CN107281159B - 一种具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊的制备方法 - Google Patents

一种具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107281159B
CN107281159B CN201710514209.3A CN201710514209A CN107281159B CN 107281159 B CN107281159 B CN 107281159B CN 201710514209 A CN201710514209 A CN 201710514209A CN 107281159 B CN107281159 B CN 107281159B
Authority
CN
China
Prior art keywords
microcapsule
drug
slow
release
chc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710514209.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107281159A (zh
Inventor
吴庆喜
王丹丹
高君
夏智超
苏婷
陈彦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui University
Original Assignee
Anhui University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui University filed Critical Anhui University
Priority to CN201710514209.3A priority Critical patent/CN107281159B/zh
Publication of CN107281159A publication Critical patent/CN107281159A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107281159B publication Critical patent/CN107281159B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A61K38/385—Serum albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01017—Lysozyme (3.2.1.17)

Abstract

本发明公开了一种具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊的制备方法，其是以聚阴离子的海藻酸钠和另一聚阴离子电解质为微胶囊内核，内核中载有模型药物，通过聚阳离子的氯化壳聚糖与另一聚阴离子电解质间的层层离子化作用形成具有多层核壳结构的载药微胶囊。本发明的载药微胶囊具有较高的载药量与包封率，且在模拟结肠液中具有良好的缓释给药特性，可以应用于医药、保健品领域，如缓释给药系统设计。

Description

一种具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊的制备方法
技术领域
本发明涉及一种缓释载药微胶囊的制备方法，属于药物微载体制备技术领域。
背景技术
随着现代制药技术的进步，我国的药物剂型已从传统的膏丸丹散栓向片剂、注射剂、胶囊剂和气雾剂等第二代剂型发展，这些剂型的出现虽大大提高了给药效率，但无论经口服或注射，仍须多次给药以维持一定的血药浓度，不仅病人的依从性差，且由于给药间隔差异而导致血药浓度难以控制。在此背景下，缓释/控释给药系统(Sustained/ControlledRelease Drug Delivery System)作为第三代药物剂型应运而生。与前两代给药系统相比，口服缓释给药剂型具有诸多优势，如：显著减少给药次数，血药浓度平稳，可避免侵入式给药，病人的依从性好，有利于提高治疗的稳定性及疗效等。
近年来，天然生物质材料及其衍生物如多糖的开发利用受到较多关注，该类材料来源广泛、可再生、且生物可降解，在缓释/控释给药系统构建和组织工程等领域具有广泛的应用。可溶性多糖溶于水后能形成聚电解质溶液，即多糖骨架链上的基团解离后能形成带电荷的聚阳离子或聚阴离子电解质溶液，因此可利用电性相反的两种多糖类聚电解质通过离子化作用形成膜材料。根据多糖的这种特性，以离子化相互作用为驱动力，可以通过层层自组装(Layer-by-layer Self-assembly)技术构建具有多层核壳结构的药物微载体，以期实现目标药物的缓释或控释释放。该技术操作简便，能通过自组装外壳层数的调控，实现载药微载体缓释/控释给药性能的可调节性，因而备受研究者的关注。
