CN101890022A - 一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明公布了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其是由以下重量份数计的组分制成：头孢哌酮钠4～8份、他唑巴坦钠1份、脂质体膜材2～8份、附加剂0.5～2份、冻干支持剂2.5～7.5份和抗氧化剂0～2份。

Description

一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂

技术领域

本发明涉及了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂及其制备方法，属于医药制剂领域。

技术背景

头孢哌酮为第三代头孢菌素类抗生素，通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。他唑巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是他唑巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。他唑巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。

现有上市的本类产品头孢哌酮钠他唑巴坦钠注射剂，普遍存在药物活性成分不稳定，长期存放有关物质生产较多，含量降低，这不仅降低了药效，而且带来用药风险，危害患者利益。

专利文献CN101348493A披露了一种采用柱层析法制备高纯度头孢哌酮钠和他唑巴坦钠，然后将其制成复方粉针剂的方法。该方法只是从一定程度上改善了制剂的纯度，并没有对活性成分头孢哌酮钠和他唑巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。

专利文献CN101036656公开了一种头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，由头孢哌酮酸、他唑巴坦和助溶剂组成，其三者的重量比为8-1∶1∶5.6-0.06。在有批准文号的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠原料药出售的情况下，本发明没有显出向前进步发展的趋势，反而通过相应的头孢哌酮、舒巴坦和助溶剂成盐增加溶解性制备复方制剂，制备方法复杂而且成本高，同样稳定性差。

专利文献CN101632677A公开了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针剂，(1)将乳化剂和助乳化剂加入注射用水中，再加入头孢哌酮钠和他唑巴坦钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢哌酮钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。该申请较好地解决了哌拉西林钠舒巴坦钠稳定性差，但是所制备出冻干粉针仍外观不饱满，甚至有塌陷情况。

根据本发明人的进一步研究，发现已有的4∶1或8∶1的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的组合虽然在临床运用非常广泛，但是采用目前现有技术的制备工艺放大生产之后，冻干粉复溶之后的溶液仍存在浑浊，可见异物不合格的现象，而且溶液稳定性很差，要求在短时间内用完，否则活性成分极易变质，导致药品质量下降，不适于注射。

发明内容

本发明旨在面对现有上市本品因制备技术手段的限制，参阅众多相关资料和大量实验总结，发现以特定赋形剂和制备工艺的脂质体制备技术对主药包裹后可以解决一系列的问题，现对本发明实现内容陈述如下：

本发明实现过程如下：

一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其是由以下重量份数计的组分制成：

头孢哌酮钠        4～8份

他唑巴坦钠        1份

脂质体膜材        2～8份

附加剂            0.5～2份

冻干支持剂        2.5～7.5份

抗氧化剂          0～2份

作为本发明一优选实施方案，以重量份数计的组分组成为：

头孢哌酮钠        4～8份

他唑巴坦钠        1份

脂质体膜材        4～6份

附加剂            1～1.25份

冻干支持剂        4～6份

抗氧化剂          0.5～1份

根据上述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其活性成分是重量比为4∶1或8∶1的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的组合，并有以下规格：1.0g、1.125g、2.0g、2.25g、2.5g。

根据上面所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其中质体膜材优选为二肉豆蔻酰和卵磷脂磷脂酰乙醇胺的组合，最优选是优选3∶1的组合。

根据上面所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于附加剂优选为胆固醇乙酰脂和十八胺的组合，最优选是2∶1的组合。

根据上面所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其在于冻干支持剂优选为甘露醇和甘氨酸的组合，最优选是3∶2的组合。

根据上面所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其中抗氧化剂优选为维生素C和亚硫酸氢钠的组合，最优选是2∶1的组合。

虽然，脂质体的制备工艺早已成为常规技术，但是不同的制备工艺和赋形剂的选择并非显而易见的，本发明人通过长期的创造性劳动获得采用以上特定成分和含量配比的赋形剂制备的脂质体制剂具有预料不到的技术效果，提高了包封率和复溶之后的溶解性和可注射性。

