CN106924174A - 一种关节腔注射用阿普斯特凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明主要提供了一种关节腔注射用阿普斯特凝胶剂及制备方法，以具有温度敏感反向凝胶性质的聚合物为载体材料，将药物分散或溶解在载体材料的水溶液中。温度低于体温时，样品以溶胶的形式存在，可通过普通注射器注入体内；在注射部位温度升高至体温时，由溶胶转变成半固体的凝胶，随着载体材料的缓慢溶解，药物以缓慢的速率从凝胶中释放出来，药物的缓释时间可持续数周至数月。药物的释放速率可以通过改变凝胶材料的种类、浓度、比例和分子量来实现。凝胶剂给药间隔长，制备过程简单，制备工艺成熟，适合工业化大生产。

Description

一种关节腔注射用阿普斯特凝胶剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，提供了一种关节腔注射用阿普斯特凝胶剂及其制备方法。
背景技术
2014年3月21日，美国FDA批准Celgene公司的阿普斯特(Apremilast)用于活动性银屑病关节炎(PsA)成年患者的治疗，是FDA批准上市的第一个可口服的PsA治疗药物。2014年9月，美国FDA又批准阿普斯特用于适合光疗法和全身治疗的中、重度斑块状银屑病患者的治疗。阿普斯特已上市剂型为速释片剂，每天需服用两次。接受阿普斯特片治疗常见不良反应包括腹泻、恶心、头痛、上呼吸道感染(发生率>5％)。此外，临床研究中发现阿普斯特片治疗后患者抑郁症风险增加，体重减轻明显，使得阿普斯特治疗终止。因此，为降低阿普斯特片消化系统、神经系统等不良反应的发生，增加患者用药的依从性，以临床需求为向导，有必要开发局部应用的长效药物制剂。
关节腔注射给药可以将药物直接作用于靶部位，提高局部药物浓度，避免体内生理转运屏障，改变药物的分布模式，以小剂量发挥药效，降低全身给药的毒副作用，因此在关节炎的治疗中具有广泛地应用。这种制剂具有多种优势：缓释长效、可降低药物在关节腔的清除率、可减少大剂量药物的刺激性、可避免反复给药的感染、药物仅需在注射部位有活性、降低毒副作用等。该类制剂数日甚至数周注射一次，显著增强药物有效性与安全性。专利CN101112378A、CN101940587B和CN 104208014A等均公开了关节腔内注射给药治疗关节炎的方法。
温度敏感型原位凝胶是一种依赖温度而发生相转变的凝胶。它在储藏条件下是自由流动的液体，注射进入人体后可填充于组织间隙，迅速发生相转变，在注射部位形成半固体状态凝胶，达到局部给药或延缓药物释放的目的。它具有可注射、创伤小、控制药物释放等优点，适用于体内局部注射给药。泊洛沙姆(Poloxamer)是研究最深入的制备温度敏感原位凝胶的高分子材料。目前专利和文献资料报道的凝胶的主要基质材料多为泊洛沙姆407(商品名为 F127)，如CN1230108A、CN101185650A、CN1593386A、CN1377706A、CN100422268C等。其中，浓度为30％～40％的泊洛沙姆407水溶液具有受热反向胶凝的性质，即冷藏温度下是自由流动的液体，而室温或体温时形成澄明的凝胶。
发明内容
本发明的目的是为治疗银屑病关节炎提供一种关节腔注射用阿普斯特凝胶剂，改善阿普斯特口服片剂所带来的多种弊端，以达到局部给药降低药物不良反应，减少给药次数提高病人用药的顺应性，改善释药行为而提高疗效，并发挥更好地协同治疗活动性银屑病关节炎的效果。
将阿普斯特制备成缓释凝胶，减少频繁给药；通过关节腔注射，直接针对病灶给药，缓慢释放，可降低全身性不良反应的发生，扩宽该药物的临床应用价值。
本发明还提供了关节腔注射用阿普斯特凝胶剂的处方，含有阿普斯特和生物可降解性的高分子聚合物、渗透压调节剂和溶剂。
高分子聚合物为凝胶材料，首选壳聚糖、聚乳糖-羟基乙酸、泊洛沙姆或异丙基丙烯酰胺中的一种或者多种混合物，最优选泊洛沙姆407。
渗透压调节剂可选自药学上可接受的种类，优先但不限于氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、PEG、丙二醇等，最优选甘油。
溶剂可选自药学上可接受的种类，优选纯净水。
处方中还可以加入凝胶调节剂和助溶剂等药学上可接受的辅料，凝胶调节剂优选泊洛沙 姆188；助溶剂优选蛋黄卵磷脂和/或磺丁基倍他环糊精。
本发明优选的处方组成为：
本发明还提供了关节腔注射用阿普斯特凝胶剂的制备方法，含有阿普斯特和生物可降解性的高分子聚合物，通过高剪切混合溶解的方式制成。
上述药物分散、溶解于凝胶材料中，凝胶材料的浓度和载药量不受限制，除非影响到聚合物的胶凝行为，使其不能形成凝胶或限制其临床使用。
上述的凝胶均具有温度敏感反向胶凝性质，当温度低于体温时，以纳米混悬液形式存在，将纳米凝胶注射到关节腔内，在体内达到相转变温度下形成原位凝胶。在注射部位温度升高至体温，制剂由纳米混悬液转变成凝胶，延长药物的释放时间。
本发明的关节腔注射用阿普斯特凝胶剂的制备方法是，在温度低于30℃的条件下，将凝胶材料等药学上可接受的辅料加入到纯净水中，搅拌形成溶胶溶液；然后加入阿普斯特，用高速剪切乳化机进行混合溶解，再离心取上清液，经膜过滤除菌即制得本品。
一些实施例中，在温度低于30℃的条件下，将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品。