本发明以天然生物高分子多糖及其衍生物为材料，与传统的合成高分子相比，其具有良好的生物学性能，如无毒、良好的生物相容性及生物可降解性等，可大大降低药剂辅料本身可能存在的安全性风险。例如，海藻酸是由糖醛酸单体组成的线性高分子多糖，作为一种聚阴离子电解质，其应用十分广泛，如作为食品保鲜膜辅料、药剂辅料等。作为一种壳聚糖的水溶性衍生物，氯化壳聚糖在中性水溶液中即可溶解，能快速质子化并形成聚阳离子电解质溶液，能与海藻酸、羧甲基纤维素钠等聚阴离子电解质反应形成聚合电解质复合物，具有良好的生物学特性。目前，多糖类材料的研究报道虽然相对较多，但具有性能可调节性的多层核壳结构缓释药物微载体的报道为数甚少。因而，利用该类聚合电解质复合物作为膜材料来构建缓释或控释药物微载体，进一步开发缓释/控释给药系统其研究意义重大。
发明内容
本发明旨在提供一种高效的具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊的制备方法，所要解决的技术问题是通过层层自组装法制备得到一种载药量和包封率高、具有良好缓释给药特性的聚合电解质载药微胶囊，该载药微胶囊能够用于缓释给药系统的设计。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案。
本发明具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊的制备方法，其特点在于，包括以下步骤：
(1)在10mL 0.02-0.06g/mL的第一聚阴离子电解质溶液中加入0.1-0.4g的第二聚阴离子电解质，搅拌至溶解后，再加入0.2-0.6g的模型药物并搅拌均匀，获得内水相；
所述第一聚阴离子电解质为海藻酸钠；所述第二聚阴离子电解质与所述第一聚阴离子电解质不相同；
(2)将0.1-0.15g/mL CaCl2水溶液与0.05-0.1g/mL NaCl水溶液按体积比1:1～7混合，获得外水相；
(3)用一次性注射器抽取步骤(1)制备的内水相，经锐孔匀速注入步骤(2)的外水相中，注入速率为400-700μL/min，在注入过程中外水相在磁力搅拌器的作用下保持300-400rpm低速流动；注入完成后，室温固化反应15-45min，收集所获得的内嵌有第二聚阴离子电解质的海藻酸钙内核，在所述内核中载有模型药物；其中内水相和外水相的体积比为1:10；
(4)将所述内核用蒸馏水清洗后，缓缓倒入20mL 0.002-0.01g/mL的氯化壳聚糖溶液中，继续低速搅拌反应30-120min，反应完成后，即在所述内核外包覆上第一层氯化壳聚糖壳层，收集获得外壳层层数n＝1的缓释载药微胶囊；
(5)将所述外壳层层数n＝1的缓释载药微胶囊用蒸馏水清洗后，缓缓倒入20mL0.001-0.005g/mL的第二聚阴离子电解质溶液中，继续低速搅拌反应30-120min，反应完成后，即在所述内核外包覆上第二层第二聚阴离子电解质壳层，收集获得外壳层层数n＝2的缓释载药微胶囊；
(6)依次交替重复步骤(4)和步骤(5)，从而在所述内核外依次包覆所需层数的氯化壳聚糖壳层和第二聚阴离子电解质壳层，获得具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊。
具体的，在所述内核外，奇数层(如第1层、第3层等)的外壳层皆为氯化壳聚糖壳层，偶数层(如第2层、第4层等)的外壳层皆为第二聚阴离子电解质壳层。
优选的，所述的第二聚阴离子电解质为羧甲基纤维素钠(CMC)、透明质酸钠(HA)或纤维素硫酸钠(CS)。优选的，所述的模型药物可为胰岛素、牛血清白蛋白或溶菌酶。
本发明的有益效果体现在：
1、本发明具有多层核壳结构的载药微胶囊的载药量和包封率高，制备材料无毒、可降解、可再生、环保安全，并具有显著的缓释给药特征，可用于缓释给药系统的设计。
2、本发明制备的缓释载药微胶囊，通过核壳结构的调控可对其缓释给药特性进行调节，作为一种潜在的口服缓释给药剂型，能减少患者的给药次数，大大提高患者的依从性，并且能避免侵入式给药等方式可能造成的交叉感染。
3、本发明的制备方法所用设备简单、制备成本低廉，且操作简便。
附图说明
图1为实施例3的[CA/CS-CHC-CS-CHC]3微胶囊经异硫氰酸荧光素(FITC)标记后的激光共聚焦扫描显微镜(CLSM)图，图中a为荧光图像、b为透射光图像、c为荧光图像与透射光图像的叠加。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，下述实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，旨在更好的解释本发明的内容，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
本实施例按如下步骤制备缓释载药微胶囊：
