CN102949352B - 一种地西他滨冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地西他滨冻干粉针剂，由地西他滨、磷脂和pH调节剂经冷冻干燥制备而成，所述的磷脂为卵磷脂或/和二硬脂酰磷脂酰胆碱。本发明涉及的地西他滨冻干粉针剂复溶后稳定性较好，这预示着产品在使用过程中的安全性更高。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的地西他滨冻干粉针剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
地西他滨是一类低甲基化试剂，具有独特的作用机制，地西他滨经磷酸化后，直接与DNA结合抑制DNA甲基转移酶，使DNA甲基化，导致细胞分化或凋亡，从而发挥抗肿瘤作用，它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能引发低甲基化，具有维持基因的相关细胞分化和增殖控制功能，非增殖细胞对该药相对不敏感。
地西他滨又称为5-氮杂-2′-脱氧胞苷酸、5-氮杂-2’-脱氧胞嘧啶核苷，它的化学结构式如下：
地西他滨的主要杂质为α型构型地西他滨，在合成过程中产生，并且由于地西他滨在水溶液中极不稳定，水分对其5-杂氮胞嘧啶环进行亲核攻击，使得5-杂氮胞嘧啶环发生断裂，降解为α型无活性同分异构体，因此，在地西他滨制剂制备工艺中保持地西他滨的稳定性显得尤为重要。
为解决地西他滨在水溶液中的降解问题，美国专利US20060128653公开了将地西他滨和环糊精结合成化合物，利用包合技术避免地西他滨与水接触发生降解，但环糊精本身有一定的肾毒性，注射进入体内，存在安全性隐患。
专利CN101361718A将地西他滨均匀分散于有机溶剂叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有机溶剂二甲基亚砜中的至少一种，再与注射用水或溶解了冻干支撑剂和/或pH调节剂的注射用水混溶，过滤，冻干制备地西他滨注射剂。
专利CN101584670A，公开了在配制过程中使用叔丁醇和注射用水组成的混合溶剂，再进行过滤冻干制备地西他滨粉针。
专利CN101637458A公开了一种地西他滨粉针剂的制备方法，采用低温灌装，最大限度降低地西他滨的水解，但是并未对pH调节剂的种类和用量进行优化和筛选，产品的稳定性并不是最好，另外不同种类的pH调节剂对药物稳定性的影响也有差异，不能简单的类推。
上述专利CN101361718A、CN101584670A、CN101637458A并未从根本上解决地西他滨在水溶液中的稳定性较差的问题，使用过程中给患者造成较大的隐患，因此提高地西他滨在水溶液中的稳定性显得尤为重要。
发明内容
由于地西他滨容易在水中降解，如果能克服或最大限度的抑制地西他滨的水解，则可以提高产品质量，而且将大大提高产品使用中的安全性。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种地西他滨冻干粉针制剂及其制备方法。具体的说，本发明通过大量的实验研究发现，采用特定的处方制备地西他滨脂质体后，产品复溶后的稳定性大幅提高，获得了意想不到的效果。
具体地，发明人通过大量试验筛选，并最终得到了如下实现本发明目的的技术方案：
一种地西他滨冻干粉针剂，由地西他滨、磷脂和pH调节剂经冷冻干燥制备而成，所述的磷脂为卵磷脂或/和二硬脂酰磷脂酰胆碱。
所述的地西他滨冻干粉针剂，其中磷脂优选为卵磷脂。
所述的地西他滨冻干粉针剂，其中地西他滨和磷脂的重量比为1∶0.5-5。
优选地，所述的地西他滨冻干粉针剂，其中地西他滨和磷脂的重量比为1∶1-3。
进一步优选地，所述的地西他滨冻干粉针剂，其中地西他滨和卵磷脂的重量比为1∶2。
上述的地西他滨冻干粉针剂，其中所述的pH调节剂为pH5.8-8.0的磷酸盐缓冲液。
所述的pH调节剂为pH6.5-7.5的磷酸盐缓冲液；优选为pH7.0的磷酸盐缓冲液。
一种地西他滨冻干粉针剂的制备方法，包含如下步骤：
(1)将地西他滨、磷脂按重量比为1∶0.5-5溶于有机溶剂中，减压蒸除有机溶剂，得到地西他滨磷脂复合物；
(2)将地西他滨磷脂复合物分散在pH5.8-8.0的磷酸盐缓冲液中，过滤，冷冻干燥，得地西他滨冻干粉针剂；
所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇和叔丁醇中的一种或几种；优选为叔丁醇。
所述地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中磷脂优选为卵磷脂或/和二硬脂酰磷脂酰胆碱。
所述地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中地西他滨和磷脂的重量比优选为1∶1-3。
进一步优选地，所述的地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中地西他滨和卵磷脂的重量比为1∶2。
上述的地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中所述的pH调节剂优选为pH6.5-7.5的磷酸盐缓冲液；进一步优选为pH7.0的磷酸盐缓冲液。
与现有技术相比，本发明涉及的地西他滨冻干粉针剂复溶后稳定性较好，这预示着产品在使用过程中的安全性更高。
具体实施例
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1：
实施例中所提及缓冲盐均按照中国药典附录XV E项下配制。
制备工艺：
