CN1342170A - 将透明质酸交联到聚合物上的方法 - Google Patents

将透明质酸交联到聚合物上的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供与其它聚合物交联的透明质酸(HA)衍生物,尤其多重(例如双重)交联的透明质酸衍生物的生产方法。本发明还提供新型的交联的衍生物,包含它们的产品和它们用于化妆品、医药和药物应用中的用途。

Description

将透明质酸交联到聚合物上的方法
本发明涉及透明质酸(HA)衍生物，尤其多重例如双重交联透明质酸衍生物的生产方法，和涉及所获得的新型交联衍生物，涉及含有它们的产品和它们在化妆品、医药和药物应用中的用途。
HA是已知为葡萄糖胺聚糖的一类聚合物中的一员。HA是长链线性多糖和通常作为钠盐形式存在，它具有分子式(C14H20NNaO11)n，其中n根据来源、分离工艺和测定方法来变化。然而，已经报道了至多14×106的分子量。
HA和它的盐类能够从许多来源中分离出来，其中包括人脐带，公鸡鸡冠和几乎所有脊椎动物组织的结缔基质(connective matrices)。HA也可以是细菌如链球菌的囊组分，如Kendall等人(1937)在Biochem.Biophys.Acta，279，401405中所述；它因此也可通过发酵工艺操作法获得。例如，本申请人的US专利No.5,411,874描述了由马链球菌的连续发酵生产透明质酸的方法。
HA是非致免疫的，因此在医药领域中有很大的应用潜力。因为它的粘弹性质，具有高分子量(在1百万以上)的HA已经被发现特别可用于各种临床领域，其中包括伤口治疗，眼外科和矫形外科。HA也有潜力用于各种非医学领域中，如化妆品应用。
然而，HA在某些领域中的使用受到以下事实的限制：在施用给人之后，HA快速被酶例如透明质酸酶和自由基降解。此外，HA在室温下可溶于水，也能够使它适合于某些应用。所以进行各种尝试，尤其通过交联HA分子，来制备更稳定形式的HA。
因此，USP4,582,865(Biomatrix Inc.)描述了透明质酸的交联凝胶的制备方法，它们是通过交联HA本身来形成或使用二乙烯基砜作为交联剂与其它亲水聚合物混合。在这种情况下似乎是利用HA的羟基进行交联。
USP5,550,187(Collagen公司)描述了制备交联的生物材料组合物的方法，它包括将生物相容性聚合物(它优选是胶原但可以选自包括透明质酸在内的其它聚合物)与无菌的干燥交联剂如合成亲水聚合物混合。
USP5,510,121(Rhee等人)描述了通过将葡萄糖胺聚糖或它的衍生物以共价键形式键接于亲水性合成聚合物(尤其是活化的PEG衍生物)上所形成的结合物。所描述的方法看起来包括仅仅一个交联步骤。
USP5,578,661(Nepera Inc.)描述了从三种主要组分形成的用作伤口敷料的凝胶形成用体系，第一种是水溶性聚合物，第二种是含酸的聚合物和第三种是多糖或含胺的聚合物如透明质酸。在这种情况下该交联似乎利用离子结合来实现的。
USP5,644,049(Italian Ministry for Universities andScientific and Technology Research)描述包括互穿聚合物网络(IPN)的生物材料，其中聚合物组分中的一种是酸性多糖如透明质酸和第二种聚合物组分可以是合成化学聚合物。这两种组分可以(但是不一定)交联。
Tomihata和Ikada报道了使用水溶性碳化二亚胺作为交联剂来交联HA。推测交联是通过酯基来发生的。该交联反应也可在L-赖氨酸甲酯存在下进行，看起来利用酰胺键接于赖氨酸酯上来实现附加的交联。(J.Biomed.Mater.Res.，37，243-251，1997)。
