CN1774450A - 交联的多糖组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种在碱性条件下制备交联的多糖凝胶的方法。更特别地，本发明提供一种在碱性条件下形成交联的透明质酸凝胶的方法。得到的凝胶具有改进的降解特性，适用于各种医学和美容应用场合。

Description

交联的多糖组合物
技术领域
本发明涉及交联的多糖组合物，制备该组合物的方法，及该组合物在美容、医学和药物应用中的用途。
背景技术
透明质酸(HA)是被称为粘多糖的一类聚合物中的一种。HA是一种长链线性多糖，并通常以分子式(C14H20NNa11)n的钠盐形式存在，其中n可以根据HA来源和分离HA的方法而变化。据报道HA的分子量达到14×106。
HA及其盐可以从各种来源分离出，包括人脐带，鸡冠和脊椎动物的几乎所有的连接基质。
HA也是一种细菌如链球菌的胶囊成分，因此也可以通过发酵方法得到，如在美国专利5,411,874(Fermentech Ltd)中所记载的。
HA是非免疫性的，因此在医药中有较大的潜力。由于其具有粘弹性，发现高分子量(大于1百万)的HA特别适用于临床领域，包括创作治疗，眼科手术，整形外科手术和药物输送。HA也可以用于各种非医学领域，包括美容应用。
然而，将HA给药至人的一个缺点在于，HA被人体中的酶如透明质酸酶和自由基所分解。此外，HA在室温下溶解在水中，这也使它在某些应用中使用受限。
已经进行努力来制备更稳定的HA，尤其是通过交联HA分子。例如，羟基可以通过醚键交联，羧基通过酯键交联。在pH值小于9时酯键通过羧基形成，在pH值大于9时醚键通过羟基形成，从而HA交联。本发明的发明人发现，由于醚键更耐生理降解，因而是有益的。
许多文献报道了各种交联HA凝胶的方法。例如，美国专利4,582,865(Biomatrix Inc)报道了使用二乙烯砜作为交联剂通过交联HA(或者本身交联或者与其他亲水性聚合物混合交联)而形成的交联的HA凝胶。
美国专利5,827,937(Agerup)报道了通过如下步骤制备的凝胶组合物：形成多糖水溶液，在多官能交联剂存在下引发交联，在凝胶化之前空间位阻交联反应使其终止(例如通过稀释溶液)，然后再引入空间非位阻条件(例如通过蒸发溶液)，从而继续交联，形成粘弹性凝胶。该方法中的交联可以在碱性或酸性条件下进行。
WO 00/46253(Fermentech Ltd)报道了用其他聚合物通过两种不同类型的交联键来交联HA。通过不同功能基进行交联可以形成不同类型的键。例如，通过羟基经交联可以形成一种类型的键，通过羧基经交联可以形成不同的功能键。
WO 87/07898报道了使多糖与多官能环氧化物反应，除去过量的环氧化物，并进行干燥操作将多糖交联成薄膜、粉末状材料或相似的干燥产物。
美国专利4,963,666(Pharmacia)报道了在碱性条件下用低浓度交联剂单取代多糖以形成醚键的方法。混合物洗涤至pH 5.5形成一些酯键，然后在一个实施例中，通过缓慢蒸发浓缩，从而用酯键完成交联。在另一个实施例中，通过加入氨水提高pH，然后缓慢蒸发通过大部分醚键和一些酯键完成交联。
尽管已进行各种尝试来提高交联的HA的性能，但有益的是，提供当给药至患者时具有改进的降解特性的交联的HA凝胶。
发明公开
在一个实施方案中，本发明提供一种制备交联的多糖凝胶的方法。首先，与碱性介质混合的多糖与双官能或多官能环氧化物接触形成基本上环氧交联的多糖，其中该环氧化物基本上通过醚键与多糖交联。然后，在没有从该碱性介质中除去环氧化物的情况下干燥该环氧交联的多糖。然后，得到的干燥的交联的多糖基质在适合的水可混溶的溶剂中洗涤，并用酸性介质处理形成交联的多糖凝胶。
