CN101821294B - 溶胀性交联透明质酸粉末及其制造方法 - Google Patents

溶胀性交联透明质酸粉末及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供在水中的溶胀性优异的交联透明质酸粉末及其简便的制造方法。一种溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法，其特征在于，在将透明质酸粉末分散在含有碳原子数为1～4的一元醇、并且该透明质酸粉末的溶解度不足0.1g/L的液体介质中的状态下，与交联剂一同混合，进行交联反应。另外，通过该方法得到的溶胀性交联透明质酸粉末在水中的溶胀率为500％以上。

Description

溶胀性交联透明质酸粉末及其制造方法
技术领域
本发明涉及溶胀性交联透明质酸粉末及其制造方法，特别是溶胀性优异的交联透明质酸粉末及其简便的制造方法。
背景技术
交联了透明质酸的交联透明质酸凝胶的生物体适合性优异，同时还兼具在生物体内经时分解、最终消失这一生物降解性。目前，利用交联透明质酸凝胶的上述性质，积极开展关于在防粘连剂、骨修复剂、药物缓释性组成物及组织增大物质等中的应用的研究·开发，例如作为对组织增大物质的代表性应用例，已知美容形成领域中的拉平皱纹注入剂。
将交联透明质酸凝胶例如用作拉平皱纹注入剂时，为了在注入部位确保一定的体积，要求更浓密的高粘弹性的交联凝胶。另外，作为药物缓释制剂使用交联透明质酸凝胶时，为了将药剂的适当效果维持一定时间，也必须使其在生物体内长期间滞留，优选具有浓密的高粘弹性的交联透明质酸凝胶。
目前，交联透明质酸凝胶经过将固体透明质酸溶于水中，添加交联剂及碱进行交联反应，进而从得到的透明质酸凝胶中除去杂质(剩余的交联剂及碱)等工序进行调制(专利文献1)。
但是，因为透明质酸的分子量大，溶于水时即使为低浓度，水溶液的粘弹性也非常大，所以工业规模地溶于水中非常费时费力。特别是为了得到高密度的交联透明质酸凝胶而提高透明质酸浓度时，液相显著增粘，在水溶液中与交联剂或碱均匀地搅拌混合时或通过透析等将其除去时，存在工序非常繁杂、需要大量时间、工夫的问题。
另外，因为交联透明质酸基本上具有高的水溶胀性及粘弹性，所以存在保存时、调制凝胶时甚至注入生物体内时等难以进行操作的问题。因此，要求开发出能够在使用时通过添加水制成所希望的凝胶进行使用的粉末形态的交联透明质酸凝胶。进而，从降低对生物体的注入负担、并且在生物体内滞留更长时间的观点考虑，以粉末状态制造交联透明质酸、直接注入生物体内的尝试也是值得期待的。
上述专利文献1的交联透明质酸凝胶是将溶于水的透明质酸交联而制造的。因此，为了由上述现有制法得到交联透明质酸粉末，在制造交联透明质酸凝胶后，使该凝胶干燥制成粉末。但是，即使在干燥交联透明质酸凝胶得到的粉末中加入水，也不溶胀而是疏水(雕水)，难以重现干燥前的凝胶。
另外，在专利文献2中公开了将透明质酸在水-丙酮混合液中交联后，加热干燥得到的粉末，但该方法得到的交联透明质酸粉末在水中的溶胀率也极低，基本上为粘稠液的状态，所以缺乏作为凝胶的实用性。
【专利文献1】专利第3094074号
【专利文献2】特开昭60-130601号
发明内容
发明解决的课题
本发明是鉴于上述现有技术而完成的，所要解决的课题是提供水中的溶胀性优异的交联透明质酸粉末及其简便的制造方法。
用于解决课题的手段
鉴于上述现有技术的课题，本发明人等进行了专心研究，结果发现在将透明质酸粉末分散在含有一元低级醇、不溶解该透明质酸粉末的液体介质中的状态下，与交联剂一同混合，进行交联反应，能够容易地制造溶胀性交联透明质酸粉末。另外发现通过该方法得到的溶胀性交联透明质酸粉末在水中显著溶胀，成为粘弹性优异的交联透明质酸凝胶，完成了本发明。
即，本发明的溶胀性交联透明质酸粉末的特征在于水中的溶胀率为500％以上。
另外，上述溶胀性交联透明质酸粉末优选在使用水溶胀至极限时的透明质酸浓度为0.1～20重量％。
另外，本发明的溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法的特征在于，在将透明质酸粉末分散在含有碳原子数为1～4的一元醇、并且该透明质酸粉末的溶解度不足0.1g/L的液体介质中的状态下，与交联剂一同混合，进行交联反应。
在上述溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法中，优选上述液体介质为上述一元醇和水的混合溶剂。
在上述溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法中，优选上述一元醇为乙醇或2-丙醇。