另一个实施例中，在温度低于30℃的条件下，将泊洛沙姆407、蛋黄卵磷脂、磺丁基倍他环糊精和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品。
另一个实施例中，在温度低于30℃的条件下，将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、蛋黄卵磷脂、磺丁基倍他环糊精和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品。
阿普斯特体外释放测定条件为，将本品密封于透析膜中，透析膜截留分子量为7000Da，桨板转速25rpm，温度37℃，释放介质为pH7.4磷酸盐缓冲液，平行测定3次取平均值。
附图说明
附图为实施例1-7和对比例1-2的释放曲线图
具体实施方式
以下通过具体实施例来对本发明进行更详细的说明，说明书中涉及的百分比均为重量百分比，本发明的范围并不限于以下实施例。
实施例1
在30℃以下，取处方量泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合1h，在50rpm搅拌5h溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品(样品1)。
实施例2
在30℃以下，取处方量泊洛沙姆407和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合1h，在50rpm搅拌5h溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品(样品2)。
实施例3
在30℃以下，取处方量泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合1h，在50rpm搅拌5h溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品(样品3)。
实施例4
在30℃以下，取处方量泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合1h，在50rpm搅拌5h溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品(样品4)。
实施例5
在30℃以下，取处方量泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合1h，在50rpm搅拌5h溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品(样品5)。
实施例6
在30℃以下，取处方量泊洛沙姆407、蛋黄卵磷脂、磺丁基倍他环糊精和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合1h，在50rpm搅拌5h溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品(样品6)。
实施例7
在30℃以下，取处方量泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、蛋黄卵磷脂、磺丁基倍他环糊精和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合1h，在50rpm搅拌5h溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品(样品7)。
对比例1
在30℃以下，取处方量泊洛沙姆188和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合1h，在50rpm搅拌5h溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品(样品8)。
对比例2
在30℃以下，取处方量泊洛沙姆188和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合1h，在50rpm搅拌5h溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品(样品9)。
测定实施例1-7和对比例1-2的样品的阿普斯特释放度(％)，释放曲线见附图，数据结果见下表：
实施例1-7和对比例1-2样品的50％及80％释放的时间，结果见下表：
*T50％及T80％由附图中释放度线性推算得到
实施例8
通过以下动物实验进一步来说明本发明所起到的技术效果。
实验1：本发明实施例1、2和3对颞-颌关节骨关节炎的疗效研究
取健康大耳兔40只，随机分成5组(实验组1-阿普斯特凝胶剂组、实验组2-阿普斯特凝胶剂组、实验组3-阿普斯特凝胶剂组、阳性对照组-醋酸泼尼松龙组、阴性对照组-生理盐水组)，通过双侧颌关节上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立颞-颌关节骨关节炎的模型。造模后，实验组1关节上腔注射本发明实施例1，实验组2关节上腔注射本发明实施例2，实验组3关节上腔注射本发明实施例3，阳性对照组关节上腔注射2.5％醋酸泼尼松龙，阴性对照组关节上腔注射生理盐水，各组注射量均为0.2mL，每2周1次，连续注射4次，共8周完成治疗。治疗结束后处死动物，进行病理学观察，记录病理积分，见下表：
