化技术与组织细胞移植相结合,制备海藻酸钠/聚赖氨酸(APA)微胶囊作为免疫隔离工具,这些研究成果较好的解决了组织细胞移植过程中的免疫排斥问题,避免或减少了昂贵的免疫抑制剂的使用,为组织细胞移植治疗神经/内分泌系统疾病提供了新思路。但由于制备技术和材料的限制,制备的胶囊无法达到理想效果,往往存在大小不均一或粒径过大等问题,使该类胶囊在实际应用中受到局限,近几年对该类胶囊载药的研究渐渐减少,而转向其他方面如Risbud等以壳寡糖、明胶制备支架等。
对于传统材料,制备胶囊的技术包括物理方法、化学方法和物理化学方法,各类方法中乳液法和喷雾干燥法较为常用,喷雾干燥法成囊粒径均一,大小在微米到毫米范围内可控,但需要特殊的仪器设备较难普及,乳液法虽操作简单无需特殊设备,但形成的颗粒往往在微米级且影响因素多、大小不均一、成囊条件难以控制。近几年微乳液法由于体系均一,操作简便,制备的胶囊粒径均一等优点被广泛应用,该方法的使用虽被广泛报道,但仅局限于无机物和某些化学合成的高分子物质如Catherine等结合纳米反应器和微乳聚合两种技术,对聚苯胺包覆硫酸钡纳米粒子进行研究,发现在微乳体系中两类物质成囊效果理想大小均一且为纳米级。但报道中,微乳液体系和纳米反应器所使用的材料往往不具备天然产物的良好生物相容性且会引起免疫系统响应,不是理想的生物材料,无法推广应用。因此,当前解决制备方法、材料和实际应用之间的矛盾,将是生物材料领域的重大课题,若能以理想的制备方法和理想的材料进行成囊反应将对组织工程,制药,和生物医学等领域起到良好的推动作用。
三、发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对以上传统工艺中存在制备方法,材料和实际应用之间的矛盾,提出一种制备纳米载药生物微胶囊的方法。
本发明的技术解决方案为:一种制备纳米载药生物微胶囊的方法,制备步骤为:通过常规方法制备油包水型反相微乳体系;分别对阴、阳离子聚电解质多糖进行降解处理,得到相应的低分子量阴、阳离子聚电解质多糖;向微乳体系中加入经降解处理后的低分子量阴、阳离子聚电解质多糖,通过自组装反应聚合成囊;将所得的含囊微乳体系固液分离,得到固体微胶囊。
本技术方案提出的以微乳体系为成囊环境,以海藻酸钠和壳聚糖材料为例,改造后的海藻酸钠可以在微乳体系中形成纳米胶束,在纳米反应器中,海藻酸钠为核与壳寡糖通过正负离子聚合成外表面,该类胶囊在药物制剂方面的用途很广,为药物科学提供了新的剂型。
该类微乳胶囊的合成路线如附图1所示。从附图1可以看出:微乳胶囊的合成可以分为海藻酸钠的微乳体系的制备、壳寡糖/海藻酸钠微乳体系的制备、胶囊在纳米反应器中的合成三个步骤。所述的微乳液体系由海藻酸钠溶液为核形成纳米胶束,壳寡糖为壳于外层复合成微球。其中单个纳米颗粒粒径一般在130nm左右。该类胶囊避免了某些复合微球由高分子材料(如聚苯乙烯等)或无机材料(如二氧化硅、碳等)包埋纳米颗粒的复杂步骤,且粒径均匀,分散性好,可通过搅拌速度等条件进一步控制颗粒的大小,膜的厚度等成囊因素。
针对微乳体系可能会在胶囊内残留表面活性剂和助表面活性剂的问题,本文对胶囊进行了生物相容性评价,通过细胞毒性试验和全身毒性试验,研究者发现细胞相对增殖度在七天中从80.30%提高到95.39%,说明材料溶出物对细胞没有伤害,毒性较小。通过全身急性毒性试验观察小鼠,发现小鼠运动饮食均正常,未见腹部刺激症状,眼睑下垂,等不良特征,小鼠各项指标均符合《医疗器械监督管理和评价》2000年6月第一版上所做的详细规定。实验结果证实,壳寡糖/海藻酸钠微胶囊并无急性毒性作用,生物相容性好。
