JPH05140201A

JPH05140201A - 架橋ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法

Info

Publication number: JPH05140201A
Application number: JP33575091A
Authority: JP
Inventors: Toshio Hariki; 利男梁木; Michihiro Yamaguchi; 道広山口
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1991-11-25
Filing date: 1991-11-25
Publication date: 1993-06-08

Abstract

(57)【要約】【構成】水性液を含む硬化ヒアルロン酸をエポキシ化
合物で架橋させてなることを特徴とする架橋ヒアルロン
酸ゲル。【効果】強固な膜構造で、しかも架橋度を変化させる
ことで生体による分解時間を変化させることができる安
全なゲルを提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はゲル、特に人体中にも含
まれるヒアルロン酸を用いて形成した架橋ヒアルロン酸
ゲルおよびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】高分子有機物質を用い、各種ゲル組成物
が形成され、食品、医薬、医薬部外品等各種分野に用い
られている。これらのゲル組成物は、特に生体内投与さ
れる場合には、一般に天然物ないし天然物の加工品が用
いられているが、生体に負担を与えずに分解可能なゲル
組成物が望まれる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ところで、従来のゲル
は天然物由来の場合にも、その起源が植物である場合が
多く、特に人体に適用される場合には、より人体内成分
に近い成分によるゲルの形成が要望されている。

【０００４】一方、人体を代表とする生体には、高分子
物質としてコンドロイチン硫酸或いはヒアルロン酸等が
知られており、特にヒアルロン酸は微生物による大量生
産も可能であり、各種薬効も有することから、近年注目
を集めている。しかしながら、ヒアルロン酸は曳糸性、
粘弾性を有することは知られている（特開昭６０−２３
３１０１号等）ものの、未だゲル形成に用いることはで
きないものであった。本発明は前記従来技術の課題に鑑
みなされたものであり、その目的は本来、生体内である
ヒアルロン酸を用いたゲル及びその製造方法を提供する
ことにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討した結果、生体内成分であるヒ
アルロン酸を特定条件下におくとゲルを形成し、更にエ
ポキシ化合物により架橋することで強固で耐酵素分解性
の高い架橋ヒアルロン酸ゲルが得られることを見出し、
本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本出願の請求項１記載の架橋ヒ
アルロン酸ゲルは、水性液を含む硬化ヒアルロン酸をエ
ポキシ化合物で架橋させてなることを特徴とする。ま
た、請求項２記載の架橋ヒアルロン酸ゲルの製造方法
は、未架橋エポキシ化合物を含むヒアルロン酸溶液を、
ｐＨ２．０〜３．８、２０〜８０重量％水溶性有機溶剤
存在下におき、硬化ヒアルロン酸を形成した後、架橋処
理を行うことを特徴とする。

【０００７】請求項３記載の架橋ヒアルロン酸ゲルの製
造方法は、ヒアルロン酸溶液をｐＨ２．０〜３．８、２
０〜８０重量％水溶性有機溶剤存在下におき、硬化ヒア
ルロン酸を形成した後、該硬化ヒアルロン酸を未架橋エ
ポキシ化合物溶液に浸漬し、更に架橋処理を行うことを
特徴とする。請求項４記載の架橋ヒアルロン酸ゲルを油
性基剤でコーティングしたことを特徴とする。

【０００８】請求項５記載のコーティング架橋ヒアルロ
ン酸ゲルの製造方法は、ヒアルロン酸溶液を油性基剤中
に分散させ、ｐＨ２．０〜３．８、２０〜８０重量％の
水溶性有機溶剤を添加して、ヒアルロン酸を硬化し、該
硬化ヒアルロン酸を未架橋エポキシ化合物溶液に浸漬し
た後、架橋処理することを特徴とする。