在上述溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法中，优选上述一元醇和水的混合比以质量比表示为99.9∶0.1～65∶35。
在上述溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法中，优选上述水为碱性缓冲液或酸性缓冲液。
在上述溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法中，优选上述交联剂为二乙烯基砜、1，4-丁烷二醇·二缩水甘油基醚和/或乙二醇·二缩水甘油基醚。
另外，本发明的溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法的特征在于包含下述工序(1)及(2)。
(1)在将透明质酸粉末分散在含有碳原子数为1～4的一元醇和碱性缓冲液、并且该透明质酸粉末的溶解度不足0.1g/L的溶剂中的状态下，与交联剂一同混合，进行交联反应。
(2)在将上述工序(1)的产物分散在含有碳原子数为1～4的一元醇和酸性缓冲液、并且该透明质酸粉末的溶解度不足0.1g/L的溶剂中的状态下，与交联剂一同混合，进行交联反应。
在上述溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法中，优选上述一元醇和碱性缓冲液或酸性缓冲液的混合比以质量比表示为99.9∶0.1～65∶35。
在上述溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法中，优选上述交联剂为二乙烯基砜、1，4-丁烷二醇·二缩水甘油基醚、和/或乙二醇·二缩水甘油基醚。
发明效果
根据本发明，通过在将透明质酸粉末分散的状态下进行交联反应，无需经过现有方法中进行的繁杂工序即可容易地得到溶胀性交联透明质酸粉末，从时间、成本方面考虑非常有用。另外，通过本发明得到的溶胀性交联透明质酸粉末在水溶胀时的溶胀率高，具有优异的粘弹性。
具体实施方式
本发明的溶胀性交联透明质酸粉末的特征在于，在水中的溶胀率为500％以上。
此处，溶胀率为500％以上是指使规定量的溶胀性交联透明质酸粉末在大大过量的纯水中溶胀，制成交联透明质酸凝胶时，相对于交联透明质酸粉末的重量100％，溶胀的交联透明质酸凝胶的重量为500％以上，即上述粉末溶胀5倍以上。
另外，上述溶胀性交联透明质酸粉末在使用水溶胀至极限时的透明质酸浓度为0.1～20重量％。因此，本发明的溶胀性交联透明质酸粉末优选溶胀率500％～100000％。
本发明的溶胀性交联透明质酸粉末可以直接或通过配合到适当的处方中，用于药品、化妆品等。另外，特别是本发明的交联透明质酸粉末能够由粉末状态再溶胀，所以能够应用于适合生物体的物质、例如优选适用于拉平皱纹注入剂等组织增大物质、药物缓释性组成物、防粘连剂、骨修复剂等。
另外，也可以使本发明的溶胀性交联透明质酸粉末在水中溶胀制成交联透明质酸凝胶后，将其用于上述用途。
另外，本发明的溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法的特征在于，在将透明质酸粉末分散在含有碳原子数为1～4的一元醇、并且不溶解该透明质酸粉末的液体介质中的状态下，与交联剂一同混合，进行交联反应。
本发明的制造方法中使用的透明质酸粉末只要是如下述通式所示N-乙酰基-D-葡糖胺残基和D-葡糖醛酸残基相互键合的直链状高分子、将其加工成粉末状得到的粉末，就可以没有特别限定地使用。
【化1】
透明质酸例如可以通过从鸡冠或其他动物组织中分离提取、或通过使用链球菌属等微生物的发酵法得到。另外，在本发明中，例如作为透明质酸的衍生物，可以使用透明质酸钠盐、透明质酸钾盐等透明质酸金属盐，使透明质酸的羟基、羧基等醚化、酯化、酰胺化、缩醛化、缩酮化得到的透明质酸衍生物等的粉末。
另外，作为透明质酸粉末，可以使用市售品。作为市售的透明质酸，例如可以举出Biohyaluro 12(资生堂公司制)、透明质酸(纪文公司制)等。
本发明的制造方法中使用的透明质酸粉末的分子量没有特别限定，优选分子量为10万以上，更优选分子量为50万～300万左右。通常情况下，普通使用的透明质酸分子量几乎都在10万以上，但是也存在特别低分子化的分子量为1万左右的透明质酸。在本发明中，如果使用上述分子量1万左右的低分子化透明质酸，则使溶胀性交联透明质酸粉末发生水溶胀时有时无法得到具有所希望的粘弹性的交联透明质酸凝胶，所以并不优选。