在本发明的实施方案中可以使用各种多糖原料。适合的多糖包括HA、胶质、黄原胶或褐藻酸，及羧甲基纤维素、羧甲基葡聚糖或羧甲基淀粉的阴离子衍生物。HA是特别适合的原料。用作交联剂的适合环氧化物包括1，4-丁二醇醚、1，2-乙二醇二环氧甘油醚和/或环氧取代的季戊四醇。然而，可以理解，其他环氧化物也适合于本发明。
在另一个实施方案中，本发明提供一种通过所述方法制备的交联的多糖凝胶。该凝胶当给药至患者时具有改进的降解特性。
在另一个实施方案中，本发明提供一种生物相容性凝胶，其包括用1，4-丁二醇二环氧甘油醚基本上经醚键交联的HA，该凝胶被充分交联而耐降解。
本文中，术语″充分交联而耐降解″指该凝胶在生理条件条时间下对透明质酸酶的进攻是稳定的，或者耐挤压或从小号针头中推出。在一个实施方案中，本发明的发明人已经制备了生物相容性凝胶，当浓度为15mg/ml的0.4ml该凝胶与0.5mg透明质酸酶和3ml磷酸缓冲盐水混合并在至少为37℃的温度下保存两天时，其可释放小于75％的糖醛酸。可以通过实施例中记载的UV吸光率技术来测量糖醛酸释放。在某些实施方案中，在前述条件下，该凝胶可以释放不超过70％的糖醛酸，更特别不超过65％的糖醛酸。
在第一方面中，本发明提供一种制备交联的多糖凝胶的方法，包括：
(a)使混合在碱性介质中的多糖与双官能或多官能环氧化物接触，以提供基本上环氧交联的多糖，其中该环氧化物基本上通过醚键与多糖交联；
(b)在基本上没有从该碱性介质除去环氧化物的情况下干燥该环氧交联的多糖，形成交联的多糖基质；
(c)任选用水可混溶的溶剂洗涤该交联的多糖基质；及
(d)用酸性介质中和该交联的多糖基质，以形成交联的多糖凝胶。
在第二方面中，本发明提供一种根据本发明第一方面方法制备的交联的多糖凝胶，其基本上对透明质酸酶降解具有抗性。
在第三方面中，本发明提供一种生物相容性凝胶，其包括用1，4-丁二醇二环氧甘油醚基本上经醚键交联的透明质酸，该凝胶被充分交联而基本上耐降解。
在第四方面中，本发明提供一种药物组合物，其包括根据本发明第二方面的交联的多糖凝胶；生物活性物质；及药学上可接受的载体。
在第五方面中，本发明提供一种药物组合物，其包括根据本发明第三方面的生物相容性凝胶；生物活性物质；及药学上可接受的载体。
在第六方面中，本发明提供一种治疗或预防需要这种治疗或预防的患者病症的方法，包括给予治疗有效量的本发明第四方面的凝胶。
在第七方面中，本发明提供一种治疗或预防需要这种治疗或预防的患者病症的方法，包括给予治疗有效量的本发明第五方面的药物组合物。
在第八方面中，本发明提供根据本发明第三方面的凝胶在制备用于治疗或预防需要这种治疗或预防的患者病症的药物中的用途。
在第九方面中，本发明提供根据本发明第四方面的药物组合物在制备用于治疗或预防需要这种治疗或预防的患者病症的药物中的用途。
在说明书中，除非另有所指，术语″包括(comprise)″或其变体如″包括(comprises)″或″包括(comprising)″，应被理解成，包括所述的元件、整体或步骤，及元件、整体或步骤组，但不排除任何其他元件、整体或步骤，及元件、整体或步骤组。
本说明书中包括的文献、法令、材料、装置、论文等中的任何讨论仅是用于本发明上下文中。不应被认为是承认任何或所有的这些内容构成现有技术的一部分，并是本发明所属领域中的常规知识，好象是在本申请的每一权利要求优先权日之前就存在于澳大利亚一样。
为更清楚地理解本发明，下面结合附图和实施例阐述优选实施方案。
附图简要说明
图1表明实施例中报道的在透明质酸底物上透明质酸酶的滴定曲线。
图2表明实施例中报道的样品A和B间的糖醛酸(UA)释放对比。