US专利No.5,800,541描述了使用多步反应制备的胶原-合成聚合物基质。第一步包括让胶原与合成亲水性聚合物反应；所获得的基质然后在第二步骤中改性，该第二步骤包括基质与合成聚合物的交联或结合，生物活性分子或葡萄糖胺聚糖偶联到基质上，使用普通的化学交联剂使基质交联或利用化学反应在基质中改性胶原。在这一方法中，最初的胶原-合成聚合物基质似乎利用仅仅一种类型的键进行交联，附加的工艺步骤用于引入其它的化学物质，可形成不同类型的键。然而，没有迹象表明，用于形成产物的那些物质中的任何两种将通过一种以上的键相互连接。
国际专利申请WO97/04012(Agerup)描述了多糖(尤其是透明质酸)凝胶组合物，它是通过形成多糖的水溶液，在多官能化交联剂存在下引发交联，在凝胶发生之前(例如通过稀释该溶液)在空间上妨碍交联反应使之不被终止和然后在引进空间无妨碍条件(例如通过蒸发溶液)继续交联形成粘弹性凝胶来最终制得。在这一申请中没有任何提示在两个交联阶段中形成了不同类型的键。
上述文献没有描述其中HA利用两种不同类型的交联键被连接于一个或多个聚合物分子(它们可以相同或不同)上的产物。
我们现在发现透明质酸可通过两种不同类型的交联键与其它聚合物实施交联，进行“双重交联”。不同类型的键的形成是利用不同官能团进行交联来实现的。如此形成的键因此能够表述为官能键。因此，例如，利用羟基交联形成了一种键，利用例如羧基交联形成了不同的官能键。这类多重交联已被发现导致了使HA有改进生物稳定性(基于交联度和第二聚合物的选择)的高度交联。
所以在第一方面，本发明提供了制备多重(例如双重)交联的透明质酸衍生物的方法，该方法包括利用两种或多种不同的官能团将HA交联到不是HA的一种或多种聚合物上和任选交联到另一个HA分子上。
每一种类型的官能团的交联可通过HA和至少一种其它聚合物与一种或多种交联剂同时或顺序接触来进行，这将在下文中更详细地描述。
在本说明书中，让HA交联上去的聚合物一般称作“聚合物”，“第二聚合物”或“后续聚合物”。“第二聚合物”或“后续聚合物”可包括聚合物的混合物。
在本说明书中，“多重交联的HA”是指其中HA分子利用两种或多种不同类型的官能键交联到第二种聚合物上和任选交联到后续聚合物和/或另一个HA分子上的透明质酸衍生物。类似地，“双重交联的HA”是指其中HA分子利用两种不同类型的官能键交联到第二种聚合物和任选交联到后续聚合物和/或另一个HA分子上的透明质酸衍生物和“单交联的HA”是指其中HA分子利用仅一种官能键交联到第二种聚合物上的透明质酸衍生物。
根据本发明交联上HA的聚合物包括生物聚合物和合成聚合物。显然该聚合物应该是无毒的和生物相容的。优选地，第二种(或后续)聚合物是水溶性聚合物。还可理解的是，第二种(或后续)聚合物的性能在在某种程度上影响最终交联的产物的性能。所以第二种或后续聚合物需要考虑最初产物所需的性能来选择且应该与这些性能不矛盾和甚至增强这些性能。尤其，第二种(或后续)聚合物优选具有良好的生物稳定性。
可使用的合成聚合物包括聚乙烯醇(PVA)，聚氧化乙烯(PEO)，和聚氧化丙烯(PPO)，以及任何前述聚合物的共聚物，聚丙烯酸，聚丙烯酰胺及其它羟基、羧基和亲水性合成聚合物。
根据本发明可使用的生物聚合物包括多肽，纤维素和它的衍生物，如羟乙基纤维素和羧甲基纤维素，藻酸盐，脱乙酰壳多糖，类脂，葡聚糖，淀粉，洁冷胶(gellan gum)及其它多糖，
