CN101036656A - 稳定的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了稳定的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，是由头孢哌酮酸、他唑巴坦和助溶剂组成，其三者的重量比为：8～1∶1∶5.6～0.06。助溶剂优选自碳酸钠、碳酸氢钠。本发明复方制剂的有关物质在影响因素和40℃加速试验中均低于中国药典(2005版)的标准，而标示含量在试验中均符合药典标准并且变化不大，产品质量稳定。

Description

稳定的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂
技术领域
本发明涉及头孢哌酮的药物复方制剂，具体地说是涉及临床使用具有协同增效作用的稳定的注射用头孢哌酮复方粉针剂。
技术背景
注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠的复方于2003获批准上市，目前只有一家企业上市。由于头孢派酮钠的稳定性较差，为保证在有效期内产品合格，必须在干燥冷处保存。在与他唑巴坦钠组合成复方后，稳定性并没得到改善。这是头孢哌酮钠所有复方制剂的不足之处。
目前，头孢哌酮酸由于其不溶于水的特性，一般不在临床上使用。但是通过对头孢哌酮酸和头孢哌酮钠的对比试验上，可以得出头孢哌酮酸比头孢哌酮钠稳定。由于临床上起疗效作用的主要成分是头孢哌酮，因此，通过助溶剂对头孢哌酮酸的作用，使头孢哌酮酸和助溶剂在合用以后达到头孢哌酮钠的临床疗效，并符合临床用药的安全要求。
另外，临床上常用的助溶剂主要是：无水碳酸钠、精氨酸。碳酸氢钠无菌粉作为助溶剂与头孢类或青霉素类进行无菌混粉作为药品，未见临床使用的相关报道。但从头孢哌酮酸与助溶剂的稳定性考察实验中，以及混粉流程的工艺操作简便可行可得出最优选助溶剂是：碳酸氢钠。
发明内容
针对头孢哌酮钠稳定性差这不足之处，本发明的目的在于提供头孢哌酮酸和他唑巴坦和助溶剂的组合物，它在常温保存质量稳定，临床使用溶解迅速。
本发明的技术解决方案是：稳定的头孢哌酮药物复方制剂，其特征在于主要是由头孢哌酮酸、他唑巴坦和助溶剂组成，三者的重量比为：8～1∶1∶5.6～0.06。
所述的头孢哌酮药物复方制剂，其特征是他唑巴坦为他唑巴坦酸或他唑巴坦钠。
所述的助溶剂是碳酸钠、碳酸氢钠、精氨酸、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠的一种或者几种的混合物。
所述助溶剂优先选自碳酸钠、碳酸氢钠，特别优先选自碳酸氢钠。
本发明复方制剂还包括可药用的稳定剂，如EDTA等。
筛选复方制剂的配方时以控制产品的pH值为标准，pH值过低，头孢哌酮溶解不完全；pH值过高，产品溶液颜色明显加深，影响产品稳定性，同时不利于临床应用。因此加入碳酸钠或碳酸氢钠等助溶剂的量，既能使头孢哌酮迅速溶解，又能使其溶液达到稳定的适宜的pH值，同时，也要兼顾产品的用药安全性。一般注射液pH要求在3～10之间，不能过酸或过碱，否则可引起局部组织的刺激疼痛或坏死。对于大量静脉注射液要求pH在4～9之间，否则大量静脉注射后有引起酸、碱中毒的危险。在保证安全、有效、产品稳定、质量可控的前提下，将本品的pH值的范围定为5.5～7.5。
按照上述pH值范围筛选制剂配方得到本发明的技术方案：
头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，其特征是头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶碳酸氢钠的重量比为：8～1∶1∶2.5～0.14。
上述配方中头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶碳酸氢钠的优选重量比为：4～1∶1∶1.5～0.14。
进一步的优选重量比为：4∶1∶1.5～0.5。
更优选的重量配比为4∶1∶0.84。
头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，其特征是头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶碳酸钠的重量比为：8～1∶1∶1.01～0.105；优选范围为4∶1∶0.504～0.42；更优选配比4∶1∶0.44。
本发明技术方案中助溶剂还可选用精氨酸、氢氧化钠等制药工业常用的助溶剂，选定上述助溶剂其复方制剂的配方为：头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶精氨酸的重量比为：8～1∶1∶2.2～0.27；头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶氢氧化钠的重量比为：8～1∶1∶0.5～0.06；头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶磷酸钠的重量比为：8～1∶1∶3.5～0.4；头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶磷酸氢二钠的重量比为：8～1∶1∶4.4～0.5。
本发明技术方案中他唑巴坦可选自他唑巴坦酸，所述的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，其特征是头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶碳酸氢钠的重量比为：8～1∶1∶0.61～0.05；进一步优选范围4～1∶1∶0.3～0.05；优选4∶1∶0.3～0.204；更优选4∶1∶0.25。
上述头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，选自碳酸钠为助溶剂时的配比为8～1∶1∶0.3～0.12；优选范围为4∶1∶0.135～0.127；优选4∶1∶0.13。