本发明采用的材料价格低廉易获取,涉及的新技术,路线简单,技术含量高,且产品载药量高,缓释性好,对细胞和生物体无毒,有望取代现阶段所使用的传统材料和制备方法,解决了当前同类材料在胶囊的制备过程中大小不均一,尺寸过大,使用上存在着高泄漏率,低包埋率的问题。
四、附图说明
图1为制备线路图;
图2为胶囊结构示意图;
图3为BSA胶囊缓释性研究结果曲线图;
图4为溶血磷脂酶Al的研究结果曲线图;
图5为微乳体系中胶囊的TEM照片;
图6为微乳体系中胶囊的TEM照片;
图7为实施例11的照片;
图8为实施例12的照片。
五、具体实施方式
一、对天然聚电解质多糖如羧甲基纤维素钠、明胶、透明脂酸钠、海藻酸钠、低聚氨基葡萄糖、羟甲基壳聚糖、壳聚糖和壳寡糖进行降解处理,以海藻酸钠、羟甲基壳聚糖、壳聚糖为例一一说明:
实施例1:以壳聚糖制备低分子量壳聚糖的研究:
反应在非均相体系中进行,壳聚糖首先分散于去离子水中,然后以质量比1∶1加入双氧水,于恒温水浴中进行降解反应,通过调整反应时间来控制产物分子量,具体降解反应的步骤如下:根据实验要求安装好实验仪器后,加入称取的(3.000g)壳聚糖,随后以质量比25∶1(W∶W)加入去离子水,将壳聚糖充分分散,加热升温至75℃到85℃之间,搅拌均匀,使壳聚糖恒温反应至溶液颜色由无色转为黄绿,停止反应。滤去不溶性物质,调滤液的pH值至8,过滤,将滤液在旋转蒸发器上50℃减压蒸发浓缩至原体积的三分之一左右,用9倍滤液体积的无水乙醇沉淀,90%乙醇洗涤两次,50℃以内减压干燥,最后得到水溶性的低分子量壳聚糖。
实施例2:以羟甲基壳聚糖制备低分子量羟甲基壳聚糖进行研究
反应在非均相体系中进行,羟甲基壳聚糖首先分散于去离子水中,然后以质量比1∶1加入双氧水,于恒温水浴中进行降解反应,通过调整反应时间来控制产物分子量,具体降解反应的步骤如下:根据实验要求安装好实验仪器后,加入称取的(3.000g)羟甲基壳聚糖,随后以质量比25∶1加入去离子水,将羟甲基壳聚糖充分分散,加热升温至75℃到85℃之间,搅拌均匀,使羟甲基壳聚糖恒温反应至溶液颜色由无色转为黄绿,停止反应。滤去不溶性物质,调滤液的pH值至8,过滤,将滤液在旋转蒸发器上50℃减压蒸发浓缩至原体积的三分之一左右,用9倍滤液体积的无水乙醇沉淀,90%乙醇洗涤两次,50℃以内减压干燥,最后得到水溶性的低分子量羟甲基壳聚糖。
实施例3:以海藻酸钠制备低分子量海藻酸钠的研究为例:
在均相体系中进行海藻酸钠的降解,首先将干燥过的海藻酸钠溶于去离子水中,配置成浓度为2%的溶液,平行取三份2%的海藻酸钠均相溶液10mL,平铺于18cm2×8cm2的平板上,在紫外仪中降解,自行选取降解模式,紫外光强度为48W,波长为312nm,每平方厘米的照射量为0.120J/cm2。
实施例4:以羧甲基纤维素钠制备低分子量羧甲基纤维素钠为例
在均相体系中进行羧甲基纤维素钠的降解,首先将干燥过的羧甲基纤维素钠溶于去离子水中,配置成浓度为2%的溶液,加热至100℃,冷却至室温后平行取三份2%的羧甲基纤维素钠均相溶液10mL,平铺于18cm2×8cm2的平板上,在紫外仪中降解,自行选取降解模式,紫外光强度为48W,波长为312nm,每平方厘米的照射量为0.120J/cm2。
二、微乳体系的设计:固定油相(O)的加入量,配制一系列的[表面活性剂(S)/油相(O)]=1∶3的混合液,其中油相可以为石蜡油,环己烷或辛烷中的一种,表面活性剂可以为TX-100、聚氧乙烯月桂醚、磺基丁二酸二(2-乙基己)酯钠、聚氧乙烯(20)、山梨醇酐单油酸酯、正丁醇或正戊醇中的一种或几种,在混合液中滴加聚电解质多糖溶液形成微乳液体系。
实施例5:以石蜡油、山梨醇酐单油酸酯、正丁醇和低分子量壳聚糖溶液为例说明
