CN108158979A - 一种他克莫司软膏组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种他克莫司软膏组合物，所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质80‑90份，润滑剂2‑8份，非离子表面活性剂0.2‑3份，增稠剂10‑20份；所述B组分包括溶剂1‑5份，他克莫司0.05‑0.2份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂包括P‑135、Span‑40、Span‑60、Brij‑52、Brij‑93、HS15中的一种或多种。

Description

一种他克莫司软膏组合物
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体地，本发明涉及一种他克莫司软膏组合物。
背景技术
他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一种从链霉菌属发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素，其中文化学名为：(-)-(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-8-烯丙基-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3-[(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮单水合物，英文化学名为：(-)-(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-8-Allyl-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetronemonohydrate，CAS号为109581-93-3。他克莫司的分子式为C44H69NO12·H2O，分子量为822.03，其化学结构式为：
他克莫司，以白色晶体或结晶性粉末的形式存在，几乎不溶于水，易溶于乙醇，极易溶于甲醇和氯仿。商品名为普乐可复，是日本藤泽公司(Fujisawa)于1984年从tsukubaensis链霉菌(一种类似真菌的细菌，由Tsukuba在土壤样本中发现)的发酵培养基中分离而得的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。他克莫司的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10～100倍，因而大大降低了临床使用剂量，同时不良反应也明显降低。他克莫司是一种强效免疫抑制剂，主要用于预防和治疗患者器官移植后的排斥反应，具有与环孢霉素A相似而更加广泛的免疫抑制作用，但其效力比环孢霉素A高而毒副作用却更低。他克莫司治疗特应性皮炎的药理作用机制目前还尚不完全清楚。不过，对他克莫司使用后对皮肤细胞的作用机制已有一定了解，虽然这些发现与特应性皮炎的临床关系尚还不十分明确。他克莫司已被证实：(1)可以抑制T淋巴细胞活化，首先与细胞内蛋白FKBP-12结合，形成由他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白和钙调磷酸酶构成的复合物，从而抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T细胞核转录因子(NF-AT)的去磷酸化和易位，NF-AT这种核成分会启动基因转录形成淋巴因子(例如IL-2，干扰素)；(2)他克莫司可抑制编码IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-α的基因的转录，所有这些因子都参与早期阶段的T细胞活化；(3)他克莫司可以抑制皮肤肥大细胞和嗜碱性粒细胞内已合成介质的释放，下调朗格罕细胞表面FcεRI的表达。
临床应用证实，他克莫司软膏能有效缓解AD瘙痒症状，在各项主要体征及缩小皮损面积等方面，疗效明显优于赋形剂，而且没有全身性免疫抑制副作用，安全性相当高。其因为不含类固醇，所以除了初期使用可能会出现一到两周的皮肤灼热、瘙痒刺激外，长期使用并不会产生传统上长期使用类固醇外用药膏所产生皮肤萎缩、毛细血管扩张等副作用的忧虑，适合于AD患者间歇性长期使用，减低AD随时复发的概率。
他克莫司可用于各种剂型，包括胶囊、注射剂和软膏剂，软膏剂是指药物与水溶性或油溶性基质混合制成的均句半固体外用制剂，在临床上主要用于皮肤、黏膜表面，起治疗和局部保护作用。
目前实际生产中，存在以下问题：1、他克莫司含量少，0.1％和0.03％，且粒度大于180μm，不易均质化，需要一种溶媒使他克莫司溶解，再使溶媒分散于基质中。2、溶媒多采用碳酸丙烯酯。碳酸丙烯酯水溶性，性质稳定，安全性高，医药制剂中广泛采用，但是碳酸丙烯酯与油脂性基质不互溶，不能均匀分散于基质中，分层。3、为解决均质化问题，需专业设备，控制基质温度，逐渐加入碳酸丙烯酯，分步混合，这导致工艺复杂，均质效果差。
由于他克莫司在水和脂溶性溶剂中溶解不佳，且脂质体与表面活性剂之间以及脂质体极易发生融合而导致他克莫司软膏组合物的化学稳定性和物理稳定性差、贮存周期短。