当选用其它助溶剂时，所述的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，其特征是头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶精氨酸的重量比为：8～1∶1∶3.0～0.9；头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶氢氧化钠的重量比为：8～1∶1∶0.7～0.2；头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶磷酸钠的重量比为：8～1∶1∶4.3～1.4；头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶磷酸氢二钠的重量比为：8～1∶1∶5.6～1.8。
上述复方制剂组分均为无菌制剂。即在无菌生产环境条件下，将除菌、除热源的无菌组分充分混和，通过机械分装，制备0.5克、0.75克、1克、1.25克、2克、2.5克、3克、3.75克或5克装粉针剂。临床使用时，加注射用水溶解稀释即可。
上述复方制剂的制备中以控制混粉pH值为特征，混粉溶解后pH值为5.5～7.5，优选pH值为6.0～7.0。
头孢哌酮药物复方制剂，其特征在于为一种非肠道给药的制剂，优选为一种注射用粉针制剂。
本发明还包括所述的头孢哌酮药物复方制剂在制备细菌感染的药物中的应用。
本发明的制备机理是头孢哌酮酸利用碳酸氢钠等助溶剂，将不溶于水的头孢哌酮酸，与碳酸氢钠在水中可迅速反应，生成可溶于水的头孢哌酮钠。
以碳酸氢钠为例，本发明的头孢哌酮组合物的碳酸氢钠的加入量、pH值、溶解速度的关系：
1)pH值与碳酸氢钠的加入量呈正相关，碳酸氢钠加入的量越多，pH值越高。
2)溶解时间与pH、碳酸氢钠的加入量呈负相关，碳酸氢钠加入的量越多，pH值越高，溶解所需时间就越短，越有利于缩短临床配药时间。
3)外观色泽与pH值、碳酸氢钠的加入量呈正相关，加入碳酸氢钠的量越多，pH值越高，溶液颜色越深，说明pH值越高，样品在水溶液中就越不稳定。
本发明的头孢哌酮组合物分别按头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶碳酸氢钠的比例为4∶1∶0.84投料制成1.25g规格(头孢哌酮1.0g+他唑巴坦0.25g)的制剂，与由头孢哌酮钠和他唑巴坦钠按4∶1比例自行混合均匀的制剂(头孢哌酮1.0g+他唑巴坦0.25g)进行对比。按照中国药典进行影响因素试验、加速试验等试验得到以下对比数据：
附表1                    影响因素试验检验数据
  标示量％   有关物质％
  A   B   A   B
  他唑巴坦   头孢哌酮   他唑巴坦   头孢哌酮
  0天   100.5   100.8   101.7   101.9   2.11   0.52
  5天   光照   100.3   99.9   101.6   101.7   2.44   0.54
  40℃   100.1   99.3   101.2   101.1   2.71   0.61
  60℃   100.9   98.8   100.1   100.8   3.65   0.82
  RH75％   100.7   99.7   100.3   100.3   2.69   1.13
  10天   光照   101.4   99.8   100.2   101.5   2.63   0.59
  40℃   100.1   99.1   100.6   100.9   3.49   0.77
  60℃   99.9   95.5   100.8   100.4   6.22   1.12
  RH75％   100.2   97.9   100.3   99.8   3.37   1.38
注：A为头孢哌酮钠+他唑巴坦钠，规格为1.25g(头孢哌酮1.0g+他唑巴坦0.25g)；
B为头孢哌酮酸+他唑巴坦钠+NaHCO3，规格为1.25g(头孢哌酮1.0g+他唑巴坦0.25g)。
附表2            40℃加速试验(40±2℃，相对湿度60％±5％)检验数据
放置时间 项目   注射用头孢哌酮酸他唑巴坦钠+碳酸氢钠   注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠
  批号1   批号2   批号3   批号1   批号2   批号3
 0个月   头孢哌酮标示量(％)   102.2   101.3   100.8   100.4   101.1   100.6
  他唑巴坦标示量(％)   101.3   101.7   100.6   100.6   100.7   100.6
  有关物质(％)   0.53   0.51   0.56   2.13   2.16   2.20
 1个月   头孢哌酮标示量(％)   101.8   100.9   100.2   98.8   99.6   99.2
  他唑巴坦标示量(％)   100.7   101.0   100.3   99.7   99.8   99.6
  有关物质(％)   0.79   0.76   0.82   3.52   3.51   3.49
 2个月   头孢哌酮标示量(％)   101.3   100.4   99.7   97.3   98.1   97.7
  他唑巴坦标示量(％)   100.2   100.3   99.9   98.8   98.6   98.5
  有关物质(％)   1.06   0.99   1.13   4.91   4.88   4.89
 3个月   头孢哌酮标示量(％)   100.8   99.8   98.9   95.8   96.7   96.3
  他唑巴坦标示量(％)   99.8   100.1   99.7   96.9   96.7   96.8
  有关物质(％)   1.43   1.31   1.62   6.45   6.39   6.35
 6个月   头孢哌酮标示量(％)   99.6   99.3   97.9   94.2   94.9   94.5
  他唑巴坦标示量(％)   99.5   99.8   99.5   96.1   95.98   95.9