【０００９】以下、本発明の構成を更に詳細に説明す
る。本発明者らがヒアルロン酸の特性について検討した
ところ、ヒアルロン酸水溶液を低ｐＨ下で水溶性有機溶
剤に接触させることによりゲル化することを見出した。
前記水溶性有機溶剤には脱水性もあるが、ゲル形成前の
ヒアルロン酸水溶液よりヒアルロン酸ゲルの方が重量が
減少するとは限らない。このため、単に脱水によるゲル
化とは考えられず、本発明者らは低ｐＨ下で水溶性有機
溶剤に接触させた場合に形成されるゲル状ヒアルロン酸
を硬化ヒアルロン酸と呼ぶこととした。なお、前記水溶
性有機溶剤としては、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、アセトン等が挙げられ、この内人体に対す
る影響が少ない点等からエタノールが好ましい。

【００１０】この水溶性有機溶剤の濃度は２０〜８０重
量％であることが好適である。２０重量％以下である
と、ゲル化が起こらず、８０重量％以上であるとヒアル
ロン酸が沈殿してしまうことが多い。また、ゲル化させ
る際のｐＨは２．０〜３．８が好適である。この範囲を
越えるとゲル化が生じず、溶解ないし沈殿を生じてしま
うことが多い。なお、ヒアルロン酸を溶解する溶媒とし
ては、水はもちろん、エチレングリコール、グリセリン
等を用いることも可能である。そして、ヒアルロン酸ゲ
ルには、ヘパリン、コラーゲン等の他の高分子を共存さ
せることによりゲル構造が強化される。また、抗ヒスタ
ミン剤等の薬剤を添加することも可能である。

【００１１】また、本発明において硬化ヒアルロン酸を
エポキシ化合物により均一架橋ないし表面架橋すること
で、より強固で耐酵素分解性に優れた架橋ヒアルロン酸
ゲルを得ることができる。更に、油性物質等でヒアルロ
ン酸ゲルをコーティングすることにより、耐水性が大幅
に向上する。この際に用いられる油性物質には特に制限
がなく、流動パラフィン、油脂、脂肪酸、脂肪酸エステ
ル、シリコン油等各種の成分を用いることができる。

【００１２】

【実施例】以下、図面に基づき本発明の好適な実施例を
説明する。なお、本発明は実施例に限定されるものでは
ない。また配合量は特に指定がない限り、重量％で示
す。［硬化ヒアルロン酸の製造］ｐＨと粘度まず、ｐＨとヒアルロン酸の粘度の関係について検討し
た。すなわち、０．１〜１重量％のヒアルロン酸溶液
を、塩酸添加ないし０．１Ｍリン酸緩衝液でｐＨを調製
し粘度を測定した。なお、粘度はＥ型粘度計を用い、２
５℃で測定した。

【００１３】結果を図１（塩酸調製）及び図２（リン酸
緩衝液）に示す。同図より明らかなように、ｐＨ０から
急激に粘度が上昇し、ｐＨ２．３〜２．５附近で極大値
を示し、ｐＨ４附近で極小値を示した後、更に粘度は上
昇する。そこで、本発明者らはｐＨ２．３付近の粘度極
大値に注目し、このｐＨ域でヒアルロン酸が何等かの構
造変化を起こすものと考えて更に検討を進めた。

【００１４】ヒアルロン酸濃度とゲル形成能一般にゲルを形成するには加熱−冷却等のトリガーが要
求される。そこで、本発明者らはゲル形成の一手段とし
て水溶性有機溶剤の添加を試みた。この結果、前述した
特異的ｐＨ域を中心として良好なゲルを形成することを
見出した。図３には水溶性有機溶剤として５０％エタノ
ールを用い、ヒアルロン酸（平均分子量１２０万）の濃
度を変化させてゲルを形成した場合の、該ゲルのヤング
率が示されている。

