CN1183959A

CN1183959A - 抑制β－内酰胺酶的抗菌素组合物

Info

Publication number: CN1183959A
Application number: CN 97114307
Authority: CN
Inventors: 吕华冲
Original assignee: Wei'erman Pharmaceutic Co Ltd Guangzhou
Current assignee: Wei'erman Pharmaceutic Co Ltd Guangzhou
Priority date: 1997-11-28
Filing date: 1997-11-28
Publication date: 1998-06-10

Abstract

本发明涉及一种抑制β－内酰胺酶的抗菌素组合物。它由一种青霉素类或头孢菌素类抗生素与他佐巴坦所组成,青霉素类或头孢类抗生素与他佐巴坦的重量比为20∶1～1∶1。该组合物既可保护抗生素免遭细菌产生的水解酶水解灭活,还可增强其抗菌活性和抗菌谱,扩大临床用药范围,且适合于工业化生产。

Description

抑制β-内酰胺酶的抗菌素组合物

本发明涉及一种抑制β-内酰胺酶的抗菌素组合物，特别是β-内酰胺酶抑制剂他佐巴坦(Tazobactam Sodium)与青霉素类或头孢菌素类配伍组成的复方制剂。

青霉素类和头孢菌素类抗生素是目前临床上应用较广泛的抗感染药物，由于长期大量使用，导致多种细菌的耐药性。据统计，约80％～90％的金黄色葡萄球菌医院菌株耐青霉素，30％～40％的大肠杆菌耐氨苄青霉素，细菌对青霉素类及头孢类等β-内酰胺抗生素产生耐药性的重要原因之一是细菌产生β-内酰胺酶水解破坏青霉素或头孢菌素的活性中心β-内酰胺环，使药物失去活性，降低药物的临床疗效。

解决这些菌株的耐药性，使用β-内酰胺酶抑制剂是比较成功的方法，β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素合用，可起到保护抗生素，发挥协同作用的目的。抑制β-内酰胺酶的研究由来已久，目前已成功地开发出多个品种如克拉维酸、阿莫西林、替苄西林、舒巴坦与氨苄青霉素、头孢哌酮、他佐巴坦与氧哌嗪青霉素等，其中他佐巴坦生物学性质最优越，与β-内酰胺类抗生素协同抗菌尤为突出，l0ug/ml的他佐巴坦能使哌拉西林、头孢氨苄抗临床分离的corifornbacilli的MIC急剧下降。他佐巴坦的稳定性也较克拉维酸为强，且不会产生诱导酶，对多种质粒和染色体控制的革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶的抑制效果比克拉维酸和舒巴坦强。比较他佐巴坦联用各种β-内酰胺类抗生素抗潜伏β-内酰胺酶的细菌，结果表明协同作用与克拉维酸相似，一般比舒巴坦好。对潜伏染色体编码诱导的头孢菌素酶的菌种，他佐巴坦或舒巴坦与各种β-内酰胺类抗生素之间没有拮抗作用，而克拉维酸有。如头孢噻肟联用克拉维酸有显著拮抗作用，而与舒巴坦或他佐巴坦联用没有拮抗作用，值得指出的是，他佐巴坦对耐头孢他啶或产生可分解第三代头孢菌素的β-内酰胺酶均具有强的抑制活性。

他佐巴坦与β-内酰胺类抗生素联用，能扩大后者的抗菌谱，降低其MIC。但目前在临床上使用的只有他佐巴坦与氧哌嗪青霉素联用的制剂。

本发明的目的在于提供一种他佐巴坦与青霉素类或头孢菌素抗生素的复方制剂，既可保护抗生素免遭细菌产生的水解酶水解灭活，还可增强其抗菌活性和抗菌谱，扩大临床用药范围。

本发明是这样实现的：它由一种青霉素类或头孢菌素类抗生素与他佐巴坦所组成。青霉素类抗生素包括临床上常用青霉素类的注射给药的抗生素，优选的抗生素是羟氨苄青霉素、氨苄青霉素；头孢类抗生素是临床上常用的头孢菌素类的注射给药的抗生素，优选的抗生素是头孢哌酮、头孢氨噻肟和头孢三嗪。青霉素类或头孢类抗生素与他佐巴坦的重量比，一般为20∶1～1∶1，较好的是4∶1～8∶1。

下面结合实施例对本发明作进一步详述。

实施例1：复方氨苄青霉素制剂由氨苄青霉素0.5克与他佐巴坦0.125克混合制成复方制剂，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。

实施例2：复方羟氨苄青霉素制剂由羟氨苄青霉素1克与他佐巴坦0.25克混合制成复方制剂，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。

实施例3：复方头孢氨噻肟制剂由头孢氨噻肟1克，与他佐巴坦0.25克混合制成复方制剂，按粉针剂或冻干粉针剂工艺操作进行即可。

实施例4：复方头孢氨噻肟制剂由头孢氨噻肟1克与他佐巴坦0.5克混合制成复方制剂，按粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作进行即可。