  有关物质(％)   2.54   2.13   2.71   7.84   7.90   7.93
注：以上制剂规格为1.25g(头孢哌酮1.0g+他唑巴坦0.25g)。
从上述表可以总结出，头孢哌酮酸和助溶剂碳酸氢钠合用后，与他唑巴坦钠所组成的复方制剂，在影响因素试验和40℃加速试验中可以看出，头孢哌酮酸+他唑巴坦钠+碳酸氢钠的有关物质均低于药典标准，标示量也符合药典标准。40℃加速试验中，头孢哌酮钠+他唑巴坦钠在3个月时有关物质超出药典标准，标示量在6个月时低于标准。由此证明，头孢哌酮酸+他唑巴坦钠+助溶剂的产品质量在有效期内较稳定。
具体实施例
以下为本发明具体实施例，但本发明并不局限于此。
本发明头孢哌酮酸与他唑巴坦与助溶剂的不同配比，以及相关情况(pH值、溶解时间、溶液颜色)。
Figure A20061003431800091
  头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶氢氧化钠 4∶1∶0.40 7.45 ＜20S 相当于黄色2号色
  头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶碳酸氢钠 4∶1∶0.204 6.24 50S 不深于黄色2号色
  头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶碳酸氢钠 4∶1∶0.25 6.58 38S 不深于黄色2号色
  头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶碳酸氢钠 8∶1∶0.6 6.44 60S 不深于黄色2号色
  头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶碳酸钠 8∶1∶0.3 6.50 30S 不深于黄色2号色
  头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶精氨酸 4∶1∶1.00 5.88 80S 不深于黄色3号色
  头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶碳酸氢钠∶氢氧化钠 4∶1∶0.26∶0.12 6.88 30S 不深于黄色2号色
由上表可见：溶解时间最短的是：碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠。在临床上药物溶解越快，越能缩短配药时间，便于临床应用。因此，从药品的溶解速度、药品的稳定性及用药安全性各方面分析：碳酸氢钠是制备注射用头孢哌酮他唑巴坦复方制剂的最佳助溶剂。
实施例1：
头孢哌酮酸与他唑巴坦钠质量比为4∶1时，碳酸钠的配比及助溶的pH值：
  头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠(质量比) pH值 外观色泽 溶解时间
  4∶0.410   -  -   -
  4∶0.420   6.68  不深于黄色1号色   50S
  4∶0.440   6.80  不深于黄色1号色   30S
  4∶0.460   6.95  不深于黄色1号色   25S
  4∶0.504   7.21  不深于黄色2号色   20S
  4∶0.505   7.52  相当于黄色2号色   ＜20S
由上表可知，按pH范围5.5～7.5，头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶碳酸钠的取值范围：4∶1∶0.504～0.420。其颜色均不深于黄色3号色，溶解时间不大于50S。
实施例2：
头孢哌酮酸与他唑巴坦钠质量比为4∶1时，碳酸氢钠的配比及助溶的pH值：
  头孢哌酮酸∶碳酸氢钠(质量比) pH值 外观色泽 溶解时间
  4∶0.49   -   -   -
  4∶0.50   5.58   不深于黄色2号色   60S
  4∶0.54   5.69   不深于黄色2号色   60S
  4∶0.58   6.15   不深于黄色2号色   55S
  4∶0.80   6.35   不深于黄色2号色   50S
  4∶0.84   6.55   不深于黄色2号色   30S
  4∶1.26   6.98   不深于黄色2号色   25S
  4∶1.50   7.16   不深于黄色2号色   20S
  4∶1.51   7.55   相当于黄色2号色   ＜20S
由上表可知，按pH范围5.5～7.5，头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶碳酸氢钠的取值范围：4∶1∶1.50～0.50。其颜色均不深于黄色2号色，溶解时间不大于60S。
实施例3：
头孢哌酮酸与他唑巴坦酸质量比为4∶1时，碳酸氢钠的配比及助溶的pH值：
  头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶碳酸氢钠(质量比)   pH值   外观色泽   溶解时间
  4∶1∶0.194   5.16   混浊液   60S
  4∶1∶0.200   5.23   混浊液   60S
  4∶1∶0.204   6.24   不深于黄色2号色   50S
  4∶1∶0.250   6.58   不深于黄色2号色   30S
  4∶1∶0.280   6.77   不深于黄色2号色   28S
  4∶1∶0.296   6.96   不深于黄色2号色   25S
  4∶1∶0.300   7.24   不深于黄色2号色   20S
  4∶1∶0.305   7.53   相当于黄色2号色   ＜20S
由上表可知，按pH范围5.5～7.5，头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶碳酸氢钠的取值范围：4∶1∶0.204～0.300。其颜色均不深于黄色3号色，溶解时间不大于50S。
实施例4：
头孢哌酮酸与他唑巴坦酸质量比为4∶1时，碳酸钠的配比及助溶的pH值：
  头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶碳酸钠(质量比) pH值 外观色泽 溶解时间