因此，针对上述问题，本发明提供一种具有优异的化学稳定性、物理稳定性、含量均匀性好、增强渗透性和低皮肤刺激性的他克莫司软膏组合物；其制备工艺简单，温度控制要求低，不需要专业设备，均质化效果好。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种他克莫司软膏组合物，所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质80-90份，润滑剂2-8份，非离子表面活性剂0.2-3份，增稠剂10-20份；所述B组分包括溶剂1-5份，他克莫司0.05-0.2份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂包括P-135、Span-40、Span-60、Brij-52、Brij-93、HS15中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述A组分还包括乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、改性羟丙甲基纤维素、聚维酮中一种或多种。
在一种实施方式中，所述A组分还包括改性羟丙甲基纤维素0.2-0.5份，所述改性羟丙甲基纤维素为硬脂酸改性羟丙甲基纤维素。
在一种实施方式中，所述油脂性基质包括凡士林、石蜡、液体石蜡、羊毛脂、蜂蜡、硬脂酸、植物油、高级醇、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、胶态二氧化硅、液体石蜡中一种或多种。
在一种实施方式中，所述增稠剂包括蜂蜡、W445软蜡中一种或多种。
在一种实施方式中，所述溶剂为碳酸丙烯酯。
在一种实施方式中，所述非离子表面活性剂为P-135、Span-60、HS15。
在一种实施方式中，所述非离子表面活性剂中所述P-135与所述Span-60、所述HS15的重量比为1：(0.05-0.3)：(0.01-0.1)。
本发明另一方面提供一种他克莫司软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、改性羟丙甲基纤维素，升温至80-85℃融化，搅拌1h，降温至55-65℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌1-2h，降温至45-55℃，得所述他克莫司软膏组合物。
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
“聚合物”意指通过聚合相同或不同类型的单体所制备的聚合化合物。通用术语“聚合物”包含术语“均聚物”、“共聚物”、“三元共聚物”与“共聚体”。
“共聚体”意指通过聚合至少两种不同单体制备的聚合物。通用术语“共聚体”包括术语“共聚物”(其一般用以指由两种不同单体制备的聚合物)与术语“三元共聚物”(其一般用以指由三种不同单体制备的聚合物)。“共混物”意指两种或两种以上聚合物通过物理的或化学的方法共同混合而形成的聚合物。
本发明提供一种他克莫司软膏组合物，所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质80-90份，润滑剂2-8份，非离子表面活性剂0.2-3份，增稠剂10-20份；所述B组分包括溶剂1-5份，他克莫司0.05-0.2份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂包括P-135、Span-40、Span-60、Brij-52、Brij-93、HS15中的一种或多种。
优选地，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质85-89份，润滑剂3-6份，非离子表面活性剂0.5-2份，增稠剂10-18份；所述B组分包括溶剂2-4份，他克莫司0.08-0.15份。
在一种实施方式中，所述A组分还包括乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、改性羟丙甲基纤维素、聚维酮中一种或多种。
在一种实施方式中，所述A组分还包括改性羟丙甲基纤维素0.2-0.5份，所述改性羟丙甲基纤维素为硬脂酸改性羟丙甲基纤维素。
所述改性羟丙甲基纤维素的制备方法如下：
(1)向反应器中加入羟丙甲基纤维素、蒸馏水，浸泡12h，所述羟丙甲基纤维素与所述蒸馏水的重量比为1：25；
(2)向步骤(1)中加入硬脂酸，通入氮气，加入质量分数为0.25％的分散剂羧甲基纤维素钠，并加入质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂，升温至60℃，保温反应11h，降温至室温，过滤，并用蒸馏水洗涤3次，80℃减压干燥20h，得到改性羟丙甲基纤维素，所述羟丙甲基纤维素与所述硬脂酸的摩尔比为1：2.4；所述羟丙甲基纤维素与所述质量分数为0.25％的羧甲基纤维素钠、所述质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂的重量比为1：0.2：0.05。
本发明采用在羟丙甲基纤维素上接枝硬脂酸，利用硬脂酸的长分子碳链赋予纳米纤维素一定的疏水性，改性羟丙甲基纤维素具有亲水亲油性、良好的溶解性，该溶解性有利于释放，并满足一定时间内的负载药物的较高释放效率，提高药效。
在一种实施方式中，所述油脂性基质包括凡士林、石蜡、液体石蜡、羊毛脂、蜂蜡、硬脂酸、植物油、高级醇、山嵛酸甘油酯中的一种或多种；优选地，所述油脂性基质为凡士林、山嵛酸甘油酯。