本发明的另一个目的是提供头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其中制备步骤为：

(1)首先制备了空白脂质体，将活性成分溶于空白脂质体中，产生包裹，有技术手段形成较好的包封率。

(2)将以及被脂质体膜材包裹的主药和冻干支持剂和抗氧化剂配成无菌溶液，按装量分装于西林瓶中，进行常规冻干。

根据上面所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其所述的脂质体制备可以选择为以下多种方法：

薄膜法：由旋转蒸发仪将脂质体膜材溶液用于有机溶剂后制备脂质体薄膜，然后将主药、冻干支持剂、抗氧化剂溶于薄膜溶液中制备药物脂质体溶液；

乙醇注入法：将脂质体膜材溶于乙醇中，用微量输液器缓慢将溶于含主药、冻干支持剂、抗氧化剂的缓冲盐注入，制备药物脂质体溶液；

冷冻干燥法：直接配置脂质体膜材溶液和药物溶液混合，保温超声处理，后由高速组织捣碎机剧烈振摇获得药物脂质体溶液。

本发明优选的制备头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂的方法，包括以下步骤：

(1)将脂质体膜材、附加剂溶解于少量的有机溶剂中，然后于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，获得了空白磷脂薄膜；

(2)向空白脂质膜中加入缓冲盐溶液，置于高速乳匀机内搅拌乳化均匀，再加入处方量的头孢哌酮钠、他唑巴坦钠及冻干支持剂、抗氧化剂于50～65℃超声处理30min，

(3)将溶液分装于西林瓶中，进行常规冻干。

根据上面所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其中所述的缓冲盐溶液选择为pH值为6.5～7.5的磷酸盐溶液，优选磷酸氢钠缓冲液。

进一步的，冻干工艺为：

a、预冻：将分装好的药液按1～3℃/分钟速度降温至-50～-35℃，保温冷冻3小时；

b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7～9小时内匀速缓慢升温至-22～-18℃，保温1～2小时，再在4～6小时内匀速升温至10～15℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

优选地：

a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻3小时；

b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至10℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

根据实验结果可知，可以得知本发明具有以下突出特征：

1、制备工艺简单有效，涉及设备及操作相对简单，能耗低无污染。

2、所涉及辅料对人体毒副作用小，价格低廉。

3、主药被包裹在脂质体内，能够降低药物毒性，增强药理作用，降低药物消除速率，延长作用时间，增加了体内外的稳定性。

4、脂质体作为载体，使得药物具有了靶向性，极大的提高了疗效。

具体实施方式

以下会根据本发明的优选方案给出具体实施方案和实施例的对比例，并进行实验考查来说明本发明的制备效果。所用的实施例、对比例、试验例都是对本发明的进一步解释说明，不可作为是对发明的进一步限制。

实施例1 头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂制备

处方(100瓶)

头孢哌酮钠            40g

他唑巴坦钠            10g

二肉豆蔻酰            37.5g

卵磷脂磷脂酰乙醇胺    12.5g

胆固醇乙酰脂          7g

十八胺                3.5g

甘露醇                30g

甘氨酸                20g

亚硫酸氢钠            2.35g

维生素C               4.7g

制备过程：

(1)称取37.5g二肉豆蔻酰、12.5g卵磷脂磷脂酰乙醇胺、7g胆固醇乙酰脂、3.5g十八胺溶于300ml乙醇中，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，获得了磷脂薄膜；

(2)在磷脂薄膜中加入磷酸氢钠缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂薄膜完全水化，pH值调节为6.8，用高质均质器制备空白脂质体；

(3)将80g的头孢哌酮钠和20g的他唑巴坦钠溶于注射用水中经微孔滤膜过滤，和空白脂质体混合加入30g甘露醇、20g甘氨酸、2.35g亚硫酸氢钠、4.7g维生素C于55℃的温度下超声处理30min；

(4)按规定装量分装于西林瓶中，置于冷冻干燥机内进行冻干：

a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻3小时，

b、升华：将预冻好的药液抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至10℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药液在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，获得头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂。

实施例2 头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂制备

处方(100瓶)

头孢哌酮钠                200g

他唑巴坦钠                25g

二肉豆蔻酰                90g

卵磷脂磷脂酰乙醇胺        30g

胆固醇乙酰脂              12.5g

十八胺                    12.5g

甘露醇                    70g

甘氨酸                    30g

亚硫酸氢钠                5g

维生素C                   8g

制备过程：

(1)称取90g二肉豆蔻酰、30g卵磷脂磷脂酰乙醇胺、12.5g胆固醇乙酰脂、12.5g十八胺溶于800ml异丙醇中，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，获得了磷脂薄膜；

(2)在磷脂薄膜中加入磷酸氢钠缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂薄膜完全水化，pH值调节为6.5，用高质均质器制备空白脂质体；

(3)将200g的头孢哌酮钠和25g的他唑巴坦钠溶于注射用水中经微孔滤膜过滤，和空白脂质体混合加入70g甘露醇、30g甘氨酸、5g亚硫酸氢钠、8g维生素C于55℃的温度下超声处理30min；

