CN102125562A - 一种治疗超级细菌的注射用药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种由头孢噻肟和他唑巴坦组成的注射用药物组合物，对于产碳青霉烯酶（KPC酶）的超级细菌有明显的杀灭作用，其中头孢噻肟和他唑巴坦重量比为1-6:1。本发明为人们提供了一种治疗产碳青霉烯酶（KPC酶）的超级细菌感染患者的新途径，为含头孢噻肟和他唑巴坦的药物组合物提供一种新用途。

Description

一种治疗超级细菌的注射用药物组合物

技术领域

本发明涉及一种能治疗产碳青霉烯酶（如KPC酶）超级菌株感染的药物组合物。

背景技术

二十世纪初抗生素的发现堪称为医药技术发展史上重大里程碑之一。其意义远远超过其它药物(如阿司匹林等)的发明。1929年，英国细菌学家弗莱明在其实验室中发现：点青霉(一种霉菌)分泌的一种未知物质(即“青霉素”)具有强力抑菌作用。至四十年代末，美国科学家攻克了青霉素大规模生产的技术难题(发酵罐深层通气培养法)从而奠定了抗生素工业的基础。在此后几十年里，抗生素已发展成为几大系列上百个品种的重要临床药物。

以青霉素为代表的抗生素已从病魔手中挽救了无数的生命，为人类健康立下了不朽的功勋。但是，由于近年来人们对抗生素的过分依赖和滥用，耐药菌株不断出现，已成为与耐多药结核菌、艾滋病病毒相并列的、对人类健康构成威胁的三大病原微生物之一。据国外医学杂志最新报道，在医院化验室分离出的金黄色葡萄球菌中有60％为“耐甲氧青霉素”耐药菌株。这就是长期使用抗生素所造成的恶果。目前不仅各种细菌对现有抗生素(抗菌药物)如青霉素、头孢菌素、四环素、大环内酯类、氨基糖甙类和喹诺酮类等，产生了耐药性，而且就连药物学家称为是对付耐药菌的“特效药”的万古霉素在上市后短短几年亦已在医院里分离到“万古霉素低敏感性金葡菌”。这一发现使药物学家感到震惊。由于细菌耐药现象的蔓延，现在发病者众多的流感杆菌引发的肺炎与支气管炎等常见病已无良药可治。如何对付越来越普遍的耐药细菌已成为国际医学界所面临的一棘手难题。

已有的研究表明，细菌在对付抗生素或抗菌药物的过程中通常凭借以下几种手段产生耐药性：（1）改变自身的染色体(耐药性遗传因子)使抗菌药难以进入其细菌中；（2）分泌出某种酶，从而使抗菌药物失去活性；（3）细菌体内产生某种“耐药排泄泵”(实际上它是一种特殊蛋白质，可将四环素之类药物原封不动地从细菌细胞膜内排出去)；（4）细菌外膜通透性降低，使抗生素分子难以进入其膜内从而保护了细菌的生存。

青霉素类和头孢菌素类抗生素是目前临床上应用较广泛的抗感染药物，由于长期大量使用和滥用，细菌耐药性的问题也愈来愈严重。先前的研究表明，细菌对于青霉素类（如氨苄西林、哌拉西林等）和头孢菌素类（如一代至四代头孢菌素头孢唑林、头孢呋辛、头孢他啶和头孢吡肟等）抗生素产生耐药性的重要原因是这些细菌能够产生青霉素酶和头孢菌素酶（如?-内酰胺酶），这些酶水解破坏了青霉素类和头孢菌素类抗生素的活性功能部位，使药物本身失去活性，降低药物的临床疗效。

中国专利申请CN1341417A均披露了一种含头孢噻肟和他唑巴坦的药物组合物，这种药物组合物对?-内酰胺酶有较好的抑制作用。

但是，随着碳青霉烯类抗生素临床应用的深入和科学家们对该类药物研究的进一步探索，研究者们陆续又发现了一些其它可以水解碳青霉烯类抗生素的酶，如SME酶、KPC酶（K.pneumoniae carbapenemase）、IMI型酶、Nmc－A型和GES－2酶等。产生这些酶的细菌常常具有多重耐药性或泛耐药性，它们引起的感染常常是致死的，目前死于这些细菌的患者已数以千计。这些能够水解碳青霉烯类抗生素的多重耐药的细菌人们称之为“超级细菌”。