将石蜡油分散于山梨醇酐单油酸酯和正丁醇中,高速搅拌(2000转/秒以上)的过程中分散聚电解质多糖于石蜡油、山梨醇酐单油酸酯、正丁醇中,以山梨醇酐单油酸酯/正丁醇为3∶2(S组分),石蜡油与S组分混合液的比例为3∶1在2000转/秒以上高速搅拌的条件下制成混合体系,在搅拌条件下向体系中滴加低分子量壳聚糖溶液,浓度依据常规使用量,滴加量约为上述体系体积的20-30%,继续搅拌十分钟以上,形成微乳体系。
实施例6:以环己烷、正戊醇和TX-100和低分子量的海藻酸钠溶液为例说明
将正戊醇和TX-100以为3∶2混合(S混合液),将S混合液与环己烷以1∶3混合,搅拌(500转/秒以上)分散的过程中滴加低分子量的海藻酸钠溶液,浓度依据常规使用量,滴加量约为上述体系体积的20-30%,继续搅拌10分钟以上,形成微乳体系。
三,微胶囊的制备
实施例7:结合微乳体系和纳米反应器制备胶囊,以海藻酸钠和壳聚糖为聚电解质多糖,石蜡油、山梨醇酐单油酸酯、正丁醇为油相和表面活性剂为例:
微胶囊的制备在均相体系中进行,首先将低分子量海藻酸钠、低分子量壳聚糖粉末分别配制成浓度低于7%溶液,首先将低分子量海藻酸钠溶液以体积比1∶1分散于乳化剂中制成混合液S’,十五分钟内迅速加入4倍体积混合液S’的油相,继续搅拌形成海藻酸钠水溶液/油相/乳化剂的油包水微乳液体系,以500转/秒以上搅拌30分钟以上,30min内向溶液中匀速滴加不少于海藻酸钠溶液量三分之一的壳聚糖溶液,继续以同一速度搅拌,十分钟以上,停止搅拌,将混合体系以大于3000转/秒的速度离心分离10分钟以上,取出沉淀以90%的乙醇洗涤,过滤得到微胶囊。如图2所示,图5、图6为微乳体系中胶囊的TEM照片。
该制备方法技术简单易操作,形成的纳米颗粒粒径分布均匀,颗粒不团聚不粘连易于分离并具有良好的生物相容性是理想的纳米颗粒。
实施例8:结合微乳体系和纳米反应器制备胶囊,以低分子量羧甲基纤维素钠和低分子量羧甲基壳聚糖为聚电解质多糖,环己烷,正戊醇,TX-100为油相和表面活性剂为例:
微胶囊的制备在均相体系中进行,首先将低分子量羧甲基纤维素钠、低分子量羧甲基壳聚糖粉末分别配制成浓度小于7%的溶液,将低分子量羧甲基纤维素钠溶液以体积比1∶1分散于乳化剂中制成混合液A,十五分钟内迅速加入4倍体积于混合液A的油相,继续以500转/秒以上的转速搅拌形成低分子量羧甲基纤维素钠水溶液/油相/乳化剂的油包水微乳液体系,分散30分钟以上,30分钟内匀速向溶液中滴加与不少于低分子量羧甲基纤维素钠溶液三分之一的低分子量羧甲基壳聚糖溶液,继续以同一速度搅拌,十分钟以上,停止搅拌,将混合体系将混合体系以大于3000转/秒的速度离心分离10分钟以上,取出沉淀以90%的乙醇洗涤,过滤得到微胶囊。
四、反例的研究。不对聚电解质多糖进行技术处理,将没有降解的壳聚糖或海藻酸钠直接加入乳化体系,
实施例9:考察未降解壳聚糖能否制成微乳体系
将石蜡油分散于山梨醇酐单油酸酯和正丁醇中,高速搅拌(2000转/秒以上)的过程中分散壳聚糖于石蜡油、山梨醇酐单油酸酯、正丁醇中,以山梨醇酐单油酸酯/正丁醇为3∶2(S组分),石蜡油与S组分混合液的比例为3∶1在2000转/秒以上高速搅拌的条件下制成混合体系,在搅拌条件下向体系中滴加低壳聚糖溶液,浓度依据常规使用量,滴加量约为上述体系体积的20-30%,继续搅拌十分钟以上,形成絮状沉淀,无法形成微乳体系亦无法进行下一步制作微胶囊的工作。
实施例10:考察未降解海藻酸钠能否制成微乳体系
将石蜡油分散于山梨醇酐单油酸酯和正丁醇中,高速搅拌(2000转/秒以上)的过程中分散壳聚糖于石蜡油、山梨醇酐单油酸酯、正丁醇中,以山梨醇酐单油酸酯/正丁醇为3∶2(S组分),石蜡油与S组分混合液的比例为3∶1在2000转/秒以上高速搅拌的条件下制成混合体系,在搅拌条件下向体系中滴加低壳聚糖溶液,浓度依据常规使用量,滴加量约为上述体系体积的20-30%,继续搅拌十分钟以上,形成絮状沉淀,无法形成微乳体系亦无法进行下一步制作微胶囊的工作。