需要说明的是，透明质酸粉末在液体介质中溶解时，形成外观透明的粘稠液体。另外，透明质酸粉末不溶于液体介质中而分散时，确认在液体介质中存在透明质酸粉末分散粒子。在本发明的制造方法中，因为不使透明质酸粉末溶解、直接以粉末状态分散在液体介质中进行交联反应，所以不发生液相增粘，即使是高浓度的透明质酸分散液也能够容易地处理。在本发明的制造方法中，供交联反应的透明质酸粉末的浓度只要不妨碍交联反应即可，没有特别限定，即使为50W/V％左右的高浓度也能够处理，优选在供交联反应的混合物中为0.1～30W/V％、更优选为1～20W/V％。
本发明的制造方法中使用的液体介质是含有碳原子数为1～4的一元醇、并且不溶解该透明质酸粉末的液体介质。
作为碳原子数为1～4的一元醇，没有特别限定，例如可以举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇等。其中，特别优选使用甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇。本发明中，特别优选使用乙醇或2-丙醇。
需要说明的是，在本发明的制造方法中，例如使用乙二醇等多元醇类时，透明质酸粉末溶解，另外，使用丙酮等酮类时，得到的交联透明质酸粉末在水中的溶胀率不足500％，有时无法得到所希望的交联透明质酸凝胶。
另外，在本发明中，不溶解透明质酸粉末具体而言是指透明质酸粉末的溶解度不足0.1g/L(25℃)。
作为本发明的制造方法中使用的液体介质，具体而言，可以举出上述一元醇和水的混合溶剂。此处，如果混合溶剂中的水的配合比例过多，则因为透明质酸粉末溶解在液体介质中，导致液相增粘，所以变得难以操作，难以制造溶胀性交联透明质酸粉末。因此，上述混合溶剂中的一元醇和水的质量比(一元醇∶水)优选为99.9∶0.1～65∶35。进而，上述质量比(一元醇∶水)更优选为99.9∶0.1～85∶15。
本发明的制造方法中使用的交联剂只要是可以将上述透明质酸的高分子链间通过化学键进行交联的交联剂即可，可以使用任一种交联剂。作为透明质酸的交联剂，可以使用具有2个以上能够与透明质酸分子具有的羧基、羟基、乙酰胺基之类反应性官能团反应形成共价键的官能团的多官能性化合物。作为本发明中使用的交联剂，具体而言，可以举出1，3-丁二烯二环氧化物、1，2，7，8-二环氧基辛烷、1，5-己二烯二环氧化物等烷基二环氧基体，乙二醇二缩水甘油基醚、1，4-丁二醇二缩水甘油基醚、双酚A二缩水甘油基醚等二缩水甘油基醚体，二乙烯基砜、表氯醇等。其中，可以特别优选使用二乙烯基砜、1，4-丁二醇·二缩水甘油基醚及乙二醇·二缩水甘油基醚。另外，在本发明中，可以适当组合使用2种以上交联剂。
另外，在本发明的制造方法中，交联剂的配合量没有特别限定，具体而言，在供交联反应的混合物中，优选为0.1～10W/V％，另外，更优选为0.5～5W/V％。
另外，在本发明的制造方法中，为了提高交联反应时的透明质酸的反应性，可以在供交联反应的混合物中添加盐酸、硫酸等酸、氢氧化钠、氢氧化钾等碱或磷酸盐、季铵盐等适当的缓冲液，适当调整混合物的pH，或在碱或酸条件下进行交联反应。
例如代替上述液体介质中的水使用0.001～0.1N的碱性缓冲液，在碱条件下进行交联反应时，透明质酸分子的羟基甲基与交联剂形成醚键实现交联。
另外，代替上述液体介质中的水使用0.001～0.1N的酸性缓冲液，在酸条件下进行交联反应时，透明质酸分子的羧基和交联剂形成酯键实现交联。
如果使在碱或酸条件下进行交联反应得到的溶胀性交联透明质酸粉末发生水溶胀，则得到与使用水作为液体介质得到的粉末相比，溶胀率更高、粘弹性更优异的交联透明质酸凝胶。另外，上述交联透明质酸凝胶的粘弹性也根据各缓冲液的浓度发生变化，通常存在碱浓度越高，损失弹性模量越降低、成为保形性高的凝胶的倾向。因此，在本发明的溶胀性交联透明质酸粉末的制造中，可以通过调整交联反应时的碱或酸条件，得到适合用途、目标的溶胀性及粘弹性的交联透明质酸凝胶。
另外，在本发明的制造方法中，供交联反应的混合物中，除上述必须成分外，也可以预先在不影响本发明的目的及效果的范围内配合通常用于药品、化妆品等中的成分。作为能够配合的成分，例如可以举出抗坏血酸及其衍生物、丙三醇等保湿剂、松香油及其衍生物、水杨酸等抗炎剂等。
在本发明的制造方法中，供交联反应的反应时间也根据原料透明质酸粉末、交联剂配合量、进而作为目标的交联透明质酸粉末的物性等而不同，通常为30分钟～100小时，更优选为1小时～72小时。
另外，在本发明的制造方法中，为了加快进行交联反应缩短反应时间，也可以进行加热。作为反应温度，可以为20～120℃，更优选为25～90℃。另外，可以在交联反应后，通过离心分离、过滤等公知的方法进行固液分离，将得到的粉末通过常用方法进行清洗、干燥，得到粉末状的交联透明质酸凝胶。
