CN103360633A - 包含生物相容性聚合物的植入材料 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包括含羟基（-OH）末端基的聚合物的透明质酸环氧化物衍生物膜。该膜通过使环氧化物交联剂与透明质酸和包含羟基（-OH）末端基的聚合物的混合物反应来制备并具有改善的物理强度、体内稳定性、柔韧性、与生物组织的粘合性和生物相容性。
Description
技术领域
本发明涉及一种透明质酸环氧化物衍生物膜，更特别涉及一种通过使环氧化物交联剂与透明质酸和包含羟基（-OH）末端基的聚合物的混合物反应制备的透明质酸环氧化物衍生物膜，该膜具有改善的物理强度、体内稳定性、柔韧性、与生物组织的粘合性和生物相容性。
背景技术
Meyer和Palmer于1934年首次从玻璃体中分离出的透明质酸是一种多阴离子粘多糖并且是一种广泛在大自然中存在的生物聚合物（Meyer K.等，Journal of Biology and Chemistry107629-34(1934)）。透明质酸大量存在于动物胎盘、眼睛、和结缔组织如关节中，也可以在链球菌属微生物、马链球菌、兽疫链球菌等中生产。它具有这样的结构，其中通过β（1,3）糖苷键连接的葡糖醛酸和N-乙酰葡糖胺的重复单元，通过β（1,4）糖苷键彼此连续地连接，以形成长链结构（Balazs E.A.等，Biochemical Journal,235,903,1986；Toole B.P.et al.,Journal of Internal Medicine,242,35-40(1997)）。
透明质酸具有优良的生物相容性，并在溶液状态下具有极高的粘弹性。由于这种特性，透明质酸不仅广泛使用在化妆品应用中，包括化妆品添加剂，还使用在各种药物应用中，包括眼科手术助剂、关节功能改善剂、药物输送材料和滴眼液。然而，由于透明质酸在体内或在酸性或碱性的条件下易于降解，因此它的使用是有限的。因此，也付出了许多努力来研制结构稳定的透明质酸衍生物（Laurent T.C.等,Portland Press Ltd.,London,1998）。
透明质酸衍生物具有优良的生物相容性、物理稳定性和生物可降解性，因而已经研发用于各种应用中，包括整形外科用的植入物、关节功能改善剂、药物输送材料、细胞培养支架和用于预防手术后粘连的材料。
在用于获得透明质酸衍生物的方法中，采用环氧化物交联剂的方法已被研制用于提供各种形式的产品，包括溶液、凝胶、纤维、海绵和膜。这些产品的制造方法公开在美国专利号4500676、4713448、4716224、4716154、4886787、4963666、5827937等中。
然而，透明质酸环氧化物衍生物膜的问题在于，在干燥过程中发生收缩，使得难以产生均匀的膜，并且在纯化期间膜的物理强度降低。
为了解决透明质酸环氧化物衍生物膜生产中发生的这些问题，韩国专利早期公开号2009-0012439公开了一种改善柔韧性和物理强度的膜，该膜通过透明质酸（HA）和羧甲基纤维素（CMC）的表面交联制成。然而，如果增加HA的含量，膜将具有低的物理强度，因此在湿的状态下将会缓慢的卷起，如果CMC的含量增加，膜将具有缓慢的生物降解率，使得它会保持比需要更长的时间，从而引起异物反应。
发明内容
因此，考虑到现有技术中存在的上述问题而完成了本发明，本发明的目的之一是提供一种具有均匀形状和优异物理强度的透明质酸环氧化物衍生物膜，该膜不含有CMC衍生物基团部分且在避免了透明质酸衍生物干燥和纯化过程中所发生的问题的同时进行制备。
本发明的透明质酸环氧化物衍生物膜的特征在于优异的物理强度、体内稳定性、柔韧性、与生物组织的粘合性以及生物相容性。
本发明的上述和其他目的可通过下述的本发明来完成。
为了解决现有技术中存在的问题而完成了本发明，并且提供了一种具有均匀形状和优异物理强度、体内稳定性、柔韧性、与生物组织的粘合性以及生物相容性的透明质酸环氧化物衍生物膜，该膜通过使用包含羟基末端基的聚合物进行制备以防止在透明质酸衍生物的干燥和纯化期间中发生的收缩和物理强度的降低。