【００１５】同図より明らかなように、ヒアルロン酸濃
度１．０％の場合にはｐＨ２．０〜３．３程度でゲルが
形成され、ｐＨ２．０より低い場合にはヒアルロン酸が
沈殿してしまい、ｐＨ３．３を越える場合には溶解して
しまう。また、ヒアルロン酸濃度０．６％の場合にはｐ
Ｈ２．０〜２．８でゲルが形成され、ヒアルロン酸濃度
０．３％の場合にはｐＨ２．１〜２．６でゲルが形成さ
れるが、ヒアルロン酸濃度０．１％の場合にはゲルが形
成されない。なお、ゲルのヤング率はいずれのヒアルロ
ン酸濃度でも、ゲル形成領域ではｐＨが低いほど高くな
る傾向にある。

【００１６】一方、ゲルの収縮率は図４に示すようにな
る。すなわち、ヒアルロン酸溶液をエタノール溶液に投
入する前の重量をＷ₀、投入して形成されたゲルの重量
をＷとする。従って、Ｗ／Ｗ₀は有機溶剤投入前後での
保水比を示す。同図より明らかなように、前記ヤング率
とは逆の結果を示し、いずれの濃度領域でもｐＨが上昇
するほどＷ／Ｗ₀が大きくなる傾向にある。

【００１７】すなわち、ｐＨ２．０〜２．５付近ではＷ
／Ｗ₀＜１であり、ゲル化により脱水が起きていること
が示唆されるが、ｐＨ２．５以上ではＷ／Ｗ₀＞１であ
り、５０％アルコール水溶液ではむしろ吸液が行なわれ
ていることが示唆される。このようにＷ／Ｗ₀＞１であ
ってもゲル形成が行なわれることから、有機溶剤の添加
によるゲル化は単に脱水によるものではなく、ヒアルロ
ン酸自体の構造変化が要因であることが理解させる。

【００１８】また、図５にはゲル１cm^-3当りのヒアルロ
ン酸重量％（ゲル化後：Ｃｆ）が示されている。同図よ
り、ヒアルロン酸の濃度が高いほど、またｐＨが低いほ
ど単位体積当りのヒアルロン酸量は減少しており、含液
率の高いゲルを得ることができる。以上の結果、エタノ
ール５０％区ではゲル形成領域はヒアルロン酸濃度が高
いほど広くなるが、ゲル形成が行なわれるｐＨ域は２．
０〜３．３程度である。またヒアルロン酸０．１％では
ゲル化せず、０．３％以上が必要である。次にエタノー
ル濃度を８０％にして同様の試験を行った。結果を図６
〜８に示す。

【００１９】各ゲルの物性の傾向自体は前記エタノール
濃度５０％の場合とほぼ同様であるが、ゲル形成ｐＨ領
域はむしろヒアルロン酸濃度が高くなるに従って狭くな
る傾向にあり、ヒアルロン酸濃度１．０％の場合にはｐ
Ｈ２．０〜２．８、ヒアルロン酸濃度０．６％の場合に
はｐＨ２．０〜３．０、ヒアルロン酸濃度０．３％の場
合にはｐＨ２．０〜３．８程度でゲル形成が可能で、更
にヒアルロン酸０．１％の場合にもｐＨ２．３でゲル形
成が可能であることが確認された。

【００２０】なお、エタノール濃度が８０％の場合には
ゲル形成領域以上ないし以下のｐＨ濃度ではいずれも沈
殿を生じてしまう。また、エタノール５０％の場合と比
較してＷ／Ｗ₀は小さくなり、一方脱水が進行すること
から単位ゲル容積当りのヒアルロン酸濃度及びヤング率
は増加する。以上の結果から、ゲル形成に必要なヒア
ルロン酸濃度は０．１％が下限であり、ヒアルロン酸濃
度０．３％未満では有機溶剤濃度を８０％程度とするこ
とが必要である。また、ゲル形成の際のｐＨは２．０〜
３．８程度が好適である。