(1)在10mL0.02g/mL的海藻酸钠(Alg)溶液中加入0.2g的羧甲基纤维素钠(CMC)，搅拌至溶解后，再加入0.3g的牛血清白蛋白并搅拌均匀，获得内水相；
(2)配制0.1g/mL的CaCl2水溶液与0.05g/mL的NaCl水溶液，取两种溶液按体积比1:1混合，获得外水相；
(3)用一次性注射器抽取2mL步骤(1)制备的内水相，经锐孔匀速注入步骤(2)的外水相中(20mL)，注入速率为450μL/min，保持匀速。在注入过程中外水相在磁力搅拌器的作用下保持300rpm低速流动。注入完成后，室温固化反应15min，收集所获得的内嵌有CMC的海藻酸钙内核(记为CA/CMC内核)；
(4)将步骤(3)制备得到的CA/CMC内核用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL0.01g/mL的氯化壳聚糖(CHC)溶液中，继续低速搅拌反应30min，反应完成后，即在CA/CMC内核外包覆上第一层CHC壳层，蒸馏水洗涤收集，获得外壳层层数n＝1的缓释载药微胶囊，记为[CA/CMC-CHC]1微胶囊。
将[CA/CMC-CHC]1微胶囊经冷冻干燥后，进行载药量和包封率检测，结果表明其载药量为45.67％、包封率为34.38％；在模拟结肠液中释放检测表明，药物完全释放时间为13h，该产品可应用于医药、保健品领域。
实施例2
本实施例按如下步骤制备缓释载药微胶囊：
(1)在10mL 0.04g/mL的海藻酸钠(Alg)溶液中加入0.3g的透明质酸钠(HA)，搅拌至溶解后，再加入0.4g的胰岛素并搅拌均匀，获得内水相；
(2)配制0.13g/mL的CaCl2水溶液与0.07g/mL的NaCl水溶液，取两种溶液按体积比1:3混合，获得外水相；
(3)用一次性注射器抽取2mL步骤(1)制备的内水相，经锐孔匀速注入步骤(2)的外水相中(20mL)，注入速率为500μL/min，保持匀速，在注入过程中外水相在磁力搅拌器的作用下保持330rpm低速流动。注入完成后，室温固化反应30min，收集内嵌有HA的的海藻酸钙内核(记为CA/HA内核)；
(4)将步骤(3)制备得到的CA/HA内核用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL0.005g/mL的氯化壳聚糖(CHC)溶液中，继续低速搅拌反应50min，反应完成后，即在CA/HA内核外包覆上第一层CHC壳层，蒸馏水洗涤收集，获得外壳层层数n＝1的缓释载药微胶囊，记为[CA/HA-CHC]1微胶囊；
(5)将步骤(4)制备得到的[CA/HA-CHC]1微胶囊用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL的0.002g/mL HA溶液中，继续低速搅拌反应50min，反应完成后，即在CA/HA内核外包覆上第二层HA壳层，蒸馏水洗涤收集，得到外壳层层数n＝2的缓释载药微胶囊，记为[CA/HA-CHC-HA]2微胶囊。
该[CA/HA-CHC-HA]2微胶囊经冷冻干燥后，进行载药量和包封率检测，结果表明其载药量为57.96％、包封率为35.09％；在模拟结肠液中释放检测表明，药物完全释放时间为15h，该产品可应用于医药、保健品领域。
实施例3
本实施例按如下步骤制备缓释载药微胶囊：
(1)在10mL 0.03g/mL的海藻酸钠(Alg)溶液中加入0.2g的纤维素硫酸钠(CS)，搅拌至溶解后，再加入0.4g的牛血清白蛋白并搅拌均匀，获得内水相；
(2)配制0.12g/mL的CaCl2水溶液与0.06g/mL的NaCl水溶液，取两种溶液按体积比1:5混合，获得外水相；
(3)用一次性注射器抽取2mL步骤(1)制备的内水相，经锐孔匀速注入步骤(2)的外水相中(20mL)，注入速率为600μL/min，保持匀速。在注入过程中外水相在磁力搅拌器的作用下保持350rpm低速流动。注入完成后，室温固化反应45min，收集所获得的内嵌有CS的海藻酸钙内核(记为CA/CS内核)；
(4)将步骤(3)制备得到的CA/CS内核用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL0.003g/mL的氯化壳聚糖(CHC)溶液中，继续低速搅拌反应60min，反应完成后，即在CA/CS内核外包覆上第一层CHC壳层，蒸馏水洗涤收集，获得外壳层层数n＝1的缓释载药微胶囊，记为[CA/CS-CHC]1微胶囊；
(5)将步骤(4)制备得到的[CA/CS-CHC]1微胶囊用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL0.003g/mL的CS溶液中，继续低速搅拌反应60min，反应完成后，即在CA/CS内核外包覆上第二层CS壳层，蒸馏水洗涤收集，得到外壳层层数n＝2的缓释载药微胶囊，记为[CA/CS-CHC-CS]2微胶囊。