附图说明
通过结合附图和下面的详细说明将会更清楚地理解本发明的上述和其它目的、特征和优点，其中：
图1示意性地示出了一种结构，根据本发明一实施方式，其中包含羟基末端基的聚合物物理键合到交联的透明质酸上，以及纯化后保留的一种结构，含有羟基末端基的聚合物大部分从其中除去；
图2是本发明的实验实施例1中得到的一组照片，显示了包括含羟基末端基的聚合物的膜与不包括含羟基末端基的聚合物的膜之间的形状比较；
图3示出了本发明的实验实施例2中测量的包括含羟基末端基的聚合物的透明质酸环氧化物衍生物膜的红外光谱；
图4示出了本发明的实验实施例4中进行的透明质酸环氧化物衍生物膜（实验组1、2和3）、市售防粘连膜（adhesion barrier）INTERCEED（比较组1）和引导骨再生膜Bio-Gide（比较组2）之间的抗拉强度比较；
图5示出了本发明的实验实施例4中进行的用有机溶剂处理的透明质酸环氧化物衍生物膜和未用有机溶剂处理的透明质酸环氧化物衍生物膜之间的抗拉强度比较；
图6是本发明的实验实施例5中得到的一组照片，示出了为确定透明质酸衍生物膜在体内的停留时间而进行的组织染色结果；
图7是测量用于评价本发明的实验实施例6中防粘连性能的一组照片，示出了用本发明的透明质酸衍生物膜处理的三个实验组、用市售防粘连膜INTERCEED处理的比较组1和不用防粘连剂处理的对照组中的粘连等级和粘连强度；和
图8是本发明的实验实施例7中测量的一组照片，示出了用本发明的透明质酸环氧化物膜处理的实验组3、用引导骨再生膜Bio-Gide处理的比较组2和对骨质缺损不进行任何处理的对照组中的骨再生度。
具体实施方式
本发明提供了一种透明质酸环氧化物衍生物膜，其包括含羟基（-OH）末端基的聚合物。
下面将对本发明进行详细说明。
具体来说，在本发明中，将透明质酸和包含羟基末端基的聚合物彼此混合并使透明质酸与具有至少两个环氧基团的环氧化物交联剂进行交联。如图1中所示，包含羟基末端基的聚合物足以防止在凝固成膜期间的收缩并在纯化期间缓慢除去，同时它能防止透明质酸衍生物膜的形状改变。
此外，在透明质酸环氧化物衍生物已被纯化后，它可在有机溶剂中沉淀，以改善纯化过程中降低的物理强度（参见图6）。
透明质酸环氧化物衍生物膜包括50-90wt%的透明质酸和10-50wt%的含羟基末端基的聚合物。
透明质酸衍生物膜可具有1-100mol%，优选5-50mol%的交联密度。如果交联密度小于1mol%，则由于其高的吸水性能，膜的形状将会发生改变，并且很难纯化衍生物。如果交联密度大于100mol%，膜将很容易破裂，且大量交联剂将残留在膜中。
在本发明中，透明质酸环氧化物衍生物可通过使环氧化物交联剂与透明质酸或单独的透明质酸盐，或组合能够与透明质酸形成醚共价键的聚合物进行反应来制备。
本文中，透明质酸盐可以是选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌、透明质酸钴和透明质酸四丁铵中的一种或多种。其中，优选使用透明质酸钠，但不限于此。
在本发明中，能够与透明质酸形成醚共价键的聚合物可以是选自由透明质酸、胶原、藻酸、肝素、明胶、弹力蛋白、纤维蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、蛋白多糖、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素和硫酸角蛋白组成的组中的一种或多种。
本发明中，含羟基末端基的聚合物可以是选自由聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚环氧丙烷、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物、聚环氧乙烷-聚乳酸共聚物、聚环氧乙烷-聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚环氧乙烷-聚己酸内酯共聚物、聚丁烯氧化物、聚氧乙烯烷基醚、蓖麻油聚氧乙烯醚衍生物、失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯组成的组中的一种或多种。