另外，在本发明的制造方法中，可以通过改变反应温度、反应时间、使用的透明质酸粉末、交联剂等的种类·浓度等，得到在水中溶胀时的溶胀率、粘弹性等物性不同的溶胀性交联透明质酸粉末。因此，只要对应于作为目标溶胀性交联透明质酸粉末的物性适当决定即可。
另外，本发明的制造方法作为其他实施方案包含实施了双重交联的溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法。
此处，双重交联是指使透明质酸分子的羟基和羧基两方与交联剂发生交联反应。
在本发明中，实施了双重交联的溶胀性交联透明质酸粉末可以经由下述工序(1)及(2)进行制造。
(1)在将透明质酸粉末分散在含有碳原子数为1～4的一元醇和碱性缓冲液、并且该透明质酸粉末的溶解度不足0.1g/L的溶剂中的状态下，与交联剂一同混合，进行交联反应。
(2)在将上述工序(1)的产物分散在含有碳原子数为1～4的一元醇和酸性缓冲液、并且该透明质酸粉末的溶解度不足0.1g/L的溶剂的状态下，与交联剂一同混合，进行交联反应。
上述工序(1)将上述交联反应在碱条件下进行，在透明质酸分子中形成醚交联。另外，上述工序(2)将上述交联反应在酸条件下进行，在上述透明质酸分子中进一步形成酯交联。
因此，在工序(1)及(2)中，关于透明质酸粉末、溶剂及交联反应的构成等可以基于上述说明。
交联剂优选在(1)及(2)的两工序中均使用二乙烯基砜、1，4-丁烷二醇·二缩水甘油基醚及乙二醇·二缩水甘油基醚等二缩水甘油基醚。
以下列举实施了双重交联的溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法，但只是一个例子，并不限定本发明。
(溶胀性交联透明质酸粉末的制造例)
在碳原子数为1～4的一元醇和0.01～0.1N氢氧化钠水溶液以99.9∶0.1～65∶35的质量比进行混合得到的液体溶剂中混合交联剂，添加·分散透明质酸粉末，在适当的条件下进行交联反应。交联反应后，通过离心分离、过滤等回收透明质酸粉末，通过常用方法进行清洗、干燥，得到溶胀性交联透明质酸粉末。
然后，在碳原子数为1～4的一元醇和0.01～0.1N盐酸水溶液以99.9∶0.1～65∶35的质量比混合得到的液体溶剂和交联剂的混合液中添加·分散上述溶胀性交联透明质酸粉末，在适当的条件下再次进行交联反应。交联反应后，同样地通过过滤回收透明质酸粉末，清洗及干燥该粉末，得到双重交联的溶胀性交联透明质酸粉末。
通过实施双重交联，与在碱或酸性中的任一种条件下交联时相比，存在水溶胀时的交联透明质酸凝胶的保形性提高的倾向。另外，上述凝胶的粘弹性可以根据碱及酸性缓冲液的浓度进行调整，通常碱浓度越高越能够得到弹性的凝胶。
上述双重交联的溶胀性交联透明质酸粉末及由该粉末得到的凝胶显示出所谓近似皮肤弹力的物性，所以特别适合用于拉平皱纹注入剂等组织增大物质。
需要说明的是，如果在酸条件下进行交联反应后在碱条件下进行交联反应，则存在先形成的酯交联因暴露于碱条件而水解、同时抑制羟基中的醚交联形成的倾向。由此得到的交联透明质酸粉末及由该粉末得到的凝胶的溶胀性及增粘性降低，所以不适合用作组织增大物质，但可以期待用作化妆品的保湿剂等。
现有的交联透明质酸凝胶的制造方法因为作为液体介质使用水，所以即使透明质酸水溶液为低浓度，也变为非常高的粘度。
相反，本发明的方法因为不使透明质酸粉末溶解，以粉末状态分散于液体介质中，所以不发生液相增粘。因此，分散液可以通过磁力搅拌器、搅拌棒、振荡机等非常容易地进行搅拌混合。另外，因为在反应中也不发生液相的增粘，所以能够处理高浓度的透明质酸分散液。
另外，根据本发明的制造方法，不需要目前非常费时的透明质酸在水中的溶解工序。而且，因为可以通过离心分离、过滤等容易地分离生成的交联透明质酸，所以与现有方法相比，也大幅简化了交联剂、酸·碱等的除去工序。因此，根据本发明的制造法方法，与目前使用透明质酸水溶液的方法相比，能够非常容易地制造交联透明质酸，可以大幅削减制造时间、成本。
进而，在采用上述现有制造方法的情况下，交联透明质酸以含有水的凝胶的状态被得到，通过公知的方法干燥得到的交联透明质酸粉末即使再次加入到水中也不发生溶胀，而是疏水甚至溶解。
相反，通过本发明的方法得到的溶胀性交联透明质酸粉末在水中显示500％以上极高的溶胀率。即，通过本发明，能够得到目前无法实现的“溶胀性”交联透明质酸粉末。
实施例
以下列举具体实施例，更详细地说明本发明，但本发明不限定于下述实施例。
本发明人等首先将透明质酸粉末以分散在一元低级醇/水的混合溶剂中的状态下与交联剂一同混合，尝试调制溶胀性交联透明质酸粉末。
实施例1，2