图3表明实施例中报道的1天后凝胶中UA的UV吸收。
图4表明实施例中报道的在第1天、第2天、第12天时，UA在530nm的UV吸收。
图5表明实施例中报道的2天保温后，UA在530nm的UV吸收。
图6表明实施例中报道的各种凝胶的对比。
发明实施方式
在一个实施方案中，本发明提供制备多糖交联的凝胶的方法。该方法通常包括如下步骤：
(a)通过使在碱性介质中的多糖原料与双官能或多官能环氧化物接触，形成基本上交联的多糖，来形成环氧交联的多糖，其中该环氧化物基本上通过醚键与多糖交联；
(b)在基本上没有从该碱性介质除去环氧化物的情况下干燥该环氧交联的多糖，形成交联的多糖基质；
(c)任选用水可混溶的溶剂洗涤该环氧交联的多糖，形成交联的多糖基质；及
(d)用酸性介质中和该交联的多糖，以形成交联的多糖凝胶。
有利的是，已经测定当环氧化物交联的多糖凝胶按上述方式形成时，与常规交联的多糖凝胶相比，该凝胶耐降解性得到改进。
多糖原料可以选自各种适合的天然含羧酸盐多糖，包括HA、胶质、黄原胶或褐藻酸，及中性多糖如羧甲基纤维素、羧甲基葡聚糖或羧甲基淀粉的阴离子衍生物。
在一个实施方案中，HA用作多糖原料。HA可从各种来源萃取，例如，鸡冠。在某些实施方案中，需要使用构成完整酸的分子部分的透明质酸，完整酸可通过直接萃取各种分子量的有机材料得到。这些部分可通过各种常规过程得到，包括水解，氧化，酶化学试剂，或物理过程，如机械或照射过程。分离和纯化得以的分子部分可以通过分子过滤来进行。适合纯化的HA部分的例子是″非炎症-NIF-NaHA透明质酸钠″，由Balazs在小册子″Healon″(A guide to its use in OphthalmicSurgery--D.Miller&R.Stegmann，eds.John Wiley&Sons N.Y.81983：p.5)报道。
其他适合的HA原料包括″Hyaiastine″商标和″Hyalectin″商标的HA。Hyalastine的平均分子量约50,000～100,000，而Hyalectin的平均分子量约500,000～730,000。已经分离出这两种的混合部分，其平均分子量约250,000～350,000。这种混合部分其产率占特定原料中总透明质酸的80％，而Hyalectin部分其产率占原料HA的30％，Hyalastine部分其产率为50％。这些部分的制备记载于欧洲专利公开0138572A3中。其他适合的HA原料包括下面实施例中记载的纤维和粉末状HA材料。
多糖可由各种适合的多官能交联环氧化物交联，包括双或多官能环氧化物，如低级脂肪族环氧化物或其相应的环氧卤代丙烷。适合环氧化物的具体实例包括1，4-丁二醇二环氧甘油醚(BDDE)，1，2-乙二醇二环氧甘油醚，环氧取代的季戊四醇(例如SHELL 162)及其环氧卤代丙烷。在一个实施方案中，多官能交联剂包括1，4-丁二醇二环氧甘油醚。
多糖原料可以与碱性介质中的交联剂混合。在一个实施方案中，约1～5w/v％、更特别约4w/v％的多糖可以被加到碱性介质中。碱性介质可以用氢氧化钠或其他适合的碱性材料形成。氢氧化钠或其他碱性材料的浓度可以占混合物约0.1～1w/v％，更特别1％。交联剂可以加到碱性混合物中，使交联剂浓度约为0.05～0.5％，更特别约0.1％。碱性介质其pH约9～12，更特别约9。
得到的碱性混合物可以在促进多糖与环氧化物交联的条件下保温。例如，混合物可以在约45℃的水浴中保温约2小时。在这些条件下交联的HA基本上包括醚键，醚键通常比在酸性条件下形成的酯键更耐生理降解。