【００２１】有機溶剤濃度とゲル形成能次に水溶性有機溶剤濃度とゲル特性について検討を進め
た。すなわち、２０〜１００％のエタノール濃度の水溶
液に３Ｎ−ＨＣｌを滴下し、ｐＨを２．３５±０．０３
に調製した液１００mlを、あらかじめビーカーの中にと
った１％ヒアルロン酸（平均分子量１２０，０００）水
溶液５ｇの上に上層させ、ゲル化させた。図９にはエタ
ノール濃度と、ヤング率、保水比及びゲル中ヒアルロン
酸濃度の関係が示されている。同図よりエタノール濃度
が４０％〜８０％でゲル形成が可能であることが理解さ
れる。

【００２２】なお、ヒアルロン酸濃度を低下させれば、
エタノール濃度が９０％程度でもゲル形成が可能である
が、脱水作用によりゲル中ヒアルロン酸濃度は殆ど変化
がなくなってしまう。このため、ヒアルロン酸ゲルを形
成する際の現実的な有機溶剤濃度は４０〜８０％であ
る。

【００２３】ヒアルロン酸の分子量とゲル形成能次に、ヒアルロン酸の濃度とゲル形成能について検討し
た。図１０にはヒアルロン酸の平均分子量を１８０万〜
５８万とした場合に、ｐＨ２．３５、エタノール濃度８
０％の条件下に形成されたゲルの特性を示す。同図より
明らかなように、ヤング率はヒアルロン酸の濃度が高い
ほど、また分子量が大きいほど高くなる傾向が強い。

【００２４】一方、図１１に示すように保水比（Ｗ／Ｗ
₀）は分子量が大きいほど小さくなる傾向にあるが、ヒ
アルロン酸の初期濃度（Ｃｉ）への依存は小さいことが
理解される。なお、図１２より明らかなように、ゲル単
位容積当り同一のヒアルロン酸濃度であると、ヤング率
はヒアルロン酸の分子量にあまり依存しない。

【００２５】［硬化ヒアルロン酸の架橋］前述のように
して形成される硬化ヒアルロン酸を、更にエポキシ化合
物により架橋することで、強固で且つ耐酵素分解性に優
れた架橋ヒアルロン酸ゲルを得ることができる。この架
橋は硬化ヒアルロン酸の全体を均一に架橋する均一架橋
と、硬化ヒアルロン酸の表面のみを架橋する表面架橋の
いずれでもよい。

【００２６】硬化ヒアルロン酸の均一架橋ヒアルロン酸に２．５％グリセロールポリグリシジルエ
ーテル（架橋エポキシ化合物：デナコールＥＸ−３１３
^TMを下記表１に示す所定量、２０％リン酸１アンモニウ
ムを０．１ml添加し、ｐＨ２．４の５０％エタノール水
溶液中に注入した。そして、得られた硬化ヒアルロン酸
を、１２０℃でエポキシのＩＲ−ピークが消失するまで
加熱乾燥し、均一架橋ヒアルロン酸ゲルを得た。この均
一架橋ヒアルロン酸ゲルについて、次のようにして対酵
素性を調べた。

【００２７】すなわち、架橋ヒアルロン酸ゲルを小さく
刻んで６０℃で攪拌し、架橋ヒアルロン酸ゲルとして１
０mg/２mlの濃度とする。そして、ヒアルロニダーゼを
５０UNIT/ml添加し、８ml試験管で酵素分解を行い、分
解反応の結果生成したグルクロン酸残基をカルバゾール
・硫酸法にて定量した。

【表１】 ──────────────────────────────────── エポキシ化合物／ヒアルロン酸比１／５１／１０１／２０１／４０１／８０ ──────────────────────────────────── 2.5%W/Vエポキシ化合物１．６０．８０．４０．２０．１１％ヒアルロン酸２０．０ｇ ──────────────────────────────────── 架橋率５９．２２９．６１１．８４．９２．０ ──────────────────────────────────── 時間と分解率の関係を図１３に示す。同図より架橋率が
高くなるとヒアルロニダーゼによる分解が遅延し、耐酵
素分解性が向上することが理解される。この結果、例え
ば本実施例にかかる架橋ヒアルロン酸に薬効成分を包含
させて体内投与した場合、架橋率によって任意の分解速
度を得ることができる。従って、薬効成分の効果を長時
間持続させることなどが可能となる。