超级细菌中可产生KPC酶的细菌越来越多，许多常见的肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，皆可产生KPC酶，且这种产酶菌有着流行的趋势。KPC酶最早在一株亚胺培南耐药的肺炎克雷伯菌中被发现。从 2000年以后 ,KPC酶家族陆续在美国的新英格兰和亚特兰大地区被发现 ,主要在克雷伯菌属中 ,其他菌株中也有发现。由于肠杆菌是临床上重要的医院感染菌 ,其对碳青霉烯类抗菌药物的耐药给临床抗感染治疗带来了极大困难。2010年，这种携带KPC酶的细菌在美国、巴西和以色列等多国的医院相继被发现，甚至在中国的杭州，研究超级细菌的专家在重症监护室的病人身上也发现了这种细菌。非常不幸的是，连被视为最后一道防线的碳青霉烯类抗生素，也对这种抗药性细菌不起作用，之前出现对其他所有抗生素都耐药的细菌感染时，人们就会拿出碳青霉烯类这个杀手锏，而现在碳青霉烯类对KPC酶也束手无策了。目前产 KPC酶的细菌已经在全球范围内广泛播撒,中国也已经报道,造成了对碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类和氨曲南在内的几乎所有β-内酰胺类抗菌药物耐药,并且产 KPC酶的菌株种类正在增加,随时可能引起医院感染的爆发和流行, 已经引起微生物学家和临床医师的高度重视，因此，产KPC酶细菌的感染将是我们面临的严重问题,寻找一种新型的可以抑制KPC酶的药物已经迫在眉睫。

发明内容

本发明要解决的技术问题是在于寻找一种可用于治疗产生KPC酶的超级细菌的药物。

为解决上述技术问题，申请人经过了大量的研究和实验后，最终将目光投向了已知的对?-内酰胺酶有较好的抑制作用的含头孢噻肟和他唑巴坦的药物组合物，并进行了如下实验：

1、产KPC酶细菌的筛选

取大肠埃希菌标准株（ATCC25922）的纯培养菌落制成菌悬液，调节其浊度达0.5McFarland浊度，以无菌棉拭涂布于MH琼脂平板上，将美罗培南（或厄他培南）药敏纸片贴平板中央，利用KPC酶可以水解美罗培南的特点，将临床分离的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌沿着美罗培南纸片的射线方向，接种在琼脂上，在接种线的近纸片端若出现抑菌圈减小（细菌长入），则提示KPC酶阳性。

2、将头孢噻肟和他唑巴坦配成1:1、2:1、4:1、6:1、8:1和10:1不同重量配比的药液。以无菌MH肉汤倍比稀释各药液，使其中头孢噻肟的重量浓度为256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125。

3、将所选KPC酶阳性且具有多重耐药性的菌株制成0.5McFarland浊度的悬液，等量加入到上述药液中，37℃培养20h，读取最小抑菌浓度（MIC）值（结果见表1）。

4、试验结论：头孢噻肟/他唑巴坦的复方制剂能显著杀灭产KPC酶超级细菌，而头孢噻肟单方制剂则基本无效。头孢噻肟与他唑巴坦的重量比从1:1至6:1基本上具有相同的杀菌效果，但当进一步加大两者的比例时，其杀菌效果则开始降低。所以头孢噻肟与他唑巴坦的重量比从1:1至6:1均是可行的。为了避免他唑巴坦的毒副作用，并降低成本，头孢噻肟与他唑巴坦的比例以6:1为最佳。

本发明为人们提供了一种能显著杀灭产KPC酶超级细菌的药物组合物，为含头孢噻肟和他唑巴坦的药物组合物提供一种新用途。

本发明在临床应用时的剂型为注射剂，有效成份头孢噻肟和他唑巴坦的重量比为6：1，其中他唑巴坦为其钠盐，前述重量比是不含钠在内的重量比。

本发明对产KPC酶超级细菌有显著的杀灭效果，且对人体的毒副作用小。

表1：头孢噻肟/他唑巴坦不同配比的对产KPC酶多重耐药菌的MIC值比较

具体实施方式

为了更好地描述本发明，在此我们列举实例。但这并不表示实施例中所述方式是实施本发明的唯一途径。此外，实施例中提到一些的药用辅料的种类，这些药用辅料的选用为制药行业内普通技术人员所共知。

实施例 1 

取0.17g他唑巴坦钠和1.0g头孢噻肟钠在50%以下相对湿度的环境中以常规方式混合配制装入干燥灭菌安剖中；制剂过程中可以加入适量的助溶剂、抗氧化剂等药用辅料。使用前加入4毫升生理盐水溶解。

实施例 2

取0.34g他唑巴坦钠和2.0g头孢噻肟钠在50%以下相对湿度的环境中以常规方式混合配制装入干燥灭菌安剖中；制剂过程中可以加入适量的助溶剂、抗氧化剂等药用辅料。使用前加入4毫升生理盐水溶解。

本发明用于临床治疗肠杆菌科细菌感染的患者时，需先用本发明所采用的方法（Modified Hodge Test）测定KPC酶，如KPC酶阳性可采用本发明进行治疗。

Claims (3)

1.一种治疗超级细菌的注射用药物组合物，其特征在于其有效成份头孢噻肟和他唑巴坦的重量比为1-6:1。

2.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于其有效成份头孢噻肟和他唑巴坦的重量比为6：1。

3.权利要求1或2所述药物组合物在制备用于治疗产KPC酶的超级细菌的药物中的应用。