实施例11:考察相似体系
取海藻酸钠水溶液以1∶10乳化于石蜡油中,充分搅拌使反应体系呈乳状液,并维持20min。然后缓慢滴加含7%壳聚糖以下的3%Ca-Cl2水溶液。30min后,离心分离(转速不低于2000转/秒),过滤洗涤,用煤油充分洗涤,再用无水乙醇于索氏提取器中抽提除去残留有机物。烘干,真空干燥,待用,由照片显示胶囊难以达到纳米级如图7所示。
实施例12:考察相似体系:
取海藻酸钠水溶液以1∶10乳化于石蜡油中,充分搅拌使反应体系呈乳状液,并维持20min。然后缓慢滴加含7%壳聚糖以下的水溶液。30min后,离心分离(转速不低于2000转/秒),过滤洗涤,用煤油充分洗涤,再用无水乙醇于索氏提取器中抽提除去残留有机物,真空干燥。由照片显示胶囊粘联现象严重如图8所示。
五、在微乳体系中可制备包埋BSA,BCA等蛋白类或酶类物质的胶囊,并对胶囊进行载药量和缓释性能的考察。
实施例11:考察微乳体系中制备BSA胶囊的过程
以微乳体系制备BSA胶囊
将BSA与海藻酸钠溶液共混制备成0.2-1.0mg/mL的均相体系,制备时注意不能急速搅拌,否则体系中出现大量泡沫影响BSA的活性。将包埋BSA的均相体系分散于正戊醇和TX-100为3∶2的混合乳化剂(S混合液)中使BSA与S混合液的体积比为1∶1制成A混合液,十五分钟内迅速加入4倍于A混合液的油相,继续搅拌形成海藻酸钠/BSA/水溶液(W)/油相/乳化剂的油包水的半透明乳液体系,高速搅拌(1000转/秒以上),在30min内向溶液中滴加浓度低于7%的低分子量壳聚糖溶液使其不少于海藻酸钠的加入量三分之一,继续以同一转速搅拌30分钟以上,停止搅拌,将混合液离心分离(3000转/秒以上),取出沉淀以浓度为90%乙醇洗涤,过滤得到微胶囊。
胶囊对BSA载药量的研究
将微胶囊用浓度为4%柠檬酸钠液化,通过酶标仪测微囊的BSA包封率,通过BSA试剂盒制作标准曲线,测试破囊液中BSA的OD值,推算BSA的含量,并通过下列公式计算微胶囊的包封率:
包封率=(药物含量/投药量)×100%
经计算知胶囊对BSA的载药量可达88.4%。
胶囊缓释性能的研究
精密称取微胶囊适量,以PBS(pH=7.4)为释放介质,恒温(37±0.5)℃,以100r/min的速率振荡在四十八小时中以递增趋势取5mL释放介质同时补充等量同温的释放液,测定溶液吸光度,由药物浓度绘制累计释药率-时间曲线。见图3实施例12:考察微乳体系中制备溶血磷脂酶Al胶囊的过程
以微乳体系制备溶血磷脂酶Al胶囊
取0.5ml酶液与5ml 3%海藻酸钠溶液共混制备成均相体系。将包埋溶血酶Al的均相体系分散于乳化剂吐温中,十五分钟内迅速加入一定量的油相,使乳化剂和油相的比例为1;3,继续搅拌形成以海藻酸钠/溶血磷脂酶Al水溶液为水相同时包含油相和乳化剂的反相W/O清澈透明乳液体系,分散30分钟以上,在30min内向溶液中缓慢滴加不少于海藻酸钠溶液三分之一的低分子量壳聚糖溶液,继续以500转/秒以上搅拌,反应30分钟,停止反应,将体系离心分离,取出沉淀以梯度乙醇洗涤,过滤得到微胶囊。
胶囊对溶血磷脂酶A活力的研究
以5%的新鲜蛋黄5ml为底物,以10ml 0.05mol/L的Tris-HCl为缓冲溶液,加入5ml 0.01mol/L的去氧胆酸钠,5ml 25mmol/L的CaCl2,加入实验所用量的酶液,50℃恒温振荡,在10min时间内用0.1 mol/L的NaOH滴定,保持恒定pH值,测定所消耗的NaOH体积。酶活力单位定义为,在上述条件下每分钟释放1μmol游离脂肪酸的酶量,为一个酶学单位(μ)。