保温后，交联的混合物可以用常规方法干燥形成多糖基质。例如，可以通过剧烈搅拌混合物并在约35℃～45℃的高真空下除水约1.5小时来干燥交联的混合物。干燥后，多糖基质可以用水可混溶的溶剂洗涤几小时，例如异丙醇/水共溶剂。最后，洗涤的基质用酸性介质中和以形成交联的多糖凝胶。例如，基质可以用含有1-2％乙酸的水溶液处理，以形成交联的多糖凝胶。任选，交联的多糖凝胶可以用磷酸缓冲盐水混合物进一步处理，以调节凝胶粘度。
如下面实施例中进一步所述的，用前述方法形成的多糖凝胶充分交联，从而当给予至患者时耐降解。由于凝胶具有改进的降解特性，得到的交联多糖凝胶可用于各种应用中。在一个实施方案中，交联的多糖凝胶可用于增强组织，治疗关节炎，处理组织粘合，还可用于包覆哺乳动物细胞以降低免疫性。在另一个实施方案中，交联的多糖凝胶可用于美容应用中，矫正移植，激素替代治疗，激素治疗，避孕，关节润滑，及眼睛手术。
有利的是，交联的多糖凝胶在通过狭窄针头挤压后，基本上抗降解。如果凝胶不耐剪切，那么通过针头挤压使凝胶碎成小颗粒。特别地，如果本发明实施方案的交联的多糖凝胶在通过小号针头如27、30或32号针头挤压后抗降解。因此，这些凝胶特别适合于注射进组织或皮肤，而基本上对溶液或凝胶的结构完整性没有实质损失。
在可选择的实施方案中，交联的多糖凝胶可以与生物活性物质混合，再给予至患者。用于本发明的适合生物活性物质包括激素、细胞因子、疫苗、细胞、组织增强物质或其混合物。适合的组织增强物质的实例包括胶原质、淀粉、聚糖酐、聚交酯、聚-β-羟基丁酸酯和/或其共聚物。
生物活性物质的其他实施记载于美国专利5,676,964中，在此引入作为参考，用以说明适合的生物活性物质，制备包括这些物质的交联的多糖凝胶的方法，及给节约人力物力这种生物活性物质的方法。
适合的生物活性物质可以包括各种生物碱、肽、吩噻嗪、苯并二氮卓、噻吨、激素、维生素、抗痉挛药、安定药、止呕吐药、麻醉剂、催眠药、食欲减退药、镇定剂、肌肉弛缓药、冠状血管扩张剂、抗肿瘤药、抗生素、抗菌药、抗病毒剂、抗疟药、碳酸酐酶抑制剂、非甾类抗炎药、血管收缩药、类胆碱激动剂、类胆碱拮抗剂、肾上腺激动剂、肾上腺拮抗剂、催眠拮抗剂。
通过将生物活性物质与多糖原料物理混合，可以将生物活性物质与本发明适合的交联多糖凝胶混合。生物活性物质可以按固体形式混合，例如作为冷冻干燥粉末或溶液。
使用交联的多糖凝胶作为生物活性物质的载体特别适用于眼科，在交联的多糖凝胶和角膜上皮细胞之间存在有特别的相容性。当生物活性物质以具有粘弹性的浓缩溶液形式或以固体形式给药至角膜上皮细胞时，形成均匀稳定的薄膜，这种薄膜也是透明和有粘合性的，从而使生物活性物质具有长时间的生物利用度。本发明实施方案的交联的多糖凝胶载体也适合于治疗黏膜疾病(例如diseases of the mount)和皮肤治疗。
在某些实施方案中，上述生物活性凝胶可以形成口服、直肠、肠胃外、皮下或皮内使用的药物制剂。适合的药物制剂可以是固体或半固体形式，例如药丸、片剂、凝胶胶囊、胶囊、栓剂或软凝胶胶囊。对于肠胃外和皮下应用而言，可以使用肌肉内或皮层内、或灌输或静脉注射用的药物制剂，因此可以以与一种或多种药物可接受的赋形剂或稀释剂的活性化合物溶液或活性化合物冷冻干燥粉末的形式存在。此外，局部制剂形式的药物制剂也是适合的，例如鼻用喷雾剂、局部用的霜剂和油膏、或为皮内给药而特别制备的粘性药膏。
制剂可以给药至人或动物。在一个实施方案中，交联的多糖凝胶可以含有约0.01％～10％的生物活性物质(对溶液，喷雾剂，油膏和霜剂而言)，约15％～50％的生物活性物质(对固体形式的制剂而言)。
在本发明中，术语″碱性介质″包括但不限于溶解在水中的氢氧化物，优选氢氧化钠。
在本发明中，术语″酸性介质″包括但不限于溶解在水中的有机或无机酸，优选乙酸。
实施例
合成交联的凝胶