(4)按规定装量分装于西林瓶中，置于冷冻干燥机内进行冻干：

a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻3小时，

b、升华：将预冻好的药液抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至10℃，

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药液在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，获得头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂。

实施对比例 本发明优选的辅料配比和冻干工艺的比较

以下表格中以本发明所筛选的辅料和用量以及制备工艺为实验因素设计了以下的各实施例和对比例，其中实施例1-4采用本发明的制备工艺进行，所用辅料和用量在本发明的优选范围之内，对比例1-4中所用辅料或辅料用量在本发明优选范围之外，或者有的采用普通冻干工艺进行，在试验例中考察结果对本发明的优势进行对比说明。

表1 实施例和对比例组分比较

试验例1 脂质体制备效果考察

为了对本发明所制备的脂质体效果进行说明，特通过本实验对脂质体形态观察、粒径测量和主药包裹率测定。

脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒求平均值；

主药包裹率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再用紫外分光光度法与标准品对照计算出含量。

各项结果统计如表2：

表2 脂质体考察

以上结果充分显示了本发明所制备的脂质体工艺切实可行，制备的脂质体形态规则，平均粒径符合常规，主药含量较高，效果比较理想。在实施例和对比例比较中，可以看出各对比例制备样品的效果不尽人意，成分体现了本发明的制备工艺和优选范围内的辅料及配比的价值。

试验例2 复溶后脂质体稳定性考察

本实验以实施例1-4和对比例1-4中所制备的样品进行脂质体稳定性考察，本实验考查条件参照中国药典(2010版)中的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中的影响因素实验进行。考察条件为高温60℃、高湿92.5％、光照4500lx的条件下放置10天。考察项目同试验例1。

试验结果分别如下：

高温60℃

高湿92.5％

光照4500lx

以上试验结果清晰的反应出来采用本发明的特定用量的辅料和特定的冻干工艺的脂质体制剂，在影响因素试验的三个考察条件下放置10天进行观察，脂质体形态变化、平均粒径、包裹率变化不大，稳定性比较理想，从而证明了本发明具有预料不到的技术效果。

Claims (10)

1.一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于主要是由以下重量份数计的组分制成：

头孢哌酮钠            4～8份

他唑巴坦钠            1份

脂质体膜材            2～8份

附加剂                0.5～2份

冻干支持剂            2.5～7.5份

抗氧化剂              0～2份。

2.根据权利要求1的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于进一步以重量份数计的组分制成：

头孢哌酮钠            4～8份

他唑巴坦钠            1份

脂质体膜材            4～6份

附加剂                1～1.25份

冻干支持剂            4～6份

抗氧化剂              0.5～1份。

3.根据权利要求1或2的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于活性成分是重量比为4∶1或8∶1的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的组合，并有以下规格：1.0g、1.125g、2.0g、2.25g、2.5g。

4.根据以上权利要求任一项所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于脂质体膜材优选为二肉豆蔻酰和卵磷脂磷脂酰乙醇胺的组合，最优选是优选3∶1的组合。

5.根据以上权利要求任一项所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于附加剂优选为胆固醇乙酰脂和十八胺的组合，最优选是2∶1的组合。

6.根据以上权利要求任一项所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于冻干支持剂优选为甘露醇和甘氨酸的组合，最优选是3∶2的组合。

7.根据以上权利要求任一项所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于抗氧化剂优选为维生素C和亚硫酸氢钠的组合，最优选是2∶1的组合。

8.一种制备以上权利要求任一项所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将脂质体膜材、附加剂溶解于少量的有机溶剂中，然后于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，获得了空白磷脂薄膜；

(2)向空白脂质膜中加入缓冲盐溶液，置于高速乳匀机内搅拌乳化均匀，再加入处方量的头孢哌酮钠、他唑巴坦钠及冻干支持剂、抗氧化剂于50～65℃超声处理30min；

(3)将溶液分装于西林瓶中，进行常规冻干；

其中，所述的缓冲盐溶液优选为pH值为6.5～7.5的磷酸盐溶液，最优选磷酸氢钠缓冲液。

9.根据权利要求8的方法，其特征在于步骤(3)中的冻干操作包括以下步骤：

a、预冻：将分装好的药液按1～3℃/分钟速度降温至-50～-35℃，保温冷冻3小时；

b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7～9小时内匀速缓慢升温至-22～-18℃，保温1～2小时，再在4～6小时内匀速升温至10～15℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

10.根据权利要求9的方法，其特征在于步骤(3)中的冻干操作包括以下优选步骤：

a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻3小时；

b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至10℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。