实施例5：复方头孢哌酮制剂由头孢哌酮1克与他佐巴坦0.25克混合制成复方制剂，按粉针剂或冻干粉针剂工艺程序操作进行即可。

实施例6：复方头孢三嗪制剂由头孢三嗪1克与他佐巴坦0.25克混合制成复方制剂，按粉针剂或冻干粉针剂工艺操作程序进行即可。

本发明不限于上述所述的实施例。

从下文所述试验来看，相对于这两种组合的单独作用而言，按照本发明的组合，其抗菌作用及抗菌谱将大为加强。

表1.氨苄青霉素与氨苄青霉素/他佐巴坦的抗菌作用(MIC mg/ml)细菌株数氨苄青霉素氨苄青霉素/他佐巴坦

(2∶1)大肠杆菌 12 8 0.5/0.25大肠杆菌^* 8 128 4/2宋内志贺菌 15 128 2/1肺炎克雷伯氏菌 6 16 1/0.5肺炎克雷伯氏菌^* 4 256 4/2枸橼酸杆菌 10 256 32/16产气杆菌 9 128 16/8沙雷氏菌 7 16～128 4/2沙门氏菌 3 128 8/4^*高度耐药菌

表2.羟氨苄青霉素与羟氨苄青霉素/他佐巴坦的抗菌作用(MIC/ug/ml)细菌株数羟氨苄青霉素羟氨苄青霉素/他佐巴坦

(1∶1)大肠杆菌 40 ＞128 16宋内志贺菌 12 ＞128 16肺炎克雷伯氏菌^* 15 ＞128 8肺炎克雷伯氏菌 20 32 0.5枸橼酸杆菌 8 64 8产气杆菌 10 128 32沙门氏菌 17 128 64金葡菌甲氧西林敏感菌 22 32 0.5甲氧西林耐药菌 28 128 16脆弱拟杆菌 13 16 0.25^*高度耐药菌

表3.头孢氨噻肟与头孢氨噻肟/他佐巴坦的抗菌作用(MIC ug/ml)细菌株数头孢氨噻肟头孢氨噻肟/他佐巴坦

(1∶1)金葡菌 23 8 0.25耐甲氧西林金葡菌 17 128 4大肠杆菌 25 4 0.125肺炎杆菌 27 1 0.125枸橼酸杆菌 16 8 1枸橼酸杆菌^* 12 64 8

阴沟肠杆菌^* 10 64 32变形杆菌 14 0.5 0.125变形杆菌^* 11 4 0.125沙门氏菌 4 0.25 0.03^*高度耐药菌

表4.头孢三嗪与头孢三嗪/他佐巴坦的抗菌作用(MIC mg/ml)细菌株数头孢三嗪头孢三嗪/他佐巴坦1∶1金葡菌 46 16 4耐甲氧西林金葡菌 15 128 32肺炎克雷伯氏菌 21 1 0.125阴沟肠杆菌 12 8 2嗜肺军团菌 20 2 0.3大肠杆菌 19 2 0.125大肠杆菌 13 64 8变形杆菌 9 64 32沙门氏菌 4 0.125 0.03

表5.头孢哌酮与头孢哌酮/他佐巴坦的抗菌作用(MIC mg/ml)细菌株数头孢哌酮头孢哌酮/他佐巴坦1∶1大肠杆菌 24 2 1大肠杆菌^* 21 16 1肺炎克雷白氏菌 14 2 0.25阴沟肠杆菌^* 17 8 0.5阴沟肠杆菌 13 64 4枸橼酸杆菌 10 32 2宋内志贺菌 19 0.125 0.03沙门氏菌 21 32 32奇异变形杆菌 27 32 4绿脓杆菌 25 64 16绿脓杆菌^* 8 ＞256 64金葡菌 12 64 32耐甲氧西林金葡菌 10 64 32^*高度耐药菌

在本发明组合物中，抗生素和他佐巴坦以可提供有效剂量的适当的量存在，所述的有效剂量取决于用于任何给定治疗的活性化合物和制剂的药物性质。例如，对于含氨苄青霉素的组合物，合适的日剂量是2～12克，对于含有羟氨苄青霉素的组合物，合适的日剂量是0.75～4克，对于含有头孢氨噻肟的组合物，合适的日剂量是2～12克。对于含有头孢哌酮的组合物，合适的日剂量是2～12克。对于含有头孢三嗪的组合物，合适的日剂量是1～4克。

按照本发明的抗菌药物组合物有下列优点；

1.他佐巴坦与青霉素类或头孢类抗生素具有协同抗菌作用，可明显增强抗生素的抗菌活性。

2.他佐巴坦青霉素类或头孢类抗生素合用能显著地增强两者的抗菌谱，扩展临床应用范围。

3.他佐巴坦与青霉素类或头孢类抗生素合用，可有效地解决细菌耐药问题，增强临床疗效。

4.本发明取代目前使用的青霉素类或头孢类抗生素单独用药，临床疗效进一步加强，应用更为广泛。

5.适于工业化生产。

6.可用于人体治疗及动物治疗。

Claims

1.一种抑制β-内酰胺酶的抗菌素组合物，其特征在于它由一种青霉素类或头孢菌素类抗生素与他佐巴坦所组成，青霉素类抗生素包括临床上常用青霉素类的注射给药的抗生素，优选的抗生素是羟氨苄青霉素、氨苄青霉素；头孢类抗生素是临床上常用的头孢菌素类的注射给药的抗生素，优选的抗生素是头孢哌酮、头孢氨噻肟和头孢三嗪。

2.根据权利要求1所述的种抑制β-内酰胺酶的抗菌素组合物，其特征在于青霉素类或头孢类抗生素与他佐巴坦的重量比，一般为20∶1～1∶1，较好的是4∶1～8∶1。