本发明的使用环氧化物交联剂制备透明质酸衍生物的方法显示在以下的反应流程1中：
反应流程1
本发明中使用的环氧化物交联剂选自由聚乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、聚（丙二醇）二缩水甘油醚、聚（四甲撑二醇）二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、双甘油聚缩水甘油醚、丙三醇聚缩水甘油醚、三甲基丙烷聚缩水甘油醚、1,2-（双（2,3-环氧丙氧基）乙烯）、季戊四醇聚缩水甘油醚和山梨糖醇聚缩水甘油醚组成的组中的一种或多种。
含有至少两个环氧官能团的交联剂足以与羟基（-OH）末端基反应以形成交联透明质酸的醚键。
以透明质酸的重复单元100重量份数计，环氧化物交联剂的使用量为1-100重量份数，优选5-50重量份。如果交联剂的使用量小于5重量份，得到的膜将会由于其高的吸水性能而变形，并将难以纯化，且如果交联剂的使用量超过50重量份，则膜将容易破裂并且大量的交联剂将残留在膜中。
本发明中用于改善透明质酸环氧化物衍生物膜的物理强度的有机溶剂可以是二甲亚砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）、乙腈、四氢呋喃（THF）、丙酮、含水的丙酮溶液、C1-C6的醇如甲醇或乙醇、或含水的醇溶液。
透明质酸环氧化物衍生物可在水合状态下被干燥，以制备膜、薄膜、海绵或粉末。
根据本发明的透明质酸环氧化物衍生物膜具有高的吸水性能，因此能够通过吸收来自伤口的渗出液和血液来促进止血和伤口愈合。
此外，透明质酸环氧化物衍生物膜具有高的物理强度（参见图4），因此容易操作，并能够保护患处避免周围组织。
另外，因为它对酶是稳定的，在给定时间内会形成物理屏障，然后将完全降解并在体内吸收（参见图6）。
由于这些性能，透明质酸环氧化物衍生物膜可用作组织修复材料、引导骨再生膜或防粘连膜，但并不限制于此。
此外，本发明的引导骨再生膜或防粘连膜可进一步包括抗菌或抗炎的天然物质，该物质可以是绿茶、姜黄、黑豆种皮、玫瑰花叶、芍药根、桔梗根、豆芽、有色大麦种皮、山茶花、荞麦、葡萄柚、甘草、黄连、黄芪、黄柏、黄芩、肉桂、木醋酸、插田泡、五倍子、圆柏、连翘、甜椒叶、薄荷、皱果蛇莓、桑葚、三白草、松树、茵陈蒿、鱼腥草、日本樱花或洋菝契的提取物。
下面参照实施例对本发明进行详细描述。然而，这些实施例仅为示例的目的，本领域的技术人员将会理解，在不脱离所附权利要求中公开的本发明的保护范围和实质的情况下可进行各种修改、添加和替换。
实施例
实施例1-4：在用于具有透明质酸的混合物中的聚合物中形成交联
在实施例1-4中，为了确定在具有透明质酸的混合物中使用的聚合物是否交联形成醚共价键，将1wt%的透明质酸、藻酸、明胶和胶原中的每一种与1wt%的透明质酸溶液按50：50的比率混合，并向其中加入5wt%的聚环氧乙烷。然后，向每种混合物中以聚合物混合物的重复单元100重量份计，按5重量份的数量加入每种环氧化物交联剂（1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚和新戊基二缩水甘油醚）。然后，将各混合物在室温进行12小时的交联反应，并且形成的固体材料保存在去离子水中1小时。检查固体材料是否溶解在去离子水中，以确定是否形成交联。
表1
如上述表1中所示，通过将透明质酸、藻酸、明胶和胶原中的每种与每种环氧化物交联剂混合制备的固体材料溶胀而不溶解在去离子水中。这些结果表明，当透明质酸、藻酸、明胶或胶原与环氧化物交联剂混合时，其中形成醚共价键，以便聚合物稳定存在于去离子水中。