  4∶1∶0.126   -   -   -
  4∶1∶0.127   6.67   不深于黄色2号色   60S
  4∶1∶0.130   6.58   不深于黄色2号色   30S
  4∶1∶0.131   6.73   不深于黄色2号色   30S
  4∶1∶0.133   6.96   不深于黄色2号色   25S
  4∶1∶0.135   7.46   不深于黄色2号色   20S
  4∶1∶0.138   7.52   不深于黄色2号色   ＜20S
由上表可知，按pH范围5.5～7.5，头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶碳酸钠的取值范围：4∶1∶0.135～0.127。其颜色均不深于黄色2号色，溶解时间不大于60S。

Claims (10)

1、稳定的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，其特征在于主要是由头孢哌酮酸、他唑巴坦和助溶剂组成，三者的重量比为：8～1∶1∶5.6～0.06。
2、权利要求1所述的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，其特征是他唑巴坦为他唑巴坦酸或他唑巴坦钠。
3、权利要求1所述的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，其特征是助溶剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、精氨酸、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠的一种或者几种的混合物。
4、权利要求2或3所述的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，其特征是头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶碳酸氢钠的重量比为8～1∶1∶2.5～0.14；头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶碳酸钠的重量比为：8～1∶1∶1.01～0.105；头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶精氨酸的重量比为：8～1∶1∶2.2～0.27；头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶氢氧化钠的重量比为：8～1∶1∶0.5～0.06；头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶磷酸钠的重量比为：8～1∶1∶3.5～0.4；头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶磷酸氢二钠的重量比为：8～1∶1∶4.4～0.5；头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶碳酸氢钠的重量比为：8～1∶1∶0.61～0.05；头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶碳酸钠的重量比为：8～1∶1∶0.3～0.12；头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶精氨酸的重量比为：8～1∶1∶3.0～0.9；头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶氢氧化钠的重量比为：8～1∶1∶0.7～0.2；头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶磷酸钠的重量比为：8～1∶1∶4.3～1.4；头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶磷酸氢二钠的重量比为：8～1∶1∶5.6～1.8。
5、权利要求4所述的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，其特征是头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶碳酸氢钠的重量比为：4～1∶1∶1.5～0.14；头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶碳酸钠的重量比为4∶1∶0.504～0.42；头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶碳酸氢钠的重量比为：4～1∶1∶0.3～0.05；头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶碳酸钠的重量比为4∶1∶0.135～0.127。
6、权利要求5所述的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，其特征是头孢哌酮酸∶他唑巴坦钠∶碳酸氢钠的重量比为4∶1∶1.5～0.5。
7、权利要求5所述的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，其特征是头孢哌酮酸∶他唑巴坦酸∶碳酸氢钠的重量比为4∶1∶0.3～0.204。
8、权利要求1～10之一所述的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，其特征在于复方制剂的pH范围是5.5～7.5。
9、权利要求8所述的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，其特征在于复方制剂的pH范围是6～7。
10、权利要求1～9之一所述的头孢哌酮他唑巴坦药物复方制剂，其特征为一种注射剂。
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