在混合了10份0.1N氢氧化钠水溶液、87份乙醇、3份交联剂(乙二醇二缩水甘油基醚；DENACOL EX810P，长濑产业公司制)的反应液中，添加·分散透明质酸粉末(Biohyaluro 12，分子量120万，资生堂公司制)，使其为3.3W/V％，在室温(实施例1)或45℃(实施例2)下进行16小时交联反应。反应结束后，将透明质酸粉末过滤回收后，使用乙醇清洗，干燥。将得到的交联透明质酸粉末用过量的精制水溶胀，结果在室温条件(实施例1)、45℃加温条件(实施例2)中的任一种条件下均得到无色澄明～白色的交联透明质酸凝胶。此时的交联透明质酸粉末的溶胀率(重量)均为500％以上。
在室温条件下调制的实施例1的交联透明质酸粉末用过量的精制水溶胀的状态的照片图示于图1(a)，干燥状态的照片图示于图2(a)。溶胀状态的交联透明质酸凝胶的大小约为2～7mm。
实施例3
作为交联剂，代替3份乙二醇二缩水甘油基醚，使用3份二乙烯基砜，除此之外，与上述实施例1、2同样地室温条件下尝试调制交联透明质酸粉末。将得到的交联透明质酸粉末用过量的精制水溶胀，结果得到无色澄明～白色的交联透明质酸凝胶。该交联透明质酸凝胶的大小约为1～5mm。另外，交联透明质酸粉末的溶胀率(重量)为500％以上。
实施例4
作为交联剂，代替3份乙二醇二缩水甘油基醚，使用3份1，4-丁烷二醇·二缩水甘油基醚，除此之外，与上述实施例1、2同样地室温条件下尝试调制交联透明质酸粉末。将得到的交联透明质酸粉末用过量的精制水溶胀，结果得到无色澄明～白色的交联透明质酸凝胶。该交联透明质酸凝胶的大小约为2～8mm。另外，交联透明质酸粉末的溶胀率(重量)为500％以上。
实施例5，6
代替10份0.1N氢氧化钠水溶液，使用10份精制水，除此之外，与上述实施例1、2同样地尝试调制交联透明质酸粉末。将得到的交联透明质酸粉末用过量的精制水溶胀，结果在室温条件(实施例5)、45℃加温条件(实施例6)中的任一条件下均得到无色澄明～白色的交联透明质酸凝胶。此时的交联透明质酸粉末的溶胀率(重量)均为500％以上。
将在室温条件下调制的实施例5的交联透明质酸粉末用过量的精制水溶胀的状态的照片图示于图1(b)，干燥状态的照片图示于图2(b)。溶胀状态的交联透明质酸凝胶的大小约为0.1～0.5mm。
上述实施例1～6中使用的原料、反应条件及其结果归纳示于下述表1。
【表1】
Figure GPA00001077369400111
由上述实施例1～6可知，通过使用乙醇/水的混合溶剂(乙醇∶水＝10.3∶89.7)，在将透明质酸粉末分散该混合溶剂中的状态下进行交联反应，在室温条件、45℃加温条件、各交联剂的任一种条件下均得到水中的溶胀率为500％的溶胀性交联透明质酸粉末。
需要说明的是，在上述实施例1～6中，因为交联反应时透明质酸粉末没有溶解在液体介质中，所以没有发生液相增粘，搅拌等操作非常容易，而且可以通过过滤容易地分离产物。
另外，根据图1、2可知，由添加了碱的实施例1的粉末进行交联反应，能够得到大的粒子凝胶(图1(a)及图2(a))。另一方面，确认了没有添加碱的实施例5的粉末也得到细小粒子的交联透明质酸凝胶，一个一个的粒子发生纯水溶胀，在粒子内部进行交联(图1(b)及图2(b))。另外，使该交联透明质酸粉末在水中临界溶胀时的透明质酸浓度在0.1～20重量％的范围内，得到溶胀性及粘弹性优异的交联透明质酸凝胶。
实施例7，8
代替87份乙醇，使用87份异丙醇，除此之外，与上述实施例1、2同样地尝试调制交联透明质酸凝胶。将得到的交联透明质酸粉末用过量的精制水溶胀，结果在室温条件(实施例7)、45℃加温条件(实施例8)中的任一种条件下均得到无色澄明～白色的交联透明质酸凝胶。此时的交联透明质酸粉末的溶胀率(重量)为500％以上。
实施例9，10
代替87份乙醇，使用87份异丙醇，除此之外，与上述实施例5、6同样地尝试调制交联透明质酸凝胶。将得到的交联透明质酸粉末用过量的精制水溶胀，结果在室温条件(实施例9)、45℃加温条件(实施例10)中的任一种条件下均得到无色澄明～白色的交联透明质酸凝胶。此时的交联透明质酸粉末的溶胀率(重量)为500％以上。
比较例1
代替87份乙醇，使用87份乙二醇，除此之外，与上述实施例2同样地尝试调制交联透明质酸凝胶。结果，透明质酸粉末溶于混合溶剂中，无法搅拌混合，所以中止操作。
比较例2
代替87份乙醇，使用87份丙酮，除此之外，与上述实施例2同样地尝试调制交联透明质酸凝胶。将得到的交联透明质酸粉末用过量的精制水溶胀，结果分散介质着色为黄色，暗示透明质酸变质，所以中止操作。另外，交联透明质酸粉末在水中疏水，溶胀率(重量)不足500％。
上述实施例7～10及比较例1、2中使用的原料、反应条件及其结果归纳示于下述表2。
【表2】
Figure GPA00001077369400131