1、地西他滨和卵磷脂溶解在无水乙醇中，减压蒸发，除去乙醇，得到地西他滨磷脂复合物；
2、将地西他滨磷脂复合物分散在磷酸盐缓冲液中，过滤，灌装，冻干即得。
实施例2：
制备工艺：
1、地西他滨和二硬脂酰磷脂酰胆碱脂溶解在甲醇中，减压蒸发，除去甲醇，得到地西他滨磷脂复合物；
2、将地西他滨磷脂复合物分散在磷酸盐缓冲液中，过滤，灌装，冻干即得。
实施例3：
制备工艺：
1、地西他滨和卵磷脂溶解在叔丁醇中，减压蒸发，除去叔丁醇，得到地西他滨磷脂复合物；
2、将地西他滨磷脂复合物分散在磷酸盐缓冲液中，过滤，灌装，冻干即得。对比实施例1：
制备工艺：
1、地西他滨和豆磷脂溶解在叔丁醇中，减压蒸发，除去叔丁醇，得到地西他滨磷脂复合物；
2、将地西他滨磷脂复合物分散在磷酸盐缓冲液中，过滤，灌装，冻干即得。
对比实施例2：
制备工艺：
1、地西他滨和二棕榈酰磷脂酰胆碱溶解在叔丁醇中，减压蒸发，除去叔丁醇，得到地西他滨磷脂复合物；
2、将地西他滨磷脂复合物分散在磷酸盐缓冲液中，过滤，灌装，冻干即得。
试验实施例：
有关物质测定方法
色谱条件与系统适用性试验用改良的十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(用4mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为6.8)为流动相，检测波长为220nm，流速为每分钟2.0ml，柱温为15℃。取地西他滨对照品和2’-脱氧尿苷各适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中含地西他滨0.5mg和2’-脱氧尿苷0.8mg的混合溶液，取5μl注入液相色谱仪，记录色谱图，地西他滨峰与2’-脱氧尿苷峰的分离度应大于5.0，理论板数按地西他滨峰计算不低于4500。
取本品，加甲醇溶解制成每1ml中含地西他滨0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液5μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的10％～20％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3.5倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰(扣除溶剂峰)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)。
将实施例的样品和对比实施例进行复溶后稳定性考察，复溶介质为水，温度为20℃。结果见表。
表1地西他滨冻干制剂稳定性考察结果(有关物质)
| 实施例 | 0h | 2h | 4h | 6h |
| 实施例1 | 0.41％ | 0.87％ | 1.1％ | 1.4％ |
| 实施例2 | 0.43％ | 0.92％ | 1.2％ | 1.6％ |
| 实施例3 | 0.32％ | 0.68％ | 0.87％ | 1.1％ |
| 对比实施例1 | 0.87％ | 3.45％ | 5.67 | 8.7％ |
| 对比实施例2 | 0.85％ | 3.62％ | 5.64％ | 8.6％ |
从表1中看出，本发明制备的地西他滨冻干制剂复溶后稳定性较好。对比实施例制备的产品复溶后稳定性较差。
Claims (8)
1.一种地西他滨冻干粉针剂，其特征在于：将地西他滨和磷脂溶于有机溶剂中，减压蒸除有机溶剂，得到地西他滨磷脂复合物，分散于pH调节剂中，过滤，经冷冻干燥制备而成；
其中，所述的磷脂为卵磷脂或/和二硬脂酰磷脂酰胆碱；
地西他滨和磷脂的重量比为1:0.5-5；
所述的pH调节剂为pH为5.8-8.0的磷酸盐缓冲液。
2.根据权利要求1所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于：所述的磷脂为卵磷脂。
3.根据权利要求1所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于：地西他滨和磷脂的重量比为1:1-3。
4.根据权利要求2所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于：地西他滨和卵磷脂的重量比为1:2。
5.根据权利要求1所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于：所述的pH调节剂为pH6.5-7.5的磷酸盐缓冲液。
6.根据权利要求5所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于：所述的pH调节剂为pH为7.0的磷酸盐缓冲液。
7.一种根据权利要求1、2、3、5、6任一权利要求所述的地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：包含如下步骤：
（1）将地西他滨、磷脂溶于有机溶剂中，减压蒸除有机溶剂，得到地西他滨磷脂复合物；
（2）将地西他滨磷脂复合物分散在磷酸盐缓冲液中，过滤，冷冻干燥，得地西他滨冻干粉针剂；
所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇和叔丁醇中的一种或几种。
8.一种根据权利要求7所述地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为叔丁醇
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