JP5574083B2 - 高い残留性及び容量を与える高い能力を有する注入可能なヒドロゲル - Google Patents
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Description
本発明はまた、注入可能なヒドロゲルの製造方法に関する。
本発明はまた、その対象として治療用途や皮膚化粧品分野における上述のヒドロゲルの使用がある。
− 滑液の代替薬剤、一時的な補足物として、リウマチ学において、
− 括約筋又は尿道の容量の増加を可能にする薬剤として、泌尿器学/婦人科学にお
いて、
− 白内障の手術における又は緑内障治療のための助剤として、眼科学において、
− 活性物質を放出するためのゲルとして、医薬品において、
− 骨再建、声帯の容量の増加、又は手術用組織の製造のために、外科において、
− しわを埋める、傷跡を隠す又は唇のボリュームを増やすために、皮膚化粧品にお
いて。
らない:針を通して注入可能なこと、強い残留性(注入部位でのゲルの滞留時間)を有すること、及び容量を増やしたい組織へそれらを挿入した場合、容量を与える強い能力を有すること。
− 本発明によるヒドロゲルは、上記の単相又は二相ゲルより分解に対して良好な抵
抗力を有するように思われる。本発明によるヒドロゲルは、事実、経時的にゆっく
りと表面分解を受け、単相型架橋マトリックスの3Dネットワークに閉じ込められ
た(立体的に又は共有結合により)架橋粒子の遅発性出現(そして所望によりその
後持続放出)を引き起こす。これらの粒子はその後表面侵食により経時的に分解さ
れる。
− 挿入中や後に、二相ゲル(流体相に分散された架橋粒子)に含まれる粒子は、移
行する傾向が強い。この移行は処理領域で処理の有効性の減少を誘発する。粒子が
単純に分散した単相の架橋ゲルについては、これらの粒子は3Dマトリックス中で
立体的に保たれる。本発明によるゲルについては、立体配置だけでなくまた共有結
合により粒子がゲルの範囲内で保持されるので、粒子の拡散は上述のゲルと比較し
て著しく減少される。
− 架橋されたヒドロゲル粒子を製造する段階、
− 単相型ヒドロゲルマトリックスの第一架橋又は第二架橋中に、これらの架橋され
たヒドロゲルを加える段階、
を含むことを特徴とする方法である。
− 滑液の代替薬剤、一時的な補足物として、リウマチ学において、
− 括約筋又は尿道の容量の増加を可能にする薬剤として、泌尿器学/婦人科学にお
いて、
− 白内障の手術における又は緑内障治療のための助剤として、眼科学において、
− 活性物質を放出するためのゲルとして、医薬品において、
− 骨再建、声帯の容量の増加、又は手術用組織の製造のために、外科において、
− しわを埋める、傷跡を隠す又は唇のボリュームを増やすために、皮膚化粧品にお
いて。
また本発明は、
本発明の注入可能なヒドロゲルからなる、リウマチにおける滑液の代替薬剤、又は一時的な補足物、
本発明の注入可能なヒドロゲルからなる、泌尿器科/婦人科で用いる括約筋又は尿道の容量の増加を可能にする剤、
本発明の注入可能なヒドロゲルからなる、白内障の手術のための又は緑内障治療のための助剤、
本発明の注入可能なヒドロゲルからなる、医薬品における活性物質を放出するためのゲ
ル、
本発明の注入可能なヒドロゲルからなる、骨再建のための、声帯の容量の増加のための、又は手術用組織のための形成剤、及び
本発明の注入可能なヒドロゲルからなる、しわを埋める、傷跡を隠す又は唇のボリュームを増やすための皮膚化粧品
に関する。
ヒアルロン酸ナトリウム(MM=2.106Da)3.5gを1% NaOH溶液30
.5mlに加えた。この混合物全体を1時間放置し、その後10分間スパチュラで混合した。その後ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)263μlをその溶液に加えることにより架橋反応を引き起こし、そして混合物全体を10分間スパチュラで混合した。この反応混合物を50℃の水浴に2時間導入した。この混合物を1M HClを使用して生理的pHに再調整した。体積はpH7において緩衝溶液で116mlに調整された。