根据上述实施例7～10可知，通过使用异丙醇/水的混合溶剂(异丙醇∶水＝10.3∶89.7)，与使用乙醇/水混合溶剂的实施例1～4同样地在室温条件、45℃加温条件中的任一种条件下均得到水中的溶胀率为500％的溶胀性交联透明质酸粉末。
另一方面，根据上述比较例1，使用作为多元醇的乙二醇/水的混合溶剂的情况下，透明质酸粉末溶解，难以搅拌混合，所以无法容易地制造交联透明质酸凝胶。另外，根据上述比较例2，使用丙酮/水的混合溶剂时，虽然在制造时透明质酸粉末没有溶解，但分散介质着色为黄色，无法得到品质良好的交联透明质酸粉末。另外，比较例2的粉末在水中基本没有溶胀，溶胀率也不如实施例7～10。
接下来本发明人等为了研究一元低级醇和水的混合比例，适当改变乙醇和水的质量比，与上述实施例2同样地尝试调制溶胀性交联透明质酸粉末。
实施例11
使用20份精制水和77份乙醇，除此之外，与上述实施例2同样地尝试调制交联透明质酸粉末。将得到的交联透明质酸粉末用过量的精制水溶胀，结果得到对粉末的溶胀率为500％以上的无色澄明～白色的交联透明质酸凝胶。
实施例12
使用30份精制水和67份乙醇，除此之外，与上述实施例2同样地尝试调制交联透明质酸粉末。将得到的交联透明质酸粉末用过量的精制水溶胀，结果得到对粉末的溶胀率为500％以上的无色澄明～白色的交联透明质酸凝胶。
比较例3
使用40份精制水和57份乙醇，除此之外，与上述实施例2同样地尝试调制交联透明质酸粉末。结果，透明质酸粉末在混合溶剂中溶解，不能进行搅拌混合，所以中止操作。
上述实施例11、12及比较例3中使用的原料、反应条件及其结果归纳示于下述表3。
【表3】
Figure GPA00001077369400141
根据上述表3可知，使用乙醇/水的质量比约90∶10～70∶30的混合溶剂时，溶剂中的透明质酸的溶解度为0.1g/L，能够以粉末状态得到溶胀性交联透明质酸。另外可知水的比例越高，使上述各粉末水溶胀得到的交联透明质酸凝胶的粒子的大小越大(实施例2＜实施例11＜实施例12)。
另一方面，如比较例3所述，水的比例超过40％时，液相增粘，搅拌混合变难，所以无法制造交联透明质酸粉末。
本发明人进一步研究，结果发现直到混合溶剂中的一元醇和水的质量比(一元醇∶水)达到65∶35左右，透明质酸粉末不溶解，能够容易地制造溶胀性交联透明质酸粉末。
本发明人等为了研究用不同方法得到的粉末状交联透明质酸有无溶胀性，所以将由下述比较例4～6的粉末生成的交联透明质酸凝胶与上述实施例2进行比较。结果示于下述表4。
比较例4
使市售的交联透明质酸凝胶(Restylane、瑞典Q-Med公司制)冻干，制成粉末状态。将得到的粉末用过量的精制水再次溶胀，结果发生疏水，无法得到原来的交联透明质酸凝胶。
比较例5
使市售的交联透明质酸凝胶(Hylaform、美国Genzyme公司制)冻干，制成粉末状态。将得到的粉末用过量的精制水再次溶胀，结果发生疏水，无法得到原来的交联透明质酸凝胶。
比较例6
使通过实施例2得到的交联透明质酸粉末在过量的精制水中溶胀，制成交联透明质酸凝胶。使上述凝胶冻干，制成粉末状态。将该粉末用过量的精制水再次溶胀，结果发生疏水，无法得到原来的交联透明质酸凝胶。
【表4】
Figure GPA00001077369400151
如上述表4所示，即使干燥交联透明质酸凝胶制成粉末，再次溶胀也无法得到交联透明质酸凝胶。因此，为了得到溶胀率为500％以上的“溶胀性”交联透明质酸“粉末”，优选本发明的制造方法。
对于下述实施例及比较例所述的交联透明质酸凝胶，评价动态粘弹性。结果示于图3(图3(a)实施例13、(b)比较例7、(c)比较例8)。
(测定动态粘弹性)
使用TA Instruments公司制的应力控制式流变仪(AR1000-N)，在角频率0.1～100(1/sec)的范围内测定储能弹性模量G’[Pa]及损失弹性模量G”[Pa]。
实施例13
在10份0.1N氢氧化钠水溶液、87份乙醇中添加·分散透明质酸粉末(Biohyaluro 12、分子量120万、资生堂公司制)，使其为3.3W/V％，添加混合3份交联剂(乙二醇二缩水甘油基醚；DENACOL EX810P、长濑产业公司制)，在90℃下进行1小时交联反应。反应结束后，将透明质酸粉末过滤回收后，用乙醇清洗，进行干燥，得到溶胀性交联透明质酸粉末。将该粉末加入生理食盐水中，使浓度为2重量％，使其溶胀，将得到的交联透明质酸凝胶用于粘弹性测定。
比较例7
将市售的交联透明质酸凝胶(Restylane、瑞典Q-Med公司制)用于粘弹性测定。
比较例8
将市售透明质酸制剂(Hylaform、美国Genzyme公司制)用于粘弹性测定。