在一种实施方式中，所述凡士林与所述山嵛酸甘油酯的重量比为1：(0.01-0.1)；优选地，所述凡士林与所述山嵛酸甘油酯的重量比为1：0.05。
在一种实施方式中，所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、胶态二氧化硅、液体石蜡中一种或多种；优选地，所述润滑剂为液体石蜡。
在一种实施方式中，所述增稠剂包括蜂蜡、W445软蜡中一种或多种；优选地，所述增稠剂为W445软蜡；所述W445软蜡购于吉泰来(深圳)实业有限公司。
在一种实施方式中，所述溶剂为碳酸丙烯酯。
碳酸丙烯酯作为主药溶剂，主药溶解后，加入软膏基质中，能够分散均匀，且粒度等指标符合软膏要求。同时，碳酸丙烯酯作为吸收促进剂，可以促进主药透过皮肤，被人体吸收、利用，增强药物疗效。
在一种实施方式中，所述非离子表面活性剂为P-135、Span-60、HS15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)。
本发明中所述P-135购于广州东霖化工有限公司；所述Span-60购于桑达化工(南通)有限公司；所述HS15购于上海昌为医药辅料技术有限公司。
在一种实施方式中，所述非离子表面活性剂中所述P-135与所述Span-60、所述HS15的重量比为1：(0.05-0.3)：(0.01-0.1)；优选地，所述非离子表面活性剂中所述P-135与所述Span-60、所述HS15的重量比为1：0.12：0.03。
他克莫司(Tac)属于难溶性药物，其大环内酯结构的刚性较强，难以透过皮肤，不同类型的表面活性剂对药物的亲和性不同，P-135和Span-60、HS15对亲脂性药物如Tac有较好的亲和性，稳定性好；另外能显著提高药物穿透角质层屏障进入皮肤的能力，能均匀分散于软膏基质中形成稳定的半固体制剂，进入皮肤的类脂囊泡能缓慢释放药物。
本发明另一方面提供一种他克莫司软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、改性羟丙甲基纤维素，升温至80-85℃融化，搅拌1h，降温至55-65℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌1-2h，降温至45-55℃，得所述他克莫司软膏组合物。
本发明他克莫司软膏组合物中通过各组分的协同作用，使他克莫司软膏组合物具有优异的化学稳定性、物理稳定性、增强渗透性、低皮肤刺激性的同时，还具有高效的释放效率。
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的，购于国药化学试剂。
实施例1
所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质88份，润滑剂4份，非离子表面活性剂2份，增稠剂15份，改性羟丙甲基纤维素0.3份；所述B组分包括溶剂3份，他克莫司0.1份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂为P-135、Span-60、HS15，所述非离子表面活性剂中所述P-135与所述Span-60、所述HS15的重量比为1：0.12：0.03；所述油脂性基质为凡士林、山嵛酸甘油酯，所述凡士林与所述山嵛酸甘油酯的重量比为1：0.05；所述润滑剂为液体石蜡；所述增稠剂为W445软蜡；所述溶剂为碳酸丙烯酯；
他克莫司软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、改性羟丙甲基纤维素，升温至85℃融化，搅拌1h，降温至60℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌2h，降温至50℃，得所述他克莫司软膏组合物。
所述改性羟丙甲基纤维素的制备方法如下：
(1)向反应器中加入羟丙甲基纤维素、蒸馏水，浸泡12h，所述羟丙甲基纤维素与所述蒸馏水的重量比为1：25；
(2)向步骤(1)中加入硬脂酸，通入氮气，加入质量分数为0.25％的分散剂羧甲基纤维素钠，并加入质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂，升温至60℃，保温反应11h，降温至室温，过滤，并用蒸馏水洗涤3次，80℃减压干燥20h，得到改性羟丙甲基纤维素，所述羟丙甲基纤维素与所述硬脂酸的摩尔比为1：2.4；所述羟丙甲基纤维素与所述质量分数为0.25％的羧甲基纤维素钠、所述质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂的重量比为1：0.2：0.05。
实施例2
所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质88份，润滑剂4份，非离子表面活性剂2份，增稠剂15份，改性羟丙甲基纤维素0.2份；所述B组分包括溶剂3份，他克莫司0.1份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂为P-135、Span-60、HS15，所述非离子表面活性剂中所述P-135与所述Span-60、所述HS15的重量比为1：0.12：0.03；所述油脂性基质为凡士林、山嵛酸甘油酯，所述凡士林与所述山嵛酸甘油酯的重量比为1：0.05；所述润滑剂为液体石蜡；所述增稠剂为W445软蜡；所述溶剂为碳酸丙烯酯；