【００２８】硬化ヒアルロン酸ゲルの表面架橋１％ヒアルロン酸溶液２０ｇに２０％リン酸１アンモニ
ウム１．０mlを加え、ｐＨ２．４の５０％エタノール水
溶液中に注入して硬化ヒアルロン酸を得た。そして、２
０ｇグリセロールポリグリシジルエーテル／１００mlエ
タノール溶液中へ前記硬化ヒアルロン酸をそれぞれ、
０．５，１．０，２．０，４．０，８．０，１６．０，
３２．０時間浸漬した。

【００２９】次に、エタノールで硬化ヒアルロン酸を洗
浄後、１２０℃で加熱乾燥した。なお、加熱時間は、Ｆ
Ｔ−ＩＲでエポキシピークが消失するまでとした。この
方法によれば、硬化ヒアルロン酸ゲルの表面にのみ架橋
を形成することができる。そして、前記耐酵素分解性に
より、体内で所定時間後に包含薬効成分を一時に放出す
ることが可能となる。

【００３０】以上のように本発明にかかる架橋ヒアルロ
ン酸ゲルの形成方法によれば、生体内に普遍的に存在す
るヒアルロン酸を原料として良好なゲルを形成すること
ができ、生体への影響が極めて少ないゲルを提供するこ
とができる。また、本架橋法ではヒアルロン酸を酸性下
で処理することができるので、ヒアルロン酸を著しく分
解することがなく、しかも架橋度を大きくすることがで
きる。なお、本発明にかかるヒアルロン酸ゲルは、次に
示すような各種処理が可能である。

【００３１】［コーティングゲルの製造］本発明にかか
るヒアルロン酸ゲルは、例えば油性基剤中でヒアルロン
酸水溶液を分散させ、ｐＨ調製した有機溶剤を添加する
ことにより、油性基剤によりコーティングされたゲルを
形成することができ、更にこの硬化ヒアルロン酸をエポ
キシ化合物で架橋することにより気中安定性を向上させ
ることも可能である。すなわち、流動パラフィン中に１
％ヒアルロン酸溶液を添加し、ホモミキサーで攪拌す
る。この結果、流動パラフィン中に微細なヒアルロン酸
が分散した状態が得られる。この後、ｐＨ２．４の５０
％エタノール水溶液を添加して攪拌・放置する。そし
て、余剰の流動パラフィンを除去し、硬化ヒアルロン酸
を得る。

【００３２】この硬化ヒアルロン酸をリン酸１ナトウリ
ム（ｐＨ４．５触媒）およびグリセリンジグリシジル
エーテルのエチルアルコール溶液に３時間浸漬し、この
後エチルアルコールで洗浄し、１２０℃で加熱乾燥す
る。なお、加熱乾燥はＦＴ−ＩＲでエポキシピークが消
失するまで行った。この表面架橋ヒアルロン酸ゲルは流
動パラフィンにコーティングされており、空気中に長時
間放置してもゲル状態に変化を生じることが少なく、し
かもゲルの微細化（粒子径１００μm程度）を行なうこ
とができ、更に水中でも安定であるという利点を有す
る。

【００３３】［微細ゲルの製造］非水溶性有機溶剤中
に、界面活性剤を添加したヒアルロン酸溶液を分散さ
せ、ｐＨ調製した有機溶剤を添加することにより、極め
て微細なヒアルロン酸ゲルを形成することができる。す
なわち、Ｎ−ヘキサン中に、ＳＰＡＮ２０^TM（界面活性
剤）を添加した１％ヒアルロン酸水溶液を投入し、５０
０rpmでスターラ攪拌する。この結果、Ｎ−ヘキサン中
に微細なヒアルロン酸溶液が分散した状態が得られる。
そしてｐＨ２．４の５０％エタノール水溶液を添加して
攪拌・放置する。この後、余剰のＮ−ヘキサンを除去
し、硬化ヒアルロン酸を得る。