(6)将步骤(5)制备得到的[CA/CS-CHC-CS]2微胶囊用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL 0.003g/mL的CHC溶液中，继续低速搅拌反应60min，反应完成后，即在CA/CS内核外包覆上第三层CHC壳层，蒸馏水洗涤收集，获得外壳层层数n＝3的缓释载药微胶囊，记为[CA/CS-CHC-CS-CHC]3微胶囊。
该[CA/CS-CHC-CS-CHC]3微胶囊经冷冻干燥后，进行载药量和包封率检测，结果表明其载药量为65.31％、包封率为46.67％；在模拟结肠液中释放检测表明，药物完全释放时间为18h，该产品可应用于医药、保健品领域。
图1为本实施例的[CA/CS-CHC-CS-CHC]3微胶囊经异硫氰酸荧光素(FITC)标记后的激光共聚焦扫描显微镜(CLSM)图，图中最外层为FITC标记CHC的包衣层。
实施例4
本实施例按如下步骤制备缓释载药微胶囊：
(1)在10mL 0.04g/mL的海藻酸钠(Alg)溶液中加入0.4g的透明质酸钠(HA)，搅拌至溶解后，再加入0.5g的溶菌酶并搅拌均匀，获得内水相；
(2)配制0.14g/mL的CaCl2水溶液与0.08g/mL的NaCl水溶液，取两种溶液按体积比1:3混合，获得外水相；
(3)用一次性注射器抽取2mL步骤(1)制备的内水相，经锐孔匀速注入步骤(2)的外水相中(20mL)，注入速率为650μL/min，保持匀速，在注入过程中外水相在磁力搅拌器的作用下保持300rpm低速流动。注入完成后，室温固化反应35min，收集内嵌有HA的的海藻酸钙内核(记为CA/HA内核)；
(4)将步骤(3)制备得到的CA/HA内核用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL0.006g/mL的氯化壳聚糖(CHC)溶液中，继续低速搅拌反应100min，反应完成后，即在CA/HA内核外包覆上第一层CHC壳层，蒸馏水洗涤收集，获得外壳层层数n＝1的缓释载药微胶囊，记为[CA/HA-CHC]1微胶囊；
(5)将步骤(4)制备得到的[CA/HA-CHC]1微胶囊用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL0.004g/mL的HA溶液中，继续低速搅拌反应100min，反应完成后，即在CA/HA内核外包覆上第二层HA壳层，蒸馏水洗涤收集，得到外壳层层数n＝2的缓释载药微胶囊，记为[CA/HA-CHC-HA]2微胶囊；
(6)将步骤(5)制备得到的[CA/HA-CHC-HA]2微胶囊用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL 0.006g/mL的CHC溶液中，继续低速搅拌反应100min，反应完成后，反应完成后，即在CA/HA内核外包覆上第三层CHC壳层，蒸馏水洗涤收集，获得外壳层层数n＝3的缓释载药微胶囊，记为[CA/HA-CHC-HA-CHC]3微胶囊；
(7)将步骤(6)制备得到的[CA/HA-CHC-HA-CHC]3微胶囊用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL 0.004g/mL的HA溶液中，继续低速搅拌反应100min，反应完成后，即在CA/HA内核外包覆上第四层HA壳层，蒸馏水洗涤收集，得到外壳层层数n＝4的缓释载药微胶囊，记为[CA/HA-CHC-HA-CHC-HA]4微胶囊。
该[CA/HA-CHC-HA-CHC-HA]4微胶囊经冷冻干燥后，进行载药量和包封率检测，结果表明其载药量为37.46％、包封率为26.78％；在模拟结肠液中释放检测表明，药物完全释放时间为21h，该产品可应用于医药、保健品领域。
实施例5
本实施例按如下步骤制备缓释载药微胶囊：
(1)在10mL 0.06g/mL的海藻酸钠(Alg)溶液中加入0.2g的羧甲基纤维素钠(CMC)，搅拌至溶解后，再加入0.3g的胰岛素并搅拌均匀，获得内水相；
(2)配制0.12g/mL的CaCl2水溶液与0.09g/mL的NaCl水溶液，取两种溶液按体积比1:7混合，获得外水相；
(3)用一次性注射器抽取2mL步骤(1)制备的内水相，经锐孔匀速注入步骤(2)的外水相中(20mL)，注入速率为680μL/min，保持匀速。在注入过程中外水相在磁力搅拌器的作用下保持360rpm低速流动。注入完成后，室温固化反应40min，收集所获得的内嵌有CMC的海藻酸钙内核(记为CA/CMC内核)；
(4)将步骤(3)制备得到的CA/CMC内核用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL0.009g/mL的氯化壳聚糖(CHC)溶液中，继续低速搅拌反应45min，反应完成后，即在CA/CMC内核外包覆上第一层CHC壳层，蒸馏水洗涤收集，获得外壳层层数n＝1的缓释载药微胶囊，记为[CA/CMC-CHC]1微胶囊；