实施例5：包括含羟基末端基聚合物的透明质酸环氧化物衍生物膜的制备
在该实施例中，环氧丙烷用作含羟基末端基的聚合物。通过在0.25NNaOH中将10wt%的透明质酸与30wt%的环氧丙烷混合得到的溶液放置在三个反应器中的每一个中。以每种溶液中的透明质酸100重量份计，按5、10和25重量份的数量向各个反应器的溶液中加入聚乙二醇二缩水甘油醚。使每种混合物在室温反应24小时，每个反应产物均匀地分布在矩形碟中，然后在室温干燥12小时，从而制备出初级膜。初级膜用纯净水清洗以除去未反应的材料和聚环氧丙烷，然后在乙醇中沉淀并收缩，从而制备出次级膜。次级膜在纯净水中溶胀并干燥，从而制备出最终的衍生物膜。供本发明的实验实施例中使用而制备的衍生物膜根据使用的交联剂数量命名为“实验组1”（5重量份），“实验组2”（10重量份），和“实验组3”（25重量份）。
比较实施例1：不包括含羟基末端基聚合物的透明质酸环氧化物衍生物膜的制备
将10wt%的透明质酸溶解在0.25N的NaOH中，以制备透明质酸溶液。以透明质酸100重量份计，按25重量份的数量向溶液中加入聚乙二醇二缩水甘油醚，并使该混合物在室温反应24小时。将反应溶液均匀地分布在矩形碟中，并在室温干燥12小时，以制备出初级膜。然后用纯净水清洗初级膜以除去未反应的材料。得到的水合衍生物在乙醇中沉淀并收缩以制备出次级膜。然后次级膜在纯净水中溶胀并干燥，从而制备出最终的衍生物膜。比较实施例1中制备的衍生物膜命名为“实验组4”。
实验实施例
实验实施例1：包括含羟基末端基聚合物的膜与不包括含羟基末端基聚合物的膜之间的形状比较
为了检查包括含羟基末端基聚合物的膜的均匀性，通过照片相互比较了实施例5和比较实施例1中制备的初级膜的形状。
如图2中所示，不包括含羟基末端基聚合物的膜在干燥后显著收缩并卷起，而包括含羟基末端基聚合物的膜在边缘轻微收缩，但并不卷起。这些结果表明，含羟基末端基的聚合物在溶液凝固成膜的过程中能够起到阻止收缩的作用。
实验实施例2：透明质酸环氧化物衍生物膜的结构分析
将1wt%的透明质酸溶解在去离子水中，以制备透明质酸溶液，并将10wt%的含羟基末端基的聚合物溶解在去离子水中制备溶液。将每种制备的溶液放置在矩形碟中并在室温干燥12小时，从而制备出透明质酸膜和含羟基末端基的聚合物膜。通过ATR-IR分析了透明质酸膜、含羟基末端基的聚合物膜、实验组3和实验组4的结构。
图3示出了膜的红外光谱。正如其中所示，含羟基末端基的聚合物膜在2885cm-1处显示出强峰（C-H，亚甲基），且与其类似的，包括含羟基末端基的聚合物的实验组3也在2925cm-1处显示出强峰，表明透明质酸与含羟基末端基的聚合物相混合。这些结果表明，在包括含羟基末端基的聚合物的透明质酸衍生物情况下，特定量的含羟基末端基的聚合物甚至在纯化后也仍然存在。
实验实施例3：透明质酸衍生物环氧化物衍生物的物理强度的测量
比较测量了实施例5中的实验组1、2和3，作为比较组1的市售防粘连膜INTERCEED（J＆J，美国），作为比较组2的引导骨再生膜Bio-Gide（Geistlic Pharma AG，瑞士）。为了测量，每个样品切成3cm×1cm的尺寸并放置到万能材料试验机（Instron，美国）的夹具上，然后以10mm/分钟的牵引速度测量施加到每个样品上的力。
图4示出了实验组和比较组之间的抗拉强度（N）比较。其中可以看出，随着交联剂的含量增加，物理强度增加，并且所有的实验组比比较组1（INTERCEED）表现出更高的抗拉强度。然而，实验组1与比较组2（Bio-Gide）相比，显示出略有下降的抗拉强度，但该差异无统计学意义。
这些结果表明，透明质酸衍生物膜具有适当的物理强度，从而它可以用作防粘连膜或引导骨再生膜。
实验实施例4：用有机溶剂处理和未用有机溶剂处理的膜之间的物理强度比较
为了比较实施例5中用乙醇处理水合透明质酸（HA）获得的膜与未用乙醇处理的膜的物理强度，除了水合透明质酸（HA）衍生物不在乙醇中沉淀之外，采用与实施例5相同的方式制备了样品。测量了如实施例5中所述方式制备的每种样品的物理强度。