将纤维状[Javenech HTL(MW 1.6-1.33MD)]和粉末状的透明质酸[Fluka，Streptococcus equi(MW 1.69MD)](0.5g)单独样品在剧烈搅拌下于1小时内溶解在1％NaOH(12.5ml)中。剧烈搅拌下于5分钟内加入1，4-丁二醇二环氧甘油醚(BDDE)(12.5μl)，然后得到的溶液在未搅拌下在45℃的水浴中保温2小时。保温结束后，从水浴中移出混合物，剧烈搅拌1分钟，然后在35-40℃的高真空下除水1.5小时。得到的透明多糖基质用异丙醇和水混合物(IPA/H2O)(6∶4，25ml)洗涤22小时，然后每隔22小时更换IPA/H2O混合物，共更换两次(即总洗涤时间为66小时)。除去IPA/H2O混合物，然后搅拌下加入1.3％的乙酸水溶液(25ml)。35分钟后，得到两种完全溶胀的凝胶样品，其中″纤维状″凝胶(″样品A″)比″粉末状″凝胶(″样品B″)更具有粘性。
然后对凝胶用IPA(50ml)，IPA/H2O(6∶4，25ml)，IPA/H2O(8∶2，100ml)，IPA(50ml)进行一系列洗涤。得到的不透明橡胶材料冷冻干燥，得到不透明硬板材。板材在新制的磷酸缓冲盐水中再生24小时，在下面实施例中使用浓度为15和20mg/ml。样品A在压力下通过500μm网眼，样品B在压力下通过300μm网眼。样品使用3个月，在储存中没有降解。
咔唑分析
糖醛酸与咔唑的反应是分析不同化合物中糖醛酸量的令人满意的方法。根据Bitter和Muir[T.Bitter和H.M.Muir，Anal.Biochem.4，330-334(1962)]报道的过程建立标准滴定曲线。
试剂：
A：98％硫酸中的0.025M四硼酸钠·10H20；
B：无水乙醇中的0.125％咔唑(在黑暗中4℃下稳定12周)；
C：11种在用苯甲酸饱和的去离子水中的葡萄糖醛酸内酯溶液，浓度分别为0、1、5、10、15、20、25、30、40、50、75和100μg/ml(在4℃下稳定6个月)。
将试剂A(5ml)置于试管中并冷却至-70℃。然后加入溶液C(1ml)。密封试管，并升至室温。然后摇动试管，并在剧烈沸腾的水浴中加热10分钟。试管冷却至室温。分次(0.2ml)加入试剂B。再次摇动试管，并加热15分钟。返回至室温后，在530nm下测量UV吸收。图1表明UV吸收值作为葡萄糖醛酸内酯浓度的函数的滴定曲线。
样品A和B的透明质酸酶抗性
为检测从样品A和B中透明质酸酶所释放的糖醛酸(UA)的浓度，按照X.B.Zhao，J.E.Fraser，C.Alexander，C.Lockett，B.J.White，J.Mat.Science，Materials，Medicine 13，11-16(2002)中所述的过程并作一些改进来进行。
各种浓度的1ml每种凝胶(样品A 20mg/ml，样品A 15mg/ml。样品B 20mg/ml，样品B 15mg/ml)悬浮在6ml含有1mg透明质酸酶(含有1010U)的磷酸缓冲盐水(pH＝7.4)中，并在37℃保温。5天后，0.5ml每种样品用2ml异丙醇稀释。没有被酶破坏的残余凝胶被沉淀，并通过离心于30分钟内除去。然后含有糖醛酸的上清液在剧烈沸腾的水浴中加热30分钟，使酶变质，并再离心30分钟除去酶。每个试管的体积调整至3.5ml。通过在530nm下测量UV吸收，从图1所示的滴定曲线测定透明质酸酶释放的UA浓度。图2表明不同UV值的对比。
在含有低浓度的生物聚合物的凝胶中观察到低浓度的UA(例如与20mg/ml的样品A相比，样品A为15mg/ml)。此外，样品A在浓度15和20mg/ml时，明显比样品B降解的少。