(5)将步骤(4)制备得到的[CA/CMC-CHC]1微胶囊用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL 0.001g/mL的CMC溶液中，继续低速搅拌反应45min，反应完成后，即在CA/CMC内核外包覆上第二层CMC壳层，蒸馏水洗涤收集，得到外壳层层数n＝2的缓释载药微胶囊，记为[CA/CMC-CHC-CMC]2微胶囊；
(6)将步骤(5)制备得到的[CA/CMC-CHC-CMC]2微胶囊用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL 0.009g/mL的CHC溶液中，继续低速搅拌反应45min，反应完成后，即在CA/CMC内核外包覆上第三层CHC壳层，蒸馏水洗涤收集，得到外壳层层数n＝3的缓释载药微胶囊，记为[CA/CMC-CHC-CMC-CHC]3微胶囊。
该[CA/CMC-CHC-CMC-CHC]3微胶囊经冷冻干燥后，进行载药量和包封率检测，结果表明其载药量为58.22％、包封率为35.25％；在模拟结肠液中释放检测表明，药物完全释放时间为16h，该产品可应用于医药、保健品领域。
实施例6
本实施例按如下步骤制备缓释载药微胶囊：
(1)10mL的0.03g/mL的海藻酸钠(Alg)溶液中加入0.2g的纤维素硫酸钠(CS)，搅拌溶解后，再加入0.6g的胰岛素并搅拌均匀，获得内水相；
(2)配制0.1g/mL的CaCl2水溶液与0.1g/mL的NaCl水溶液，取两种溶液按体积比1:5混合，获得外水相；
(3)用一次性注射器抽取2mL步骤(1)制备的内水相，经锐孔匀速注入步骤(2)的外水相中(20mL)，注入速率为600μL/min，保持匀速。在注入过程中外水相在磁力搅拌器的作用下保持300rpm低速流动。注入完成后，室温固化反应25min，收集所获得的内嵌有CS的海藻酸钙内核(记为CA/CS内核)；
(4)将步骤(3)制备得到的CA/CS内核用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL0.005g/mL的氯化壳聚糖(CHC)溶液中，继续低速搅拌反应40min，反应完成后，即在CA/CS内核外包覆上第一层CHC壳层，蒸馏水洗涤收集，获得外壳层层数n＝1的缓释载药微胶囊，记为[CA/CS-CHC]1微胶囊；
(5)将步骤(4)制备得到的[CA/CS-CHC]1微胶囊，用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL 0.004g/mL的CS溶液中，继续低速搅拌反应40min，反应完成后，即在CA/CS内核外包覆上第二层CS壳层，蒸馏水洗涤收集，得到外壳层层数n＝2的缓释载药微胶囊，记为[CA/CS-CHC-CS]2微胶囊；
(6)将步骤(5)制备得到的[CA/CS-CHC]2微胶囊用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL0.005g/mL的CHC溶液中，继续低速搅拌反应40min，反应完成后，即在CA/CS内核外包覆上第三层CHC壳层，蒸馏水洗涤收集，获得外壳层层数n＝3的缓释载药微胶囊，记为[CA/CS-CHC-CS-CHC]3微胶囊；
(7)将步骤(6)制备得到的[CA/CS-CHC-CS-CHC]3微胶囊用蒸馏水洗涤三次后，缓缓倒入20mL 0.004g/mL的CS溶液中，继续低速搅拌反应40min，反应完成后，即在CA/CS内核外包覆上第四层CS壳层，蒸馏水洗涤收集，得到外壳层层数n＝4的缓释载药微胶囊，记为[CA/CS-CHC-CS-CHC-CS]4微胶囊。
该[CA/CS-CHC-CS-CHC-CS]4微胶囊经冷冻干燥后，进行载药量和包封率检测，结果表明其载药量为39.18％、包封率为24.67％；在模拟结肠液中释放检测表明，药物完全释放时间为23h，该产品可应用于医药、保健品领域。

Claims (2)

1.一种具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在10mL 0.02-0.06g/mL的第一聚阴离子电解质溶液中加入0.1-0.4g的第二聚阴离子电解质，搅拌至溶解后，再加入0.2-0.6g的模型药物并搅拌均匀，获得内水相；
所述第一聚阴离子电解质为海藻酸钠；所述的第二聚阴离子电解质为羧甲基纤维素钠、透明质酸钠或纤维素硫酸钠；
(2)将0.1-0.15g/mL CaCl2水溶液与0.05-0.1g/mL NaCl水溶液按体积比1:1～7混合，获得外水相；
(3)用一次性注射器抽取步骤(1)制备的内水相，经锐孔匀速注入步骤(2)的外水相中，注入速率为400-700μL/min，在注入过程中外水相在磁力搅拌器的作用下保持300-400rpm低速流动；注入完成后，室温固化反应15-45min，收集所获得的内嵌有第二聚阴离子电解质的海藻酸钙内核，在所述内核中载有模型药物；其中内水相和外水相的体积比为1:10；