正如在图5中可以看出的，用乙醇处理过的样品比未用乙醇处理过的样品具有更高的物理强度。这些结果表明，用有机溶剂如乙醇处理透明质酸衍生物的方法增加了透明质酸衍生物的物理强度。
实验实施例5：透明质酸衍生物膜的体内滞留时间的评价
为了评价实施例5中制备的样品的体内滞留时间，使用8周龄的SD大鼠进行动物试验。具体而言，通过向大鼠的下腹部注射麻醉剂将大鼠麻醉，并将尺寸为5mm×10mm的每种样品植入各大鼠的背部。在植入后的2周、4周和12周，进行组织学分析（H＆E染色）以评价样品是否保留下来。
图6示出了组织学分析的结果。其中可以看出，直到2周在体内检测到了实验组1，但在4周和12周没有检测到。这些结果表明，透明质酸环氧化物衍生物膜在体内停留时间依赖于交联剂的含量而变化，但透明质酸环氧化物衍生物在体内稳定地保持特定的时间而不容易降解。
实验实施例6：透明质酸环氧化物衍生物膜的防粘连效果的评价
使用动物模型（SD大鼠）评价了实施例5中制备的样品的防粘连效果。具体而言，通过向大鼠的下腹部注射麻醉剂将大鼠麻醉。切开每只麻醉后的大鼠的腹部，并使用骨刺（bone burr）在腹膜的表皮部分中形成尺寸为1cm×2cm的伤口，并使与伤口接触的盲肠受伤以使表皮轻微剥落掉。比较了伤口之间不使用防粘连膜的对照组、比较组1（INTERCEED）以及实施例5中制备的实验组1，2和3之间的组织粘连。使用前，每种样品切成2cm×3cm的尺寸。使用粘连分级体系（A.A.Luciano,等，″Evaluation ofcommonly used adjuvants in the prevention of postoperative adhesions″,Am.J.Obstet.Gynecol.,146,88-92(1983)），根据4级标准（0，1，2，3；高分表示更严重的粘连）评价了组织粘连程度。
此外，对于发生组织粘连的动物，根据3级标准（1，2，3；高分表示更强的粘连强度）评价了粘连的强度。
图7示出了动物试验中获得的组织粘连和粘连强度的评价结果。图中可以看出，实验组1，2和3中的组织粘连度分别为0.67±0.82、1.25±0.96和0，低于对照组的2.6±0.54和比较组1的2.5±0.58。此外，实验组1，2和3中的粘连强度分别为0.5±0.54、1±0.8和0，这低于对照组的1.6±0.54和比较组1的1.75±0.5。
防粘连效果实验的结果表明，本发明的透明质酸环氧化物衍生物膜的防粘连效果随着交联剂的含量略有变化，但与对照组和比较组1相比，本发明的膜显示了较低的粘连严重性，这表明它有效地防止了组织粘连。
实验实施例7：由于透明质酸环氧化物衍生物膜引起的骨再生程度的评价
为了检查实施例5中制备的实验组3的骨再生效果，使用8周龄的SD大鼠作为动物模型。将这些动物麻醉，然后切开眉毛中心的皮肤约4cm，之后切开骨膜，并在该状态下，形成直径8mm的缺损区域（临界尺寸缺陷）以便不损坏通过硬脑膜和颅中线的血管（J.P Schmitz等，Clin.Orthop.Relat.Res.,205,299(1986)）。然后，将每个实验组3和比较组2切成尺寸Φ12mm的圆形，并用每个切割样品覆盖缺损区域，并缝合骨膜和皮肤。此外，也实验了对照组，其中对骨缺损区域不进行任何处理。在喂养动物12周后，处死动物，并从动物收集骨缺损区域并通过显微CT和软X-射线进行分析以评价样品的骨再生效果。
图8中显示了分析结果。图中可看出，实验组1中的骨再生效果优于对照组并等同于市售的引导骨再生膜Bio-Gide（比较组2）。这些结果表明，透明质酸环氧化物衍生物膜具有优异的骨再生能力。
如上所述，本发明提供了具有改善的均匀性、物理强度、体内稳定性、柔韧性、与生物组织的粘合性以及生物相容性的透明质酸环氧化物衍生物膜。
此外，本发明的透明质酸环氧化物衍生物膜具有优异的生物相容性、生物可降解性、物理稳定性等，因此可用于各种应用中，包括伤口敷料、细胞支架、药物输送材料，引导骨再生膜与防粘连膜。