このようにして得られたゲルはその後pH=7において緩衝溶液に対して24時間透析された(再生セルロース、分離限度:MM=60kDa)。
ヒアルロン酸ナトリウムの全濃度は26mg/mlであった。
前記ゲルを1mlのガラスシリンジに充填し、121℃、15分間のサイクルに従って湿式加熱消毒した。
ゲルAを得た。
ヒアルロン酸ナトリウム(MM=2.106Da)3.5gを1% NaOH溶液24
mlに加えた。この混合物全体を1時間放置し、その後10分間スパチュラで混合した。その後ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)700μlをその溶液に加えることにより架橋反応を引き起こし、そして混合物全体を10分間スパチュラで混合した。この反応混合物を50℃の水浴に2時間導入した。この混合物を1M HClを使用して生理的pHに再調整した。体積はpH7において緩衝溶液を使用して92mlに調整された。
単相型ゲルはその後約200〜300μmに等しい相当平均直径を有する粒子の機械的粉砕により変換された。
ヒアルロン酸ナトリウム(MM=2.106Da)3.5gを5.5% NaOH溶液
5.5mlに加えた。また粒子(実施例2で製造したもの)2.5gをその溶液に加えた。
この混合物全体を1時間放置し、その後10分間スパチュラで混合した。その後ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)263μlをその溶液に加えることにより架橋反応を引き起し、そして混合物全体を10分間スパチュラで混合した。この反応混合物を50℃の水浴に2時間導入した。この混合物を1M HClを使用して生理的pHに再調整した。体積はpH7において緩衝溶液を使用して116mlに調整された。
このようにして得られたゲルはその後pH=7において緩衝溶液に対して24時間透析された(再生セルロース、分離限度:MM=60kDa)。
ヒアルロン酸ナトリウムの全濃度は28mg/mlであった。
前記ゲルを1mlのガラスシリンジに充填し、121℃、15分間のサイクルに従って湿式加熱消毒した。
ゲルBを得た。
ヒアルロン酸ナトリウム(MM=2.106Da)3.5gを1% NaOH溶液30
.5mlに加えた。
この混合物全体を1時間放置し、その後10分間スパチュラで混合した。その後ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)263μlをその溶液に加えることにより架橋反応を引き起し、そして混合物全体を10分間スパチュラで混合した。この反応混合物を50℃の水浴に2時間導入した。
粒子(実施例2で製造したもの)58gと1% NaOH溶液24mlを加え、そしてその後10分間スパチュラで混合した。
反応はさらに25℃において6時間続いた。pHはその後1M HClを使用して生理的pHに再調整された。
このようにして得られたゲルはその後pH=7において緩衝溶液に対して24時間透析された(再生セルロース、分離限度:MM=60kDa)。
ヒアルロン酸ナトリウムの全濃度は31mg/mlであった。
前記ゲルを1mlのガラスシリンジに充填し、121℃、15分間のサイクルに従って湿式加熱消毒した。
ゲルCを得た。
噴出力は、27G1/2の針を通して12.5mm/分の速度でシリンジからゲルを押出すのに必要な強さの尺度に相当する。
ゲルのレオロジー特性は、40mmの平らな幾何構造、1000ミクロンのエアーギャップ(air gap)、及び25℃の分析温度を有するAR 1000血流計(ティー・エイ・インスツルメント)(TA Instruments)を使用して検討した。
1Hzで測定されたパラメーターG’の値を3つのゲルについて比較した。
