CN1341417A - 含头孢噻肟和他唑巴坦的注射用药物组合物配方 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由头孢塞肟和他唑巴坦组成的注射用药物组合物配方,头孢噻肟和他唑巴坦的优选配比为1∶1－6∶1,头孢噻肟和他唑巴坦的最佳配比为2∶1－4∶1。本发明所述的他唑巴坦包括他唑巴坦钠盐、他唑巴坦半水合物。
Description
本发明涉及一种能治疗产β-内酰胺酶(包括产超广谱β-内酰胺酶)菌株感染的药物组合物配方。
随着青霉素类的长期广泛使用，细菌耐药性的问题引起了医学界的普遍关注。先前的研究表明，细菌对于青霉素类的耐药性是因为它们能产生β-内酰胺酶(如AmpC酶等)，这些酶可水解青霉素和头孢菌素而使之灭活。早在二十世纪九十年代Smith-Kline &Beecham公司便开发生产了β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸钾)和青霉素类(羟氨苄青霉素)的复方制剂。目前，国内已有数个公司生产，如珠海联邦的强力阿莫仙、南京本原制药的安奇等。
自1983年欧洲发现三代头孢菌素的耐药菌后，十几年来耐药菌株日益增多。研究表明，细菌对三代头孢菌素的耐药是因为产生了新的酶类—超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)。李家泰等在1996年报道了我国临床分离超广谱β-内酰胺酶的特性，它们均对头孢噻肟有显著的水解作用。头孢噻肟水解酶(CTX-M族酶)是一种主要的超广谱β-内酰胺酶。
能够抑制β-内酰胺酶的药物有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦(TZB)，其中以他唑巴坦效果最好。他唑巴坦不仅可抑制ESBLs，还可抑制部分I型β-内酰胺酶(如AmpC酶)。日本TAIHO制药公司对他唑巴坦和β-内酰胺类抗生素的复方制剂进行过不少研究(US PATENT NO 5,763,603)。目前，已有礼莱公司的特治星(他唑巴坦和哌拉西林的复方制剂)上市。β-内酰胺酶抑制剂与三代头孢菌素的复方制剂中上市的仅有大连辉瑞公司的舒普深(头孢哌酮和舒巴坦的复方制剂)。但特治星和舒普深的价格非常昂贵，而且其抗菌活性也逊于本发明所述的头孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TZB)复方制剂(见图3、4)。由于他唑巴坦不仅可抑制ESBLs，还可抑制部分I型β-内酰胺酶(如AmpC酶)，尤其是中国，头孢噻肟水解酶(CTX-M族酶)是一种主要的超广谱β-内酰胺酶。因此，头孢噻肟/他唑巴坦复方比由β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂组成约其它复方制剂具有显著的配伍合理性。先前的研究(US PATENT NO 5763603)提示，β-内酰胺类抗生素与他唑巴坦钠的优选配比为1∶10-10∶1和4∶3-9∶1。金少鸿等申请了他唑巴坦半水合物的制备与应用的专利(公开号CN1236781A)。文中提及他唑巴坦半水合物可与β-内酰胺类抗生素组成复方，但未涉及他唑巴坦半水合物与β-内酰胺类抗生素组成的优化配方。
本发明的目的是通过对产β-内酰胺酶菌株的研究，尤其是他唑巴坦对水解两倍头孢噻肟能力的ESBLs的抑酶率的研究，结合头孢噻肟和他唑巴坦的不同配方对产ESBLs主要菌株的MIC值的研究，筛选出了一种适合于治疗产β-内酰胺酶菌株(包括产超广谱β-内酰胺酶菌株)感染的注射用头孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TZB)复方制剂的优选配方。
本发明的目的是这样实现的：一种由头孢噻肟和他唑巴坦组成的注射用药物组合物，头孢噻肟和他唑巴坦的优选配比为1∶1-6∶1；头孢噻肟和他唑巴坦的最佳配比为2∶1-4∶1；本发明所述的他唑巴坦包括他唑巴坦钠盐、他唑巴坦半水合物。
以下通过发明人的实验数据、实施例、附表对本发明的内容作进一步的说明。
图1他唑巴坦对水解两倍CTX能力的ESBLs的抑酶率
图2不同配比的CTX/TZB对主要的产ESBLs菌株的MIC值
图3头孢噻肟/他唑巴坦CTX/TZB4∶1与其它药物对200株临床分离菌的抗菌活性比较汇总表图4头孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TZB)4∶1与其它药物的抗菌活性比较明细表