尽管出于示意的目的已经描述了本发明的优选实施方式，本领域的技术人员将会明白，在不脱离附加权利要求公开的本发明的保护范围和实质下，能够进行各种改变、增加和替代。
Claims (12)
1.一种透明质酸环氧化物衍生物膜，包括含羟基（-OH）末端基的聚合物。
2.根据权利要求1所述的透明质酸环氧化物衍生物膜，其中所述衍生物膜包括50-90wt%的透明质酸和10-50wt%的含羟基（-OH）末端基的聚合物。
3.根据权利要求1所述的透明质酸环氧化物衍生物膜，其中，所述衍生物膜具有1-100 mol%的交联密度。
4.根据权利要求1所述的透明质酸环氧化物衍生物膜，其中，所述含羟基（-OH）末端基的聚合物是选自由聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚环氧丙烷、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物、聚环氧乙烷-聚乳酸共聚物、聚环氧乙烷-聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚环氧乙烷-聚己酸内酯共聚物、聚丁烯氧化物、聚氧乙烯烷基醚、蓖麻油聚氧乙烯醚衍生物、失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯组成的组中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的透明质酸环氧化物衍生物膜，其中，所述透明质酸衍生物通过使环氧化物交联剂与透明质酸或单独的透明质酸盐，或组合能够与透明质酸形成醚共价键的聚合物进行反应来制备。
6.根据权利要求5所述的透明质酸环氧化物衍生物膜，其中，所述透明质酸盐是选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌、透明质酸钴和透明质酸四丁铵中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的透明质酸环氧化物衍生物膜，其中，所述能够与透明质酸形成醚共价键的聚合物是选自由透明质酸、胶原、藻酸、肝素、明胶、弹力蛋白、纤维蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、蛋白多糖、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素和硫酸角蛋白组成的组中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的透明质酸环氧化物衍生物膜，其中，所述环氧化物交联剂选自由聚乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、聚（丙二醇）二缩水甘油醚、聚（四甲撑二醇）二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、双甘油聚缩水甘油醚、丙三醇聚缩水甘油醚、三甲基丙烷聚缩水甘油醚、1,2-（双（2,3-环氧丙氧基）乙烯）、季戊四醇聚缩水甘油醚和山梨糖醇聚缩水甘油醚组成的组中的一种或多种。
9.根据权利要求5所述的透明质酸环氧化物衍生物膜，其中，以透明质酸的重复单元100重量份数计，所述交联剂的使用量为1-100重量份数。
10.根据权利要求1所述的透明质酸环氧化物衍生物膜，其中，在透明质酸环氧化物衍生物纯化后，所述衍生物膜通过在有机溶剂中沉淀来制备。
11.根据权利要求1所述的透明质酸环氧化物衍生物膜，其中，所述衍生物膜用作防粘连屏膜或引导骨再生膜。
12.根据权利要求11所述的透明质酸环氧化物衍生物膜，其中，所述衍生物膜还包括抗菌和抗炎的天然物质。
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