【００３４】この硬化ヒアルロン酸をリン酸１ナトウリ
ム（ｐＨ４．５触媒）およびグリセリンジグリシジル
エーテルのエチルアルコール溶液に３時間浸漬し、この
後エチルアルコールで洗浄後、１２０℃で加熱乾燥す
る。なお、加熱乾燥はＦＴ−ＩＲでエポキシピークが消
失するまで行った。この場合には、粒子径１０μm以下
の微細ヒアルロン酸ゲルを得ることができる。

【００３５】以上のようにして製造されたヒアルロン酸
ゲルは、例えば次のような用途に用いることができる。 (1)新剤型化粧料（マイクロスフィア、球状、紐状、膜
状等） (2)安定なマルチプルエマルジョン（Ｏ／Ｗ／Ｏ型エマ
ルジョン等）への配合 (3)薬剤、保湿剤、コラーゲン等を内包したヒアルロン
酸マイクロスフィア（プレシェーブローション、ネイル
エナメル、ファンデーション等） (4)ヒアルロン酸／抗ヒスタミン剤の非アレルギー粉末
点鼻薬等 (5)ソフトカプセル（２層にして内相に油性薬剤を包合
させる） (6)歯槽膿漏治療用ヒアルロン酸膜 (7)ホルモン生体埋め込み徐放基剤 (8)シリカ表面被覆クロマト用樹脂 (9)抗体ラベルヒアルロン酸ナノスフェア (10)血液抗凝固膜（ヒアルロン酸／ヘパリン）次に、これらの架橋ヒアルロン酸ゲルを応用したより具
体的な実施例について説明する。

【００３６】実施例１ビタミンＡ−パルミテート内包
ヒアルロン酸マイクロカプセル１，３−ブチレングリコール２５ｇ、純水５ｇ、ＨＣＯ
−６０２．５ｇの混合溶液に、ビタミンＡ−パルミテ
ート５ｇを溶解した流動パラフィン５０ｇをＯ／Ｗ乳化
した。このエマルジョン２０ｇに等量の１．５％ヒアル
ロン酸、２０％リン酸１アンモニウム１．０ml、および
２．５w/v％グリセロールポリグリシジルエーテル０．
５mlを溶解し、更にそれをシリコンオイル中へ攪拌下に
分散した。これにｐＨ２．０の９０％エタノールを加
え、エマルジョン液滴を硬化後、１２０℃でエポキシの
ＩＲ−ピークが消失するまで加熱した。そして、２０％
ＫＯＨで中和し、濾過、エタノール洗浄して、平均粒径
２００μmのビタミンＡ−パルミテート内包ヒアルロン
酸マイクロカプセルを調製した。

【００３７】こうして得たマイクロカプセルを流動パラ
フィン中に分散させ、５０℃保存におけるビタミンＡ−
パルミテートの安定性を調べた。カプセル化せず、流動
パラフィンに直接ビタミンＡ−パルミテートを溶解した
系を対照として、液体クロマトにより残存率を分析し
た。その結果、対照の場合、一カ月後には４０％程度し
か残存していないのに対し、カプセル化した場合、８０
％以上残っていることが確認された。すなわち、カプセ
ル化することでビタミンＡ−パルミテートの酸化が抑制
された。

【００３８】実施例２リノール酸エチル内包ヒアルロ
ン酸マイクロカプセルビタミンＡ−パルミテートの代りにリノール酸エチルを
用いることを除いて、実施例１と同様の操作で、リノー
ル酸エチル内包ヒアルロン酸マイクロカプセルを調製し
た。本カプセルを流動パラフィン中に分散して、５０℃
における安定性試験を実施した結果、一カ月後でもリノ
ール酸エチルが９５％以上残存することを確認した。す
なわち、実施例１と同様、カプセル化することで酸化が
抑制された。