本发明过程中，首先取大肠埃希氏菌(ATCC 35218)和肺炎克雷伯氏菌(ATCC700603)制成菌悬液，超声、粉碎、离心后取上清液制成超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)粗制酶液。再以金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)为试验菌，采用抑菌圈法制备了CTX(头孢噻肟)抑菌圈直径标准曲线，确定了CTX的线性浓度范围在8-128mg/L之间。然后将不同量的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)粗制酶液与含128mg/L的CTX在37℃下共温，求得全部水解CTX所需的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)粗制酶液量。最后将可水解两倍量CTX(256mg/L)的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)粗制酶液加入不同配比的头孢噻肟/他唑巴坦复方(保持CTX终浓度为128mg/L)中，37℃温育后测定不同配比的头孢噻肟/他唑巴坦复方的抑菌圈直径，同时做CTX的空白标准曲线(不加TZB和酶)，求得各比例混合物在37℃温育后的CTX剩余量，并计算抑酶率(图1)。计算方法如下：CTX水解率％＝(CTX原来量-CTX余量)/CTX原来量×100％抑酶率％＝(空白时CTX水解率-CTX水解率)/空白时CTX水解率×100％
由图1可见，CTX/TZB的配比在1∶1-6∶1之间时，对ESBLs活性的抑制可达80％(上表中抑酶率的两倍)以上；CTX/TZB的配比在2∶1-6∶1之间时，对ESBLs活性的抑制可达100％；CTX/TZB的配比在的8∶1以上时，对ESBLs活性的抑制不足30％。因此，CTX/TZB的配比不应低于6∶1，否则TZB不足以保护CTX免受超广谱β-内酰胺酶的水解；反之，CTX/TZB的配比也不必超过1∶1。这正是本发明的一个重要组成部分。
此外，我们还测定了不同配比的头孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TZB)对主要的产ESBLs菌株的MIC值，见图2。由图2可见，头孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TB)的配比在1∶1-4∶1之间时，MIC值均较低。即抗菌效果较佳；当CTX/TZB的配比在6∶1和6∶1以上时，抗菌效果明显降低。
头孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TZB)复方中，CTX是主要的抗菌药物，TZB是作为水解CTX的β-内酰胺酶的抑制剂来发挥协同作用的。基于这一原因，头孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TZB)复方制剂中他唑巴坦的量，应以能足以抑制β-内酰胺酶对CTX的水解作用为前提。
综合上述研究结果，对于产ESBLs的主要菌株而言，头孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TZB)的适宜配比应当满足在足以抑制ESBLs的前提下又具备较强的抗菌活性这一基本条件。因此，CTX/TZB的适宜配比为1∶1-6∶1，最佳配比为2∶1-4∶1。这是构成本发明的另一个重要细成部分。
CTX、TZB、CTX/TZB(4∶1)、特治星(他唑巴坦/派拉西林注射液)和舒普深(头孢哌酮/舒巴坦注射液)对近年来200株临床分离的常见致病菌的抗菌活性比较见图3和图4。结果显示，CTX/TZB4∶1显著优于其组份CTX和TZB，也优于特治星和舒普深。本发明具有显著的医药工业上的适用性和临床治疗学上的开发价值。图4中药物A代表CTX(头孢噻肟钠)，B代表TZB(他唑巴坦纳)，C代表CTX/TZB(4∶1)，D代表特治星(他唑巴坦/派拉西林注射液)，E代表舒普深(头孢哌酮/舒巴坦注射液)，**其它葡萄球菌包括：人葡萄球菌、科氏葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耳氏葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、木糖葡萄球菌、产色葡萄球菌和缓慢葡萄球菌。
实施例
为了更好地描述本发明，在此我们列举实例。但这并不表示实施例中所述方式是实施本发明的唯一途径。此外，实施例中提到一些的药用辅料的种类，这些药用辅料的选用为制药行业内普通技术人员所共知。
例1取0.5g他唑巴坦钠和2.0g头孢噻肟钠在50％以下相对湿度的环境中以常规方式混合配制装入干燥灭菌安瓿中；制剂过程中可以加入适量的助溶剂、抗氧化剂等药用辅料。使用前加入4毫升生理盐水溶解。
例2取1.0g他唑巴坦钠和2.0g头孢噻肟钠在50％以下相对湿度的环境中以常规方式混合配制装入干燥灭菌安瓿中；制剂过程中可以加入适量的助溶剂、抗氧化剂等药用辅料。使用前加入4毫升生理盐水溶解。
例3取0.5g他唑巴坦半水合物和1.5g头孢噻肟钠在50％以下相对湿度的环境中以常规方式混合配制装入干燥灭菌安瓿中；制剂过程中可以加入适量的助溶剂、抗氧化剂等药用辅料。使用前加入4毫升生理盐水溶解。
Claims (3)
1、含头孢噻肟和他唑巴坦组成的注射用药物组合物配方，其特征在于头孢噻肟和他唑巴坦的配比为1∶1-6∶1。
2、根据权利要求1所述的含头孢噻肟和他唑巴坦组成的注射用药物组合物，其特征在于头孢噻肟和他唑巴坦的最佳配比为2∶1-4∶1。
3、根据权利要求1或2所述的含头孢噻肟和他唑巴坦组成的注射用药物组合物，其特征在于他唑巴坦包括他唑巴坦钠盐、他唑巴坦半水合物。
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