保温5天后，从滴定曲线(图1)测定UA浓度(凝胶溶液中以μg/ml为单位)。稀释因子为7(即3.5/0.5)，0.5ml样品被稀释至体积为3.5ml来进行分析。
[UA]：凝胶上清液中的UA浓度；
[UA稀释]：从滴定曲线推出的UA浓度；
y＝0.0172[UA稀释]+0.0215；
[UA稀释]＝(y-0.0215)/0.0172，其中y＝在530nm吸收值最大；
[UA]＝[UA稀释]×7＝[(y-0.0215)/0.0172]×7；
样品A，20mg：y＝0.439，[UA]＝170g/ml
样品A，15mg：y＝0.3515，[UA]＝134ug/ml
样品B，20mg：y＝0.559，[UA]＝219μg/ml
样品B，15mg：y＝0.539，[UA]＝211μg/ml
比较样品A和商业上可得到的凝胶RestylaneTM和PerlaneTM
按如下过程比较样品A与RestylaneTM凝胶[Q-Med AB，Uppsala，Sweden]和PerlaneTM凝胶[Q-Med AB，Uppsala，Sweden]。
每种凝胶样品(0.4ml)悬浮在含有0.5mg透明质酸酶(505U)的3ml磷酸缓冲盐水(pH＝7.4)中，并在37℃下保温。测试的凝胶中，RestylaneTM凝胶浓度为20和15mg/ml，PersaneTM凝胶浓度为20和15mg/ml，样品A浓度为20和15mg/ml。1天后，0.25ml每种凝胶用2ml异丙醇稀释。没有被酶破坏的残余凝胶被沉淀，并通过离心于30分钟内除去。然后每个凝胶试管在剧烈沸腾的水浴中加热30分钟，使酶变质，并再离心30分钟除去酶。每个试管的体积调整至2ml。通过在530nm下测量UV吸收，从滴定曲线测定透明质酸酶释放的UA浓度。图3表明第1天每种凝胶的UV吸收曲线。
对于15mg/ml和20mg/ml系列而言，与PerlaneTM和Restylane TM凝胶相比，样品A表现出改进的降解(即较低释放的UA浓度)。的确浓度为20mg/ml的样品A的降解小于浓度为15mg/ml的PerlaneTM凝胶。
针头尺寸对凝胶变质的影响
为测定针头尺寸对凝胶降解的影响，重复上述过程用32G针头对RestylaneTM凝胶挤压，用30G针头对PerlaneTM凝胶挤压，对用32G针头和30G针头对样品A(500μm)挤压。凝胶浓度固定在15mg/ml。
首先，进行小试以建立过程条件下的凝胶最大降解水平(透明质酸酶0.15g/l)。
2天后得到的值略高于1天后得到的值。因此，当凝胶大部分降解时(参见图4)，在12天后进行第三组测量，其中UA释放与先48小时相比极低。从这一点可以确定，2天保温其足以确立不同凝胶间的UA释放(即降解)对比。图5表明每一次实验2天后在530nm的UV吸收。
UV最大值和UA浓度列于表1中。
表1
  最大吸收(530nm)   [UA]μg/ml*
  样品A   1.111   511
  样品A，针头30G   1.1193   549
  样品A，针头32G   1.24   571
  RestylaneTM   1.482   683
  RestylaneTM，针头32G   1.617   746
  PerlaneTM   1.302   600
  PerlaneTM，针头30G   1.466   676
*稀释因子：2/0.25＝8
表1表明降解水平通常随针头尺寸的下降而增大。如图6所示，即使当用32G针头挤压样品A时，UA浓度低于从未挤压的PerianeTM凝胶和RestylaneTM凝胶观察到的值，这表明样品A的降解特性得到提高。
凝胶降解度分析