他克莫司软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、改性羟丙甲基纤维素，升温至85℃融化，搅拌1h，降温至60℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌2h，降温至50℃，得所述他克莫司软膏组合物。
所述改性羟丙甲基纤维素的制备方法如下：
(1)向反应器中加入羟丙甲基纤维素、蒸馏水，浸泡12h，所述羟丙甲基纤维素与所述蒸馏水的重量比为1：25；
(2)向步骤(1)中加入硬脂酸，通入氮气，加入质量分数为0.25％的分散剂羧甲基纤维素钠，并加入质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂，升温至60℃，保温反应11h，降温至室温，过滤，并用蒸馏水洗涤3次，80℃减压干燥20h，得到改性羟丙甲基纤维素，所述羟丙甲基纤维素与所述硬脂酸的摩尔比为1：2.4；所述羟丙甲基纤维素与所述质量分数为0.25％的羧甲基纤维素钠、所述质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂的重量比为1：0.2：0.05。
实施例3
所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质88份，润滑剂4份，非离子表面活性剂2份，增稠剂15份，改性羟丙甲基纤维素0.5份；所述B组分包括溶剂3份，他克莫司0.1份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂为P-135、Span-60、HS15，所述非离子表面活性剂中所述P-135与所述Span-60、所述HS15的重量比为1：0.12：0.03；所述油脂性基质为凡士林、山嵛酸甘油酯，所述凡士林与所述山嵛酸甘油酯的重量比为1：0.05；所述润滑剂为液体石蜡；所述增稠剂为W445软蜡；所述溶剂为碳酸丙烯酯；
他克莫司软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、改性羟丙甲基纤维素，升温至85℃融化，搅拌1h，降温至60℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌2h，降温至50℃，得所述他克莫司软膏组合物。
所述改性羟丙甲基纤维素的制备方法如下：
(1)向反应器中加入羟丙甲基纤维素、蒸馏水，浸泡12h，所述羟丙甲基纤维素与所述蒸馏水的重量比为1：25；
(2)向步骤(1)中加入硬脂酸，通入氮气，加入质量分数为0.25％的分散剂羧甲基纤维素钠，并加入质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂，升温至60℃，保温反应11h，降温至室温，过滤，并用蒸馏水洗涤3次，80℃减压干燥20h，得到改性羟丙甲基纤维素，所述羟丙甲基纤维素与所述硬脂酸的摩尔比为1：2.4；所述羟丙甲基纤维素与所述质量分数为0.25％的羧甲基纤维素钠、所述质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂的重量比为1：0.2：0.05。
实施例4
所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质88份，润滑剂4份，非离子表面活性剂2份，增稠剂15份，改性羟丙甲基纤维素0.3份；所述B组分包括溶剂3份，他克莫司0.1份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂为P-135、Span-60、HS15，所述非离子表面活性剂中所述P-135与所述Span-60、所述HS15的重量比为1：0.05：0.01；所述油脂性基质为凡士林、山嵛酸甘油酯，所述凡士林与所述山嵛酸甘油酯的重量比为1：0.05；所述润滑剂为液体石蜡；所述增稠剂为W445软蜡；所述溶剂为碳酸丙烯酯；
他克莫司软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、改性羟丙甲基纤维素，升温至85℃融化，搅拌1h，降温至60℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌2h，降温至50℃，得所述他克莫司软膏组合物。
所述改性羟丙甲基纤维素的制备方法如下：
(1)向反应器中加入羟丙甲基纤维素、蒸馏水，浸泡12h，所述羟丙甲基纤维素与所述蒸馏水的重量比为1：25；
(2)向步骤(1)中加入硬脂酸，通入氮气，加入质量分数为0.25％的分散剂羧甲基纤维素钠，并加入质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂，升温至60℃，保温反应11h，降温至室温，过滤，并用蒸馏水洗涤3次，80℃减压干燥20h，得到改性羟丙甲基纤维素，所述羟丙甲基纤维素与所述硬脂酸的摩尔比为1：2.4；所述羟丙甲基纤维素与所述质量分数为0.25％的羧甲基纤维素钠、所述质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂的重量比为1：0.2：0.05。
实施例5