如图3所示，由本发明的制造方法得到的交联透明质酸凝胶(实施例13)显示处于作为拉平皱纹注入剂使用的市售交联透明质酸凝胶(比较例7、8)的大致中间位置的优异粘弹性。
比较例7、8的交联透明质酸凝胶是在透明质酸水溶液中进行交联反应而得到的，推测不经过粉末状态直接生成凝胶。
由以上结果可知，由本发明的制造方法得到的溶胀性交联透明质酸粉末通过溶胀成为能够用作组织增大物质的具有优异粘弹性的凝胶。该粉末显示不依赖于角频率的优异弹性，特别适合作为拉平皱纹注入剂。
然后，对于上述实施例13及下述实施例14所示的交联透明质酸凝胶，测定动态粘弹性，比较其特性。结果示于图4(图4(a)实施例13、(b)实施例14)。需要说明的是，动态粘弹性的测定方法基于上述内容进行。
实施例14
在10份0.001N氢氧化钠水溶液、87份乙醇中添加·分散透明质酸粉末(Biohyaluro 12、分子量120万、资生堂公司制)，使其为3.3W/V％，添加混合3份交联剂(乙二醇二缩水甘油基醚；DENACOL EX810P、长濑产业公司制)，在90℃下进行1小时交联反应。反应结束后，将透明质酸粉末过滤回收后，用乙醇清洗，进行干燥，得到溶胀性交联透明质酸粉末。将该粉末加入生理食盐水中，使浓度为2重量％，使其溶胀，将得到的交联透明质酸凝胶用于粘弹性测定。
如图4所示，由本发明的溶胀性交联透明质酸粉末得到的实施例13及14的交联透明质酸凝胶均显示优异的粘弹性。特别是提高了制造体系的碱浓度的实施例13与实施例14相比，凝胶的储能弹性模量(G’)的频率依赖性少，另外，损失弹性模量(G”)低。
如上所述，在本发明的制造方法中，使液体介质含有0.001～0.1N碱缓冲液得到的溶胀性交联透明质酸粉末是粘弹性优异的交联透明质酸凝胶。特别是越提高交联反应时的碱浓度，越能够制造对变形具有弹性性质的凝胶。
另外，对于上述实施例14及下述实施例15～17所示的交联透明质酸凝胶，测定动态粘弹性，比较其特性。结果示于图5(图5(a)实施例14、(b)实施例15、(c)实施例16、(d)实施例17)。需要说明的是，动态粘弹性的测定方法基于上述内容进行。
实施例15
在10份0.001N盐酸水溶液、87份乙醇中添加·分散透明质酸粉末(Biohyaluro 12、分子量120万、资生堂公司制)使其为3.3W/V％，添加混合3份交联剂(乙二醇二缩水甘油基醚；DENACOL EX810P、长濑产业公司制)，在90℃下进行1小时交联反应。反应结束后，将透明质酸粉末过滤回收后，用乙醇清洗，进行干燥，得到溶胀性交联透明质酸粉末。将该粉末加入生理食盐水中，使浓度为2重量％，使其溶胀，将得到的交联透明质酸凝胶用于粘弹性测定。
实施例16
在10份0.001N氢氧化钠水溶液、87份乙醇中添加·分散透明质酸粉末(Biohyaluro 12、分子量120万、资生堂公司制)使其为3.3W/V％，添加混合3份交联剂(乙二醇二缩水甘油基醚；DENACOL EX810P、长濑产业公司制)，在90℃下进行1小时交联反应。反应结束后，将混合液过滤，回收过滤物后，用乙醇清洗，进行干燥，得到交联透明质酸粉末。
然后，在10份0.001N盐酸水溶液、87份乙醇中添加·分散上述交联透明质酸粉末使其为3.3W/V％，添加混合3份交联剂(乙二醇二缩水甘油基醚；DENACOL EX810P、长濑产业公司制)，在90℃下进行1小时交联反应。反应结束后，将透明质酸粉末过滤回收后，用乙醇清洗，进行干燥，得到溶胀性交联透明质酸粉末。将该粉末加入生理食盐水中，使浓度为2重量％，使其溶胀，将得到的交联透明质酸凝胶用于粘弹性测定。
实施例17
在10份0.001N盐酸水溶液、87份乙醇中添加·分散透明质酸粉末(Biohyaluro 12、分子量120万、资生堂公司制)使其为3.3W/V％，添加混合3份交联剂(乙二醇二缩水甘油基醚；DENACOL EX810P、长濑产业公司制)，在90℃下进行1小时交联反应。反应结束后，将混合液过滤，回收过滤物后，用乙醇清洗，进行干燥，得到交联透明质酸粉末。
然后，在10份0.001N氢氧化钠水溶液、87份乙醇中添加·分散上述透明质酸粉末使其为3.3W/V％，添加混合3份交联剂(乙二醇二缩水甘油基醚；DENACOL EX810P、长濑产业公司制)，在90℃下进行1小时交联反应。反应结束后，将透明质酸粉末过滤回收后，用乙醇清洗，进行干燥，得到溶胀性交联透明质酸粉末。将该粉末加入生理食盐水中，使浓度为2重量％，使其溶胀，将得到的交联透明质酸凝胶用于粘弹性测定。
如图5所示，使在碱条件下进行醚交联的实施例14及在酸条件下进行酯交联的实施例15的交联透明质酸粉末进行水溶胀得到的凝胶均显示不依赖于角频率的优异粘弹性。另外，确认了使在进行醚交联后进行酯交联得到的实施例16的双重交联透明质酸粉末进行水溶胀得到的凝胶也同样地显示高粘弹性，但与实施例14及15相比，损失弹性模量(G”)降低。