首先，确立每种凝胶的最大降解水平。通过在透明质酸酶存在下回流凝胶溶液1小时进行UA萃取。对0.25ml未离心的样品进行酸处理(参见咔唑分析过程)。分析前，溶液体积调节至2ml。
从UV光谱和滴定曲线得到的UA浓度列于表2中。
表2
  最大吸收(530nm)   [UA]最大μg/ml*
  样品A   1.6979   784
  RestylaneTM   1.6985   784
  PerlaneTM   1.6826   777
*稀释因子：2/0.25＝8
计算浓度中的相似性表明在报道条件下已到达了最大降解水平。
接下来，表1和表2的结果为下面列出的实验条件中所释放的UA百分比(相对于每种凝胶的最大UA释放)的计算提供基础：
％UA.＝[UA]/[UA]×100；
凝胶：0.4ml，15mg/ml；
透明质酸酶：0.5mg；
溶剂：PBS，3ml；
表3
  [UA]，μg/ml*   ％UA
  样品A   511   65
  样品A，针头30G   549   70
  样品A，针头32G   571   73
  RestylaneTM   683   87
  RestylaneTM，针头32G   746   95
  PerlaneTM   600   77
  PerlaneTM，针头30G   676   87
透明质酸酶的耐性研究表明根据本发明实施方案形成的样品A，与两种商业上可得到的交联多糖凝胶相比，表现出较低的降解。应该注意到，分析方法是基于通常用于测试致密硬质凝胶而不是软质流动凝胶的方法，并使用了较高浓度的酶。因此，所有的凝胶在2天后都表现出明显的降解。然而，研究表明，根据本发明实施方案形成的交联多糖凝胶与商业上可得到的凝胶相比具有改进的降解特性。
本领域所属技术人员可以理解，可以在不脱离本发明的精神和范围内根据具体实施方案对本发明做出各种修改和/或变化。因此，本发明的实施方案在各个方面应被认为是说明性而不是限制性的。

Claims (35)

1.一种制备交联的多糖凝胶的方法，包括：
(a)使混合在碱性介质中的多糖与双官能或多官能环氧化物接触，以提供基本上环氧交联的多糖，其中该环氧化物基本上通过醚键与多糖交联；
(b)在基本上没有从该碱性介质除去环氧化物的情况下，干燥该环氧交联的多糖，形成交联的多糖基质；
(c)任选用水可混溶的溶剂洗涤该交联的多糖基质；及
(d)用酸性介质中和该交联的多糖基质，以形成交联的多糖凝胶。
2.如权利要求1所述的方法，其中该多糖是透明质酸、胶质、黄原胶或褐藻酸。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中该多糖是羧甲基纤维素、羧甲基葡聚糖、透明质酸或羧甲基淀粉的阴离子衍生物。
4.如权利要求3所述的方法，其中该多糖是透明质酸。
5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中该环氧化物是1，4-丁二醇二环氧甘油醚、1，2-乙二醇二环氧甘油醚或环氧取代的季戊四醇。
6.如权利要求5所述的方法，其中该环氧化物是1，4-丁二醇二环氧甘油醚。
7.如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中该碱性介质的pH约为9～12。
8.如权利要求1～7中任一项所述的方法，其中该碱性介质包括1～5wt/vol％的多糖和0.05～0.5wt/vol％的环氧化物。
9.如权利要求1～8中任一项所述的方法，其中该环氧化物在至少约45℃的温度下接触该多糖。
10.如权利要求1～9中任一项所述的方法，其中该多糖基质在至少约35℃的温度下真空干燥。
11.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中步骤(a)～(c)在碱性条件下进行。