【００３９】実施例３薬物内包ヒアルロン酸微粉末抗アレルギー剤であるフマル酸ケトチフェン微粉末（２
５０メッシュ篩下）１ｇ及び２０％リン酸１アンモニウ
ム１．０mlを１．０％ヒアルロン酸水溶液１０ｇ中に均
一に分散し、それを流動パラフィン中に滴下し、高速で
攪拌した。これにｐＨ２．４の６０％メタノール水溶液
を加え、液滴を固化した後、２０ｇグリセロールポリグ
リシジルエーテル／１００mlエタノール中に浸漬し、濾
過後１２０℃で加熱乾燥した。こうして得たフマル酸ケ
トチフェン内包ヒアルロン酸粉末の平均粒径は約３００
μmであった。

【００４０】

【発明の効果】以上説明したように本発明にかかる架橋
ヒアルロン酸ゲルによれば、強固な膜構造で、しかも架
橋度を変化させることで生体による分解時間を変化させ
ることができる安全なゲルを提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】，

【図２】ヒアルロン酸溶液を低ｐＨにおいた場合の、ｐ
Ｈと粘度の関係を示す説明図である。

【図３】５０％エタノール、低ｐＨで形成したヒアルロ
ン酸ゲルのヤング率を示す説明図である。

【図４】５０％エタノール、低ｐＨで形成したヒアルロ
ン酸ゲルの保水比を示す説明図である。

【図５】５０％エタノール、低ｐＨで形成したヒアルロ
ン酸ゲルの、単位ゲル容積中のヒアルロン酸量を示す説
明図である。

【図６】８０％エタノール、低ｐＨで形成したヒアルロ
ン酸ゲルのヤング率を示す説明図である。

【図７】８０％エタノール、低ｐＨで形成したヒアルロ
ン酸ゲルの保水比を示す説明図である。

【図８】８０％エタノール、低ｐＨで形成したヒアルロ
ン酸ゲルの、単位ゲル容積中のヒアルロン酸量を示す説
明図である。

【図９】エタノール濃度と、ヒアルロン酸ゲルのヤング
率、保水比、単位ゲル容積中のヒアルロン酸量を示す説
明図である。

【図１０】各種分子量のヒアルロン酸のゲル形成前濃度
とヤング率の関係を示す説明図である。

【図１１】各種分子量のヒアルロン酸のゲル形成前濃度
と保水比の関係を示す説明図である。

【図１２】各種分子量のヒアルロン酸ゲルの、単位ゲル
容積中のヒアルロン酸量を示す説明図である。

【図１３】架橋ヒアルロン酸ゲルの、架橋度と耐酵素分
解性の関係を示す説明図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水性液を含む硬化ヒアルロン酸をエポキ
シ化合物で架橋させてなることを特徴とする架橋ヒアル
ロン酸ゲル。
【請求項２】未架橋エポキシ化合物を含むヒアルロン
酸溶液を、ｐＨ２．０〜３．８、２０〜８０重量％水溶
性有機溶剤存在下におき、硬化ヒアルロン酸を形成した
後、架橋処理を行うことを特徴とする架橋ヒアルロン酸
ゲルの製造方法。
【請求項３】ヒアルロン酸溶液をｐＨ２．０〜３．
８、２０〜８０重量％水溶性有機溶剤存在下におき、硬
化ヒアルロン酸を形成した後、該硬化ヒアルロン酸を未
架橋エポキシ化合物溶液に浸漬し、更に架橋処理を行う
ことを特徴とする架橋ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
【請求項４】架橋ヒアルロン酸ゲルを油性基剤でコー
ティングしたことを特徴とする架橋ヒアルロン酸ゲル。
【請求項５】ヒアルロン酸溶液を油性基剤中に分散さ
せ、ｐＨ２．０〜３．８、２０〜８０重量％の水溶性有
機溶剤を添加してヒアルロン酸をゲル化し、該硬化ヒア
ルロン酸を未架橋エポキシ化合物溶液に浸漬した後、架
橋処理することを特徴とするコーティング架橋ヒアルロ
ン酸ゲルの製造方法。