另一方面，在进行了酯交联后进行醚交联的实施例17不依赖于角频率，粘弹性显著降低。
如上所述，在本发明的制造方法中，在碱条件下或酸条件下进行交联反应得到的溶胀性交联透明质酸粉末为粘弹性优异的交联透明质酸凝胶。进而，在碱条件下进行交联反应后、在酸条件下再次进行交联反应得到的溶胀性交联透明质酸粉末能够制成对变形具有弹性性质的凝胶。
另外，例如将交联透明质酸凝胶用作拉平皱纹剂时，除上述粘弹性，从对生物体内的酶分解的耐性方面考虑，也是双重交联有利。
附图说明
【图1】将通过本发明的实施例1及实施例5得到的交联透明质酸粉末用过量的精制水溶胀的状态的照片图((a)实施例1，(b)实施例5)。
【图2】通过本发明的实施例1及实施例5得到的交联透明质酸粉末的干燥状态的照片图((a)实施例1，(b)实施例5)。
【图3】比较通过本发明的实施例13得到的交联透明质酸凝胶、及、根据现有制造方法由市售的交联透明质酸凝胶得到的透明质酸凝胶的动态粘弹性的曲线图((a)实施例13、(b)：比较例7、(c)：比较例8)。
【图4】比较通过本发明的实施例13及实施例14得到的交联透明质酸凝胶的动态粘弹性的曲线图((a)：实施例13、(b)：实施例14)。
【图5】比较通过本发明的实施例14～17得到的透明质酸凝胶的动态粘弹性的曲线图((a)：实施例13、(b)：实施例14、(c)：实施例15、(d)：实施例16)。

Claims (11)

1.一种溶胀性交联透明质酸粉末，其特征在于，水中的溶胀率为500％以上，是通过在将透明质酸粉末分散在含有碳原子数为1～4的一元醇、并且该透明质酸粉末的溶解度不足0.1g/L的液体介质中的状态下，与交联剂一同混合，进行交联反应得到的。
2.如权利要求1所述的溶胀性交联透明质酸粉末，其特征在于，使用水溶胀至极限时的透明质酸浓度为0.1～20重量％。
3.一种溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法，其特征在于，在将透明质酸粉末分散在含有碳原子数为1～4的一元醇、并且该透明质酸粉末的溶解度不足0.1g/L的液体介质中的状态下，与交联剂一同混合，进行交联反应。
4.如权利要求3所述的溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法，其特征在于，上述液体介质为上述一元醇和水的混合溶剂。
5.如权利要求3或4所述的溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法，其特征在于，上述一元醇为乙醇或2-丙醇。
6.如权利要求3或4所述的溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法，其特征在于，上述一元醇和水的混合比以质量比表示为99.9∶0.1～65∶35。
7.如权利要求3或4所述的溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法，其特征在于，上述水为碱性缓冲液或酸性缓冲液。
8.如权利要求3或4所述的溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法，其特征在于，上述交联剂为二乙烯基砜、1，4-丁二醇·二缩水甘油基醚、和/或乙二醇·二缩水甘油基醚。
9.包含下述工序(1)及(2)的溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法，
(1)在将透明质酸粉末分散在含有碳原子数为1～4的一元醇和碱性缓冲液、并且该透明质酸粉末的溶解度不足0.1g/L的溶剂中的状态下，与交联剂一同混合，进行交联反应；
(2)在将上述工序(1)的产物分散在含有碳原子数为1～4的一元醇和酸性缓冲液、并且该透明质酸粉末的溶解度不足0.1g/L的溶剂中的状态下，与交联剂一同混合，进行交联反应。
10.如权利要求9所述的溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法，其特征在于，上述一元醇和碱性缓冲液或酸性缓冲液的混合比以质量比表示为99.9∶0.1～65∶35。
11.如权利要求9或10所述的溶胀性交联透明质酸粉末的制造方法，其特征在于，上述交联剂为二乙烯基砜、1，4-丁二醇·二缩水甘油基醚、和/或乙二醇·二缩水甘油基醚。
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