精密称取微胶囊适量,以上述方法测定一周内的酶活,绘制酶活半衰期曲线。见图4
五、对胶囊进行生物相容性评价
实施例13:对胶囊进行小鼠全身急性毒性,细胞毒性试验
小鼠全身毒性试验
本实验是一种非特异性急性毒性试验,将实验材料或材料浸提液通过动物静脉或腹腔注射到动物体内,观察其生物学反应以判定材料的急性毒性作用。
选择未经过任何其他实验的昆明小白鼠十只,每只重约23g-25g,实验前在同一环境条件下,使用同一饲料培养3日,在此期间体重不减轻,精神、食欲、排泄等无异常现象。以0.9%氯化钠溶液为阴性对照,考察海藻酸钠/壳寡糖胶囊浸提液的生物相容性。浸提液制备方法为:在制作浸提液前,先用与阴性对照同一批号的灭菌0.9%氯化钠溶液冲洗3遍,浸提液按照“试样”:“灭菌0.9%氯化钠溶液”=0.1(g)∶1(ml)(W/V)浸提,外部条件为:恒温摇床上于37±0.15℃,50r·min-1振摇,浸提时间为48h。
将昆明小鼠分为两组每组五只,为两组小鼠分别注射灭菌0.9%氯化钠溶液和材料浸提液,注射量为每公斤50mL(50mL/kg),将两组昆明小鼠称重并在同一环境条件下,使用同一饲料培养24h、48h、72h分别称量小鼠的体重。记录小鼠有无不良反映。经观察试验组中一只小鼠在四小时有轻微运动能力减退的现象18小时后又恢复正常其他小鼠均没有出现异常情况。符合《药典》的相关规则
细胞毒性试验
复苏L-929细胞于25mL培养瓶中,0.25%胰酶消化传代两到三次,配制成1×104个/mL细胞悬液接种于96孔塑料培养皿内,每孔100uL,除去孔板边缘的孔,每组每期平行观察6孔,塑料培养皿置于含5%(V/V)二氧化碳培养箱内培养24h。弃去原培养基,用PBS液洗涤两次,试验组分别加入上述样品浸提液0.1mL于无菌滤纸上,然后连同对照组一并加入100μL/孔新鲜培养液,放入上述的培养环境保持2d。加入20μL/孔的MTT(2mg/mL)液,继续培养6h抛弃孔内的培养液和样品,用PBS溶液洗涤孔内残余样品两到三次,加入150μL/孔的DMSO,震荡10min,在免疫酶标仪上以490nm波长测定吸光度。根据以下公式计算细胞的相对增殖度(RGR):
RGR=(实验组平均吸光度/阴性对照组平均吸光度)×100%.
Claims (4)
1.一种制备纳米载药生物微胶囊的方法,其特征在于制备步骤为:
a.通过常规方法制备油包水型反相微乳体系;
b.分别对阴、阳离子聚电解质多糖进行降解处理,得到相应的低分子量阴、阳离子聚电解质多糖;
c.向步骤a制备的微乳体系中加入经步骤b降解处理后的低分子量阴、阳离子聚电解质多糖,通过自组装反应聚合成囊;
d.将步骤c所得的含囊微乳体系固液分离,得到固体微胶囊。
2.根据权利要求1所述的一种制备纳米载药生物微胶囊的方法,其特征在于所述的油包水型反相微乳体系,其中油相可以为:石蜡油,环己烷或辛烷中的一种,表面活性剂可以为:TX-100、聚氧乙烯月桂醚、磺基丁二酸二(2-乙基己)酯钠、聚氧乙烯(20)、山梨醇酐单油酸酯、正丁醇或正戊醇中的一种或几种,将油相混合于表面活性剂中。
3.根据权利要求1所述的一种制备纳米载药生物微胶囊的方法,其特征在于所述的阴离子聚电解质多糖为:羧甲基纤维素钠、明胶、透明脂酸钠或海藻酸钠中的一种或几种的混合物;阳离子聚电解质多糖为:低聚氨基葡萄糖、壳聚糖、羟甲基壳聚糖或壳寡糖中的一种或几种混合物。
4.根据权利要求1所述的一种制备纳米载药生物微胶囊的方法,其特征在于所述的低分子量阴、阳离子聚电解质多糖为小于未降解前聚电解质多糖分子量三分之二的阴、阳离子聚电解质多糖。
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