所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质88份，润滑剂4份，非离子表面活性剂2份，增稠剂15份，改性羟丙甲基纤维素0.3份；所述B组分包括溶剂3份，他克莫司0.1份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂为P-135、Span-60、HS15，所述非离子表面活性剂中所述P-135与所述Span-60、所述HS15的重量比为1：0.3：0.1；所述油脂性基质为凡士林、山嵛酸甘油酯，所述凡士林与所述山嵛酸甘油酯的重量比为1：0.05；所述润滑剂为液体石蜡；所述增稠剂为W445软蜡；所述溶剂为碳酸丙烯酯；
他克莫司软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、改性羟丙甲基纤维素，升温至85℃融化，搅拌1h，降温至60℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌2h，降温至50℃，得所述他克莫司软膏组合物。
所述改性羟丙甲基纤维素的制备方法如下：
(1)向反应器中加入羟丙甲基纤维素、蒸馏水，浸泡12h，所述羟丙甲基纤维素与所述蒸馏水的重量比为1：25；
(2)向步骤(1)中加入硬脂酸，通入氮气，加入质量分数为0.25％的分散剂羧甲基纤维素钠，并加入质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂，升温至60℃，保温反应11h，降温至室温，过滤，并用蒸馏水洗涤3次，80℃减压干燥20h，得到改性羟丙甲基纤维素，所述羟丙甲基纤维素与所述硬脂酸的摩尔比为1：2.4；所述羟丙甲基纤维素与所述质量分数为0.25％的羧甲基纤维素钠、所述质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂的重量比为1：0.2：0.05。
对比例1
所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质88份，润滑剂4份，非离子表面活性剂2份，增稠剂15份，羟丙甲基纤维素0.3份；所述B组分包括溶剂3份，他克莫司0.1份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂为P-135、Span-60、HS15，所述非离子表面活性剂中所述P-135与所述Span-60、所述HS15的重量比为1：0.12：0.03；所述油脂性基质为凡士林、山嵛酸甘油酯，所述凡士林与所述山嵛酸甘油酯的重量比为1：0.05；所述润滑剂为液体石蜡；所述增稠剂为W445软蜡；所述溶剂为碳酸丙烯酯；
他克莫司软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、羟丙甲基纤维素，升温至85℃融化，搅拌1h，降温至60℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌2h，降温至50℃，得所述他克莫司软膏组合物。
对比例2
所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质88份，润滑剂4份，非离子表面活性剂2份，增稠剂15份，改性羟丙甲基纤维素0.3份；所述B组分包括溶剂3份，他克莫司0.1份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂为P-135；所述油脂性基质为凡士林、山嵛酸甘油酯，所述凡士林与所述山嵛酸甘油酯的重量比为1：0.05；所述润滑剂为液体石蜡；所述增稠剂为W445软蜡；所述溶剂为碳酸丙烯酯；
他克莫司软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、改性羟丙甲基纤维素，升温至85℃融化，搅拌1h，降温至60℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌2h，降温至50℃，得所述他克莫司软膏组合物。
所述改性羟丙甲基纤维素的制备方法如下：
(1)向反应器中加入羟丙甲基纤维素、蒸馏水，浸泡12h，所述羟丙甲基纤维素与所述蒸馏水的重量比为1：25；
(2)向步骤(1)中加入硬脂酸，通入氮气，加入质量分数为0.25％的分散剂羧甲基纤维素钠，并加入质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂，升温至60℃，保温反应11h，降温至室温，过滤，并用蒸馏水洗涤3次，80℃减压干燥20h，得到改性羟丙甲基纤维素，所述羟丙甲基纤维素与所述硬脂酸的摩尔比为1：2.4；所述羟丙甲基纤维素与所述质量分数为0.25％的羧甲基纤维素钠、所述质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂的重量比为1：0.2：0.05。
对比例3
所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质88份，润滑剂4份，非离子表面活性剂2份，增稠剂15份，改性羟丙甲基纤维素0.3份；所述B组分包括溶剂3份，他克莫司0.1份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂为Span-60；所述油脂性基质为凡士林、山嵛酸甘油酯，所述凡士林与所述山嵛酸甘油酯的重量比为1：0.05；所述润滑剂为液体石蜡；所述增稠剂为W445软蜡；所述溶剂为碳酸丙烯酯；