(4)将所述内核用蒸馏水清洗后，缓缓倒入20mL 0.002-0.01g/mL的氯化壳聚糖溶液中，继续低速搅拌反应30-120min，反应完成后，即在所述内核外包覆上第一层氯化壳聚糖壳层，收集获得外壳层层数n＝1的缓释载药微胶囊；
(5)将所述外壳层层数n＝1的缓释载药微胶囊用蒸馏水清洗后，缓缓倒入20mL0.001-0.005g/mL的第二聚阴离子电解质溶液中，继续低速搅拌反应30-120min，反应完成后，即在所述内核外包覆上第二层第二聚阴离子电解质壳层，收集获得外壳层层数n＝2的缓释载药微胶囊；
(6)依次交替重复步骤(4)和步骤(5)，从而在所述内核外依次包覆所需层数的氯化壳聚糖壳层和第二聚阴离子电解质壳层，获得具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊。
2.根据权利要求1所述的具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊的制备方法，其特征在于：所述的模型药物为胰岛素、牛血清白蛋白或溶菌酶。
CN201710514209.3A 2017-06-29 2017-06-29 一种具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊的制备方法 Active CN107281159B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710514209.3A CN107281159B (zh) 2017-06-29 2017-06-29 一种具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710514209.3A CN107281159B (zh) 2017-06-29 2017-06-29 一种具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107281159A CN107281159A (zh) 2017-10-24
CN107281159B true CN107281159B (zh) 2019-12-20

Family

ID=60098388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710514209.3A Active CN107281159B (zh) 2017-06-29 2017-06-29 一种具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107281159B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108159002B (zh) * 2018-01-09 2020-06-16 大连理工大学 一种洋葱仿生多层结构可控释药载体的制备方法
CN108379565B (zh) * 2018-02-08 2020-12-25 艾伯尔生物科技（重庆）有限公司 抗菌蛋白微胶囊的制备方法及其应用
CN108812669A (zh) * 2018-06-19 2018-11-16 西南大学 一种多层包裹载药缓释水凝胶及其制备方法
CN112245409B (zh) * 2020-10-23 2022-03-15 安徽大学 一种植物蛋白-熊去氧胆酸缓释纳米粒复合微囊及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1994284A (zh) * 2006-12-14 2007-07-11 东南大学 一种制备纳米载药生物微胶囊的方法
CN101773483A (zh) * 2010-01-20 2010-07-14 华东理工大学 一种水难溶性药物微胶囊的制备方法
CN102258481A (zh) * 2011-08-19 2011-11-30 薛巍 一种联合高压静电液滴法和层层自组装法制备自组装载药微球的方法
CN102513046A (zh) * 2011-12-21 2012-06-27 上海大学 磁性聚电解质微胶囊及其制备方法
CN102895197A (zh) * 2012-09-26 2013-01-30 上海交通大学 纳米颗粒混悬液包油-油包油制备微球的方法及缓释微球
CN106214662A (zh) * 2016-07-25 2016-12-14 安徽大学 一种聚合电解质载药微粒的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20031617A1 (it) * 2003-08-06 2005-02-07 Fond Carlo E Dirce Callerio Onlus Microcapsule a doppio strato di polisaccaridi utilizzabili