由上可以看出，实验组1、实验组2、实验组3和阳性对照组均可显著改善兔下颌关节骨关节炎，实验组较阳性组亦有显著性差异。实验组1和实验组3与实验组2有显著性差异。说明本发明实施例1、2和3较常用的皮质激素类药物醋酸泼尼松龙疗效显著，实施例1和3较实施例2的疗效显著。
实验2：本发明实施例2和4对膝关节骨关节炎的剂量对疗效研究
取健康大耳兔24只，随机分成3组(实验组1-阿普斯特凝胶剂组、实验组2-阿普斯特凝胶剂组、阳性对照组-醋酸泼尼松龙组、阴性对照组-生理盐水组)，通过双侧膝关节上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立双侧膝关节关节炎的模型。造模后，实验组1关节上腔注射本发明实施例2，实验组2关节上腔注射本发明实施例4，阳性对照组关节上腔注射2.5％醋酸泼尼松龙，阴性对照组关节上腔注射生理盐水，各组注射量均为0.2mL，每2周1次，连续注射4次，共8周完成治疗。治疗结束后处死动物，进行病理学观察，根据Mankin骨关节组织学分类方法，对软骨评分，记录病理积分，见下表：
由上可以看出，实验组1、实验组2和阳性对照组均可显著改善兔膝骨关节炎，且实验组较阳性对照组亦有显著性差异，实验组2较实验组1有显著性差异。说明本发明实施例2和4较常用的皮质激素类药物醋酸泼尼松龙疗效显著，实施例4较实施例2疗效显著。
实验3：本发明实施例5、6、7和对比例1、2对骨关节炎疗效研究
取健康大耳兔56只，随机分成7组(实验组1-阿普斯特凝胶剂组、实验组2-阿普斯特凝胶剂组、实验组3-阿普斯特凝胶剂、实验组4-阿普斯特注射剂、实验组5-阿普斯特注射剂组、阳性对照组-醋酸泼尼松龙组、阴性对照组-生理盐水组)，通过双侧膝骨关节上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立双侧膝关节骨关节炎的模型。造模后，实验组1关节上腔注射本发明实施例5，实验组2关节上腔注射本发明实施例6，实验组3关节上腔注射本发明实施例7，实验组4关节上腔注射本发明对比例1，实验组5关节上腔注射本发明对比例2，,阳性对照组关节上腔注射2.5％醋酸泼尼松龙，阴性对照组关节上腔注射生理盐水，各组注射量均为0.2mL，每2周1次，连续注射4次，共8周完成治疗。治疗结束后处死动物，进行病理学观察，根据Mankin骨关节组织学分类方法，对软骨评分，记录病理积分，见下表：
由上可以看出，实验组1、实验组2、实验组3、实验组4、实验组5和阳性对照组均可显著改善膝关节炎，且较阳性对照组有显著性差异，说明本发明实施例5、6、7采用不同辅料所组成的阿普斯特凝胶剂和对比例1、2阿普斯特注射剂都比常用的皮质激素类药物醋酸泼尼松龙疗效显著；其中实施例5、6和7阿普斯特凝胶剂具有相近的疗效，阿普斯特凝胶剂每2周注射一次都能取得很好地治疗效果；对比例1、2阿普斯特注射剂不能取得与本发明的阿普斯特凝胶剂同等治疗效果，充分体现了本发明的处方和制备工艺优势。
在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变，而不偏离本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.一种阿普斯特凝胶剂，其特征在于，含有阿普斯特、药学上可接受的生物可降解性的高分子聚合凝胶材料、渗透压调节剂和溶剂。
2.根据权利要求1所述的凝胶剂，其特征在于，含有阿普斯特、泊洛沙姆407、甘油和纯净水。
3.根据权利要求1-2任一项所述的凝胶剂，其特征在于，阿普斯特含量为0.01～0.2％。
4.根据权利要求3所述的凝胶剂，其特征在于，阿普斯特含量为0.01～0.2％、甘油含量为2.25％、泊洛沙姆407含量为30～40％。
5.根据权利要求1、2、4任一项所述的凝胶剂，其特征在于，还含有凝胶调节剂和/或助溶剂。
6.根据权利要求5所述的凝胶剂，其特征在于，凝胶调节剂为泊洛沙姆188，助溶剂为蛋黄卵磷脂、磺丁基倍他环糊精。
7.根据权利要求6所述的凝胶剂，其特征在于，泊洛沙姆188的含量为0～5％、蛋黄卵磷脂的含量为0～5％、磺丁基倍他环糊精的含量为0～5％。
8.根据权利要求1、2、4、6、7任一项所述的凝胶剂，其特征在于，凝胶剂是通过关节腔注射方式给药。
9.权利要求1、2、4、6、7任一项所述的凝胶剂，用于制备改善和治疗银屑病关节炎的药物中的用途。
10.一种制备阿普斯特凝胶剂的方法，其特征在于，在温度低于30℃的条件下，将泊洛沙姆407和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液；然后加入阿普斯特，采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合溶解；再经10000rpm离心后取上清液，0.22μm膜过滤除菌制得。
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