強い弾性の結果、ゲルB及びCは単相型ゲルAと比較して容量を与えかつ維持する良好な能力を有する。
ゲルの残留性は40mmの平らな幾何構造及び1000ミクロンのエアーギャップ(a
ir gap)を有するAR 1000血流計(ティー・エイ・インスツルメント)(TA Instruments)を使用して検討した。
分解テスト1は試験されるゲルに酸化剤を添加すること、1分間スパチュラでその混合物を均質にすること、37℃の温度にすること、及び0.3%の歪みを課すことにより実行された。1HzにおけるパラメーターG’の値を経時的に測定した。このようにして得られたレオロジー曲線を図1に表す。
本発明によるゲルは非常に強い残留性を有することが分かる。ラジカル/熱/機械的分解に関わらず、それらは長期間にわたって高い弾性を維持する。
このようにして得られたレオロジー曲線を図2に表す。本発明によるゲルは非常に強い残留性を有することが分かる。ラジカル/熱/機械的分解に関わらず、それらは長期間にわたって高い弾性を維持する。
Claims (15)
- 単相型架橋バイオポリマーに基づくヒドロゲルマトリックスを含む注入可能なヒドロゲルであって、
前もって架橋されたバイオポリマーヒドロゲル粒子が前記マトリックスと共架橋されており、前記バイオポリマーがヒアルロン酸ナトリウムであることを特徴とする注入可能なヒドロゲル。 - 全バイオポリマー濃度が0.01ないし100mg/mlである、請求項1に記載の注入可能なヒドロゲル。
- 本発明で使用されるヒドロゲル粒子が次の形状:球状、楕円形、又は不規則な形、を有する、又はそれらはこれらの形状のいくつかを有する、請求項1又は請求項2に記載の注入可能なヒドロゲル。
- 前記粒子は1ないし2000マイクロメーターの内径を有する、請求項1乃至請求項3のいずれか一項に記載の注入可能なヒドロゲル。
- 単相型マトリックスにおける粒子の質量パーセントは、1ないし99%である、請求項1乃至請求項4のいずれか一項に記載の注入可能なヒドロゲル。
- バイオポリマー粒子は、単相型架橋バイオポリマーに基づくヒドロゲルマトリックスの内部で有利に分配され、そして均一に共架橋されている、請求項1乃至請求項5のいずれか一項に記載の注入可能なヒドロゲル。
- pH調節剤又はオスモル濃度調整剤のような、少なくとも1種の添加剤をさらに含む、請求項1乃至請求項6のいずれか一項に記載の注入可能なヒドロゲル。
- 少なくとも一種の薬理活性物質、又は抗酸化剤、あるいは前記ゲルを生体内分解に対し
てより良好に抵抗可能にさせる分子を含む、請求項1乃至請求項7のいずれか一項に記載の注入可能なヒドロゲル。 - − 架橋されたヒドロゲル粒子を製造する段階、
− 単相型ヒドロゲルマトリックスの第一架橋又は第二架橋中にこれらの架橋されたヒドロゲルを加える段階、
を含む、請求項1乃至請求項8のいずれか一項に記載の注入可能なヒドロゲルの製造方法。 - 請求項1乃至請求項8のいずれか一項に記載の注入可能なヒドロゲルからなる、リウマチにおける滑液の代替薬剤、又は一時的な補足物。
- 請求項1乃至請求項8のいずれか一項に記載の注入可能なヒドロゲルからなる、泌尿器科/婦人科で用いる括約筋又は尿道の容量の増加を可能にする剤。
- 請求項1乃至請求項8のいずれか一項に記載の注入可能なヒドロゲルからなる、白内障の手術のための又は緑内障治療のための助剤。
- 請求項1乃至請求項8のいずれか一項に記載の注入可能なヒドロゲルからなる、医薬品における活性物質を放出するためのゲル。
- 請求項1乃至請求項8のいずれか一項に記載の注入可能なヒドロゲルからなる、骨再建のための、声帯の容量の増加のための、又は手術用組織のための形成剤。
- 請求項1乃至請求項8のいずれか一項に記載の注入可能なヒドロゲルからなる、しわを埋める、傷跡を隠す又は唇のボリュームを増やすための皮膚化粧品。
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