他克莫司软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、改性羟丙甲基纤维素，升温至85℃融化，搅拌1h，降温至60℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌2h，降温至50℃，得所述他克莫司软膏组合物。
所述改性羟丙甲基纤维素的制备方法如下：
(1)向反应器中加入羟丙甲基纤维素、蒸馏水，浸泡12h，所述羟丙甲基纤维素与所述蒸馏水的重量比为1：25；
(2)向步骤(1)中加入硬脂酸，通入氮气，加入质量分数为0.25％的分散剂羧甲基纤维素钠，并加入质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂，升温至60℃，保温反应11h，降温至室温，过滤，并用蒸馏水洗涤3次，80℃减压干燥20h，得到改性羟丙甲基纤维素，所述羟丙甲基纤维素与所述硬脂酸的摩尔比为1：2.4；所述羟丙甲基纤维素与所述质量分数为0.25％的羧甲基纤维素钠、所述质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂的重量比为1：0.2：0.05。
对比例4
所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质88份，润滑剂4份，非离子表面活性剂2份，增稠剂15份，改性羟丙甲基纤维素0.3份；所述B组分包括溶剂3份，他克莫司0.1份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂为HS15；所述油脂性基质为凡士林、山嵛酸甘油酯，所述凡士林与所述山嵛酸甘油酯的重量比为1：0.05；所述润滑剂为液体石蜡；所述增稠剂为W445软蜡；所述溶剂为碳酸丙烯酯；
他克莫司软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、改性羟丙甲基纤维素，升温至85℃融化，搅拌1h，降温至60℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌2h，降温至50℃，得所述他克莫司软膏组合物。
所述改性羟丙甲基纤维素的制备方法如下：
(1)向反应器中加入羟丙甲基纤维素、蒸馏水，浸泡12h，所述羟丙甲基纤维素与所述蒸馏水的重量比为1：25；
(2)向步骤(1)中加入硬脂酸，通入氮气，加入质量分数为0.25％的分散剂羧甲基纤维素钠，并加入质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂，升温至60℃，保温反应11h，降温至室温，过滤，并用蒸馏水洗涤3次，80℃减压干燥20h，得到改性羟丙甲基纤维素，所述羟丙甲基纤维素与所述硬脂酸的摩尔比为1：2.4；所述羟丙甲基纤维素与所述质量分数为0.25％的羧甲基纤维素钠、所述质量分数为5％的磷钨酸作为催化剂的重量比为1：0.2：0.05。
对比例5
所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质88份，润滑剂4份，非离子表面活性剂2份，增稠剂15份；所述B组分包括溶剂3份，他克莫司0.1份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂为P-135、Span-60、HS15，所述非离子表面活性剂中所述P-135与所述Span-60、所述HS15的重量比为1：0.12：0.03；所述油脂性基质为凡士林、山嵛酸甘油酯，所述凡士林与所述山嵛酸甘油酯的重量比为1：0.05；所述润滑剂为液体石蜡；所述增稠剂为W445软蜡；所述溶剂为碳酸丙烯酯；
他克莫司软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、改性羟丙甲基纤维素，升温至85℃融化，搅拌1h，降温至60℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌2h，降温至50℃，得所述他克莫司软膏组合物。
对比例6
所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质88份，润滑剂4份，非离子表面活性剂2份，增稠剂15份；所述B组分包括溶剂3份，他克莫司0.1份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂为P-135；所述油脂性基质为凡士林、山嵛酸甘油酯，所述凡士林与所述山嵛酸甘油酯的重量比为1：0.05；所述润滑剂为液体石蜡；所述增稠剂为W445软蜡；所述溶剂为碳酸丙烯酯；
他克莫司软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、改性羟丙甲基纤维素，升温至85℃融化，搅拌1h，降温至60℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌2h，降温至50℃，得所述他克莫司软膏组合物。
对比例7
所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质88份，润滑剂4份，非离子表面活性剂2份，增稠剂15份；所述B组分包括溶剂3份，他克莫司0.1份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂为Span-60；所述油脂性基质为凡士林、山嵛酸甘油酯，所述凡士林与所述山嵛酸甘油酯的重量比为1：0.05；所述润滑剂为液体石蜡；所述增稠剂为W445软蜡；所述溶剂为碳酸丙烯酯；
他克莫司软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、改性羟丙甲基纤维素，升温至85℃融化，搅拌1h，降温至60℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌2h，降温至50℃，得所述他克莫司软膏组合物。
性能测试：
1、测定他克莫司软膏的皮肤累积透过量及皮肤滞留量
方法：取Wistar大鼠，体重为200-250g。将其断颈处死、剃毛，分离完整的腹部皮肤，小心剥离皮下脂肪，洗净后备用。
采用改良Franz扩散池法，将上述处理好的皮肤置于供给室和接受室间，角质层面向供给室；接受液为PBS(pH7.4)，供给室中加入1.0ml他克莫司软膏(实施例和对比例)或市售品(普彼特软膏，0.03％，安斯泰来制药(中国)有限公司产品)，(37±1)℃水浴恒温24h后，取接收液，采用RP-HPLC法测定其中药物浓度，并计算累积透过量。实验结束后，用胶带剥离法分离角质层，将粘有角质层的胶带置于3.0ml甲醇中，涡旋混合5min，该溶液经0.22μm微孔滤膜滤过后，适当稀释，取20μL注入液相色谱仪，测定大鼠角质层中的药物含量。将胶带剥离后的皮肤组织捣碎并置于10ml甲醇中，涡旋混合10min，超声30min循环3次后，溶液经0.45μm微孔滤膜滤过，取20μL注入液相色谱仪，测定大鼠深部皮肤中的他克莫司含量。
2、含量均匀性
按软膏管长轴方向沿中心剪开样品，将内容物分成4等份(管颈部、管上部、管下部、管底压褶部)，每1等份样品含他克莫司应为标示量的85.0％-115.0％，平均含量应为标示量的90.0％-110.0％，含量按照高效液相色谱法(中国药典2015年版二部附录VD)测定。
表1 性能测试结果
其中，对比例8为市售品(普彼特软膏，0.03％，安斯泰来制药(中国)有限公司产品)。
从上述数据可以看出，本发明提供的他克莫司软膏组合物，具有优异的化学稳定性、物理稳定性、含量均匀性好、增强渗透性和低皮肤刺激性。
上述的实例仅是说明性的，用于解释本发明的特征的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制，而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未被目前考虑的可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。

Claims (10)

1.一种他克莫司软膏组合物，其特征在于，所述他克莫司软膏组合物包括A组分和B组分，按重量份计算，所述A组分至少包括油脂性基质80-90份，润滑剂2-8份，非离子表面活性剂0.2-3份，增稠剂10-20份；所述B组分包括溶剂1-5份，他克莫司0.05-0.2份；其中，所述他克莫司与所述他克莫司软膏组合物的总重量的质量比为0.08：1，所述非离子表面活性剂包括P-135、Span-40、Span-60、Brij-52、Brij-93、HS15中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述他克莫司软膏组合物，其特征在于，所述A组分还包括乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、改性羟丙甲基纤维素、聚维酮中一种或多种。
3.根据权利要求2所述他克莫司软膏组合物，其特征在于，所述A组分还包括改性羟丙甲基纤维素0.2-0.5份，所述改性羟丙甲基纤维素为硬脂酸改性羟丙甲基纤维素。
4.根据权利要求1所述他克莫司软膏组合物，其特征在于，所述油脂性基质包括凡士林、石蜡、液体石蜡、羊毛脂、蜂蜡、硬脂酸、植物油、高级醇、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述他克莫司软膏组合物，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、胶态二氧化硅、液体石蜡中一种或多种。
6.根据权利要求1所述他克莫司软膏组合物，其特征在于，所述增稠剂包括蜂蜡、W445软蜡中一种或多种。
7.根据权利要求1所述他克莫司软膏组合物，其特征在于，所述溶剂为碳酸丙烯酯。
8.根据权利要求1所述他克莫司软膏组合物，其特征在于，所述非离子表面活性剂为P-135、Span-60、HS15。
9.根据权利要求8所述他克莫司软膏组合物，其特征在于，所述非离子表面活性剂中所述P-135与所述Span-60、所述HS15的重量比为1：(0.05-0.3)：(0.01-0.1)。
10.根据权利要求1-9任一项所述他克莫司软膏组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按重量份将非离子表面活性剂、增稠剂加入至反应器中，加热至55℃融化，搅拌0.5h后冷却；
(2)向步骤(1)中加入油脂性基质、润滑剂、改性羟丙甲基纤维素，升温至80-85℃融化，搅拌1h，降温至55-65℃；
(3)将溶剂与他克莫司搅拌混合均匀后加入至步骤(2)中，搅拌1-2h，降温至45-55℃，得所述他克莫司软膏组合物。
CN201810255529.6A 2018-03-27 2018-03-27 一种他克莫司软膏组合物 Pending CN108158979A (zh)

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