12.如权利要求1～11中任一项所述的方法，其中该任选的洗涤步骤(c)还包括用丙酮洗涤该交联的多糖基质。
13.如权利要求1～12中任一项所述的方法，其中该中和步骤(d)还包括冷冻干燥该交联的多糖凝胶并再生该凝胶。
14.如权利要求13所述的方法，其中该冷冻干燥交联的多糖凝胶在磷酸盐缓冲盐水中再生。
15.如权利要求1～14中任一项所述的方法，还包括将该多糖与生物活性物质混合。
16.一种交联的多糖凝胶，其基本上具有耐如权利要求1～15中任一项方法制备的透明质酸酶的降解性。
17.一种生物相容性凝胶，包括基本上用1，4-丁二醇二环氧甘油醚的醚键交联的透明质酸，从而该凝胶被充分交联而基本上耐降解。
18.如权利要求17所述的凝胶，其中在透明质酸酶处理下，该凝胶释放小于约75％的糖醛酸。
19.如权利要求17所述的凝胶，其中在透明质酸酶处理下，该凝胶释放不超过约70％的糖醛酸。
20.如权利要求17所述的凝胶，其中在透明质酸酶处理下，该凝胶释放不超过约65％的糖醛酸。
21.如权利要求17所述的凝胶，其中在从32号针头挤压或排出后，该凝胶释放小于约75％的糖醛酸。
22.如权利要求17所述的凝胶，其中在从30号针头挤压或排出后，该凝胶释放不超过约70％的糖醛酸。
23.如权利要求17～22中任一项所述的凝胶，还包括生物活性物质。
24.如权利要求23所述的凝胶，其中该生物活性物质是激素、细胞因子、疫苗、细胞、组织增生物质或其混合物。
25.如权利要求24所述的凝胶，其中该组织增生物质是胶原质、淀粉、聚糖酐、聚交酯、聚-β-羟基丁酸酯或其共聚物。
26.如权利要求23所述的凝胶，其中该生物活性物质是生物碱、肽、吩噻嗪、苯并二氮卓、噻吨、激素、维生素、抗痉挛药、安定药、止呕吐药、麻醉剂、催眠药、食欲减退药、镇定剂、肌肉弛缓药、冠状血管扩张剂、抗肿瘤药、抗生素、抗菌药、抗病毒剂、抗疟药、碳酸酐酶抑制剂、非甾类抗炎药、血管收缩药、类胆碱激动剂、类胆碱拮抗剂、肾上腺激动剂、肾上腺拮抗剂、催眠拮抗剂或其混合物。
27.一种药物组合物，包括：
如权利要求16所述的交联的多糖凝胶；
生物活性物质；及
药学上可接受的载体。
28.一种药物组合物，包括：
如权利要求17～22中任一项所述的生物相容性凝胶；
生物活性物质；及
药学上可接受的载体。
29.如权利要求27或28所述的药物组合物，其中该制剂是药丸、片剂、胶囊、栓剂、喷雾剂、霜剂和油膏或粘性药膏。
30.一种治疗或预防需要这种治疗或预防的患者病症的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求16～26中一项或多项所述的凝胶。
31.一种治疗或预防需要这种治疗或预防的患者病症的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求27～29中任一项所述的药物组合物。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中通过注射给患者用药。
33.如权利要求30或31所述的方法，其中通过局部涂覆给患者用药。
34.如权利要求16～26中一项或多项所述的凝胶在制备用于治疗或预防需要这种治疗或预防的患者病症的药物中的用途。
32.如权利要求27～29中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防需要这种治疗或预防的患者病症的药物中的用途。
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