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1994284A (zh) * 2006-12-14 2007-07-11 东南大学 一种制备纳米载药生物微胶囊的方法
CN101773483A (zh) * 2010-01-20 2010-07-14 华东理工大学 一种水难溶性药物微胶囊的制备方法
CN102258481A (zh) * 2011-08-19 2011-11-30 薛巍 一种联合高压静电液滴法和层层自组装法制备自组装载药微球的方法
CN102513046A (zh) * 2011-12-21 2012-06-27 上海大学 磁性聚电解质微胶囊及其制备方法
CN102895197A (zh) * 2012-09-26 2013-01-30 上海交通大学 纳米颗粒混悬液包油-油包油制备微球的方法及缓释微球
CN106214662A (zh) * 2016-07-25 2016-12-14 安徽大学 一种聚合电解质载药微粒的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"壳聚糖/海藻酸钠自组装微胶囊的制备与应用";孙丽等;《广州化工》;20130630;第41卷(第12期);第96-98页 *
"海藻酸钙-壳聚糖微胶囊组成对BSA通透性能影响的研究";邢楠等;《化学学报》;20071231;第65卷(第24期);第2952-2958页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107281159A (zh) 2017-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107281159B (zh) 一种具有多层核壳结构的缓释载药微胶囊的制备方法
CN104147594B (zh) 一种载vegf和万古霉素的多层缓释微球制剂、制备方法及应用
CN101028521B (zh) 基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂及制备方法
CN102085355B (zh) 一种利拉鲁肽长效微球注射剂及其制备方法
CN102817105A (zh) 核壳结构合成高分子-天然高分子复合纤维的制备方法
CN105617362B (zh) 一种新型的胰岛素－磷脂－壳聚糖自组装微粒载体及其制剂
CN101327182B (zh) 一种水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备
CN102961362B (zh) 一种β-聚苹果酸/壳聚糖纳米药物缓释微胶囊及其制备方法
CN103611190A (zh) 一种使用抗菌组合物制备缓释抗菌膜和植入材料的方法
Shaikh et al. Sodium alginate-based drug delivery for diabetes management: A review
CN108912349A (zh) 聚乳酸微球及其制备方法与在药物缓释中的应用
CN107875453A (zh) 载药型静电纺丝引导组织再生膜的制备方法及其产品和应用
CN103191441B (zh) 一种刺激响应型酯化纳米纤维素前药缓释材料的制备方法
CN100428957C (zh) 一种纤维状磁性药物及其制备方法
CN1140263C (zh) 一种双层膜药物控释微胶囊及其制备方法
CN101088505B (zh) 灯盏花素聚合物纳米粒制剂及其制备方法
CN105708821A (zh) 一种压力反应性药物控释系统
CN101810564A (zh) 含有环状结构的难溶性中药制成水溶性纳米制剂的方法
Alpizar-Reyes et al. Recent approaches in alginate-based carriers for delivery of therapeutics and biomedicine
CN101176785B (zh) 一种重组双功能水蛭素口服制剂及其制备方法
CN104825399B (zh) 包载康普瑞丁磷酸二钠的反胶束-微球缓释制剂及其制备方法
CN1302807C (zh) 载有胰岛素的生物降解高分子微球及其制备方法
CN106924174A (zh) 一种关节腔注射用阿普斯特凝胶剂及其制备方法
CN1857734A (zh) 一种植物凝集素修饰的乳酸－羟基乙酸共聚物及制备方法
CN102702703B (zh) 一种β- PMA/明胶纳米胶囊及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant