CN101843592B - 一种地西他滨冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其特征在于将将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至6.0-8.0，得辅料溶液，冷藏至0-10℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持0-10℃，调节pH值至6.0-8.0，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。本工艺方法不加入有机溶媒，只以水为溶媒，控制pH值和温度，得到制剂有关物质含量低。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种地西他滨冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
地西他滨为天然核苷2’-脱氧胞苷类似物，其化学名称：1-(β-D-2-脱氧核糖)-4-氨基-1，3，5-嗪-2(1H)-酮；地西他滨是一类低甲基化试剂，具有独特的作用机制：地西他滨经磷酸化后，直接掺入至DNA甲基转移酶中，使DNA甲基化，导致细胞分化或凋亡，从而发挥抗肿瘤作用；它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能引发低甲基化，且有维持基因的相关细胞分化和增殖控制功能。非增殖细胞对地西他滨相对不敏感。地西他滨是一种化疗药物，临床报告显示它对血液性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性。
注射用地西他滨在欧洲和美国上市，查阅国外专利和文献，没有注射用地西他滨冻干粉针剂的制备方法的报道；中国专利CN10131718A公开了注射用地西他滨冻干粉针剂的制备方法，该工艺采用在制备制剂过程中加入有机溶剂的方法，虽然可以保证地西他滨的稳定性，但在工业化生产中存在很多问题：1、安全性较差，有易燃易爆性；2、毒性较大，对环境和操作人员的健康存在危害；3、有机溶媒的价格昂贵，且不易回收，造成生产成本的增加。因此，医药科研工作者希望通过改进工艺，在保证注射用地西他滨质量的基础上，解决上述难点。
发明内容
本院科研人员在实验中意外的发现，地西他滨在水中稳定性关键因素是温度和pH值，在合适的pH和温度下，采用水作为溶剂，不需要加入有机溶剂即可解决地西他滨的稳定性；通过长期研究，我们确定注射用地西他滨冻干粉针剂的制备方法为：以水为溶剂，制剂配置过程保证10℃以下(包括10℃)，调pH值6-8，冻干，得到本发明冻干粉针剂。采用本发明制备工艺得到的注射用地西他滨，与国外市场销售的制剂和中国专利CN10131718A公开了地西他滨冻干粉针剂比较，有关物质含量降低，充分说明本发明工艺方法具有科学意义。
本发明通过以下技术方案实现的。
一种地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中冻干粉针剂组成为地西他滨和药用辅料，将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至6.0-8.0，得辅料溶液，冷藏至0-10℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持0-10℃，调节pH值至6.0-8.0，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
其中优选将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至6.5-7.5
其中优选将药用辅料溶液，冷藏至0-5℃。
其中优选地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持0-5℃。
其中优选地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持0-10℃，调节pH值至6.5-7.5。
其中药用辅料优选为磷酸二氢钾和氢氧化钠。
上述所述的“药用辅料”是冻干粉针剂中常用的药用辅料，比如乳糖、蔗糖、右旋糖苷、甘露醇等和具有冻干赋形剂作用的缓冲盐比如磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、醋酸钠、醋酸、盐酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾氢氧化钠形成的缓冲盐，包括但不限于上述及申请日后技术发展产生的新的可用于冻干的药用辅料。
本发明有益的技术效果：
(1)本发明的工艺方法制备的冻干粉针剂有关物质含量低。
(2)本发明工艺方法中的溶剂为水，不含有有机溶剂，安全无易燃易爆性。
(3)没有有机溶剂，毒性降低，对环境和操作人员的健康有利。
(4)溶媒为水，价格低廉，且不用回收，生产成本大大降低。
(5)不用进行有机溶剂残媒的检测，节约检测成本。
一、有关物质检测分析
1、检测分析方法
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠6.8g，加水1000ml使溶解，用三乙胺调pH值至6.8)-甲醇(95∶5)为流动相，检测波长为240nm。理论板数按地西他滨计不低于2000；地西他滨峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
取装量差异项下的内容物，混合均匀，称取适量，加流动相(4℃)溶解并稀释成每1ml约含地西他滨350μg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照含量测定项下的色谱条件，立即取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按峰面积归一化法计。
2、不同产品有关物质含量比较
方案1：国外上市注射用地西他滨冻干粉针剂；
方案2：按照中国专利CN10131718A公开的制备方法得到的注射用地西他滨冻干粉针剂；
方案3：按照本发明工艺方法制备注射用地西他滨冻干粉针剂；
实验方法：将上述不同方案的冻干粉针剂按照上述有关物质的检测分析方法，进行检测分析，得到有关物质含量。
实验结果：结果见表1。
表1不同冻干粉针剂有关物质比较
实验结论：通过有关物质比较实验表明，本发明工艺方法采用水为溶媒，控制温度和pH值，使地西他滨在制备过程中降解的相对要少，充分说明本发明工艺方法具有科学意义。
二、工艺研究实验
1、主药的溶解性质
本品为白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于乙醇、乙酸乙酯、氯仿、丙酮，微溶于甲醇，略溶于水，易溶于二甲基亚砜。在0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。其中10ml水中可溶解约99.54mg地西他滨。
2、温度对地西他滨水溶液的化学稳定性试验
称取地西他滨1.2003g，置于200ml烧杯中，加入120ml的注射用水使其完全溶解，溶液用滤膜滤过，灌装于洁净度合格的20ml西林瓶中，制得12支样品，分3组将样品于15℃、10℃、4℃、冰水浴(0℃)中放置4小时，考察杂质的情况，结果见表2。
表2地西他滨水溶液化学稳定性结果
结论：由实验结果可以看出该样品溶液在冰水浴中，4小时基本稳定，最大杂质增加3.47％，总杂质增加3.90％；在4℃下4小时较稳定；在10℃下4小时内稳定；而在15℃下不稳定。
由上述结果可知，在制备过程中应该严格控制温度在0℃～10℃。
3、pH值对地西他滨水溶液的化学稳定性试验
考察处方溶液在不同pH值下的稳定性，以确定药液配制时，需控制的溶液pH值范围。
假设每支样品冻干前的液体体积为5ml，预制12支样品量的溶液用于考察，即每份样品配制60ml。制备5份样品溶液，分别调节pH值为6.0、6.7、7.0、7.3、8.0，选择5℃冷藏4小时，考察样品溶液0、2、4小时的外观性状及杂质情况，结果见表3：
表3地西他滨水溶液pH值稳定性考察结果
结论：地西他滨在pH值6-8时稳定。
注：上述实验是在多次实验基础上得到的代表性实验。
实验结论：通过上述实验，我们可以知道，在制备冻干前配置过程中可以以水为溶媒，但要控制好溶液的pH值和温度。
再通过上述实验研究，最终确定注射用地西他滨冻干粉针剂制备工艺为：将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至6.0-8.0，得辅料溶液，冷藏至0-10℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持0-10℃，调节pH值至6.0-8.0，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
其中优选将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至6.5-7.5
其中优选将药用辅料溶液，冷藏至0-5℃。
其中优选地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持0-5℃。
其中优选地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持0-10℃，调节pH值至6.5-7.5。
其中药用辅料优选为磷酸二氢钾和氢氧化钠。
三、制备实施例
实施例1
将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至6.0，得辅料溶液，冷藏至0℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持0℃，调节pH值至6.0，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例2
将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至8.0，得辅料溶液，冷藏至10℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持10℃，调节pH值至8.0，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例3
将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至6.5，得辅料溶液，冷藏至5℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持5℃，调节pH值至6.5，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例4
将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至7.5，得辅料溶液，冷藏至2℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持0℃，调节pH值至6.5，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例5
将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至6.6，得辅料溶液，冷藏至3℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持3℃，调节pH值至6.5，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例6
将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至7.0，得辅料溶液，冷藏至8℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持8℃，调节pH值至6.9，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例7
将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至7.8，得辅料溶液，冷藏至2℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持2℃，调节pH值至7.4，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例8
将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至7.4，得辅料溶液，冷藏至4℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持5℃，调节pH值至6.9，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
上述所述的“药用辅料”是冻干粉针剂中常用的药用辅料，比如乳糖、蔗糖、右旋糖苷、甘露醇等和具有冻干赋形剂作用的缓冲盐比如磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、醋酸钠、醋酸、盐酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾氢氧化钠形成的缓冲盐，包括但不限于上述及申请日后技术发展产生的新的可用于冻干的药用辅料。
实施例9
将药用辅料磷酸二氢钾和氢氧化钠加入水中，溶解，调节pH值至6.0，得辅料溶液，冷藏至0℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持0℃，调节pH值至6.0，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例10
将药用辅料磷酸二氢钾和氢氧化钠加入水中，溶解，调节pH值至8.0，得辅料溶液，冷藏至10℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持10℃，调节pH值至8.0，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例11
将药用辅料磷酸二氢钾和氢氧化钠加入水中，溶解，调节pH值至6.5，得辅料溶液，冷藏至5℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持5℃，调节pH值至6.5，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例12
将药用辅料磷酸二氢钾和氢氧化钠加入水中，溶解，调节pH值至7.5，得辅料溶液，冷藏至3℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持1℃，调节pH值至6.8，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例13
将药用辅料磷酸二氢钾和氢氧化钠加入水中，溶解，调节pH值至6.6，得辅料溶液，冷藏至3℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持3℃，调节pH值至6.5，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例14
将药用辅料磷酸二氢钾和氢氧化钠加入水中，溶解，调节pH值至7.0，得辅料溶液，冷藏至8℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持8℃，调节pH值至6.9，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例15
将药用辅料磷酸二氢钾和氢氧化钠加入水中，溶解，调节pH值至7.8，得辅料溶液，冷藏至2℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持2℃，调节pH值至7.4，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
实施例16
将药用辅料磷酸二氢钾和氢氧化钠加入水中，溶解，调节pH值至7.4，得辅料溶液，冷藏至4℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持5℃，调节pH值至6.9，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
注：本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
本领域的技术人员可以对本申请发明描述的优选方案进行各种变化和更改，这种变化和更改可以在不背离本发明实质和范围且不减小其优点的情况下进行；因此，本发明申请权利要求覆盖上述这种变化和更改，包括但不限于等同方式。
Claims (6)
1.一种地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中冻干粉针剂组成为地西他滨和药用辅料，其特征在于将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至6.0-8.0，得辅料溶液，冷藏至0-10℃，备用；地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持0-10℃，调节pH值至6.0-8.0，加入活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。
2.根据权利要求1所述的一种地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中将药用辅料加入水中，溶解，调节pH值至6.5-7.5。
3.根据权利要求1所述的一种地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中将药用辅料溶液，冷藏至0-5℃。
4.根据权利要求1所述的一种地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持0-5℃。
5.根据权利要求1所述的一种地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中地西他滨加入辅料溶液中溶解，药液保持0-10℃，调节pH值至6.5-7.5。
6.根据权利要求1所述的一种地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中药用辅料为磷酸二氢钾和氢氧化钠。
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