上述聚合物可以是非离子的，阴离子的或阳离子的。非离子型聚合物包括聚乙烯醇，PEO和共聚物，PEO-PPO-PEO。阳离子型聚合物包括脱乙酰壳多糖；含氨基的聚合物，胶原和明胶。阴离子型聚合物包括藻酸盐，洁冷胶，羧甲基纤维素(CMC)，聚丙烯酸和聚天门冬氨酸。
可以认识到的是，某些聚合物，例如多肽，能够以阴离子或阳离子形式存在，这取决于各种因素，例如反应混合物的pH。通常优选在赋予它们阴离子形式的条件下使用此类聚合物。
各种类型的官能团的交联能够按下文中更详细描述的那样同时或顺序进行。
主要用于使HA分子交联到第二种聚合物上的官能团是羟基和羧基。羟基可利用醚键交联和羧基能够利用酯键交联。如果需要，HA可在交联之前进行化学改性以形成其它化学活性基团。因此，例如，HA可用酸或碱处理，以使它接受至少部分的脱乙酰作用，导致存在游离氨基。该氨基可利用酰胺(-C(O)-NH-)；亚氨基(-N＝CH-)或仲胺(-NH-CH-)键交联。亚氨基键是胺键的前身和亚氨基键能够在还原剂存在下转化成胺键。
可用于本发明的方法中的交联剂包括现有技术中众所周知的那些，例如甲醛，戊二醛，二乙烯基砜，聚酐，聚醛，多元醇，碳化二亚胺，表氯醇，乙二醇二缩水甘油基醚，丁二醇二缩水甘油基醚，聚甘油多缩水甘油基醚，聚乙二醇二缩水甘油基醚，聚丙二醇二缩水甘油基醚，或双-或多-环氧基交联剂如1，2，3，4-二环氧基丁烷或1，2，7，8-二环氧基辛烷。
为了形成醚键，该交联剂优选选自甲醛，戊二醛，二乙烯基砜和，在碱性条件，双和多环氧化物。优选该交联剂含有疏水性烃链段，例如1，2，3，4-二环氧基丁烷，或最优选1，2，7，8-二环氧基辛烷。
为了形成酯键，该交联剂优选选自多元醇，碳化二亚胺，聚酐类，羧酰氯和，在酸性条件，双和多环氧化物。优选该交联剂含有疏水性烃链段，例如1，2，3，4-二环氧基丁烷，或最优选1，2，7，8-二环氧基辛烷。
酰胺键优选是通过使用选自碳化二亚胺(在胺存在下)、羧酸酐和羧酰氯(对于脱乙酰的HA)和二异氰酸酯的交联剂来形成的。
胺键优选是在脱乙酰化HA中的氨基存在下使用选自环氧化物或有还原剂的戊二醛的交联剂来形成的。
亚氨基键(席夫碱键)是在脱乙酰化HA中的氨基存在下使用戊二醛来形成的。
砜键优选使用磺酰氯形成的。
在本发明的一个实施方案中，不同的官能键能够在多步骤方法中顺序形成，这可通过在每一阶段中使用不同的交联剂或在每一阶段中使用同样的交联剂以及调节反应条件控制所需的特定交联反应来实现。
因此，为了在根据本发明的逐步方式中实现多重(例如双重)交联，第一次交联反应例如通过使用下述方法中的一种来进行。当这次反应结束时，或根据需要进一步延续时，将另外的交联剂加入到反应混合物中以进行第二次交联。另外的交联剂可与第一次的相同或不同。当使用不同的交联剂时，通常要求在不改变反应条件的前提下作出选择，它将形成不同类型的官能键。然而，当使用同样的交联剂来形成两种交联时，应该调节反应条件以形成不同类型的键。所属领域中的那些技术人员能够容易地选择合适的交联剂和合适的反应条件以形成所需要的键。
为了免除疑问，应该指出的是，如果在每一步骤中在同样反应条件下使用同样的交联剂，则导致形成仅仅一种键，即得到单种交联的产物，虽然在两个或多个步骤中生产的。
可以认识到的是，当顺序形成根据本发明的两种或多种官能键时，即在多步反应中，在第一反应阶段中形成的交联键应该足够强以便能够承受为形成第二或后续交联所需要的反应条件。因此，应该首先形成两种(或多种)键中的较强者。这对于所属领域的技术人员是显而易见的和如果必要，能够通过常规的实验来确定。
因此，当利用羟基和羧基形成交联时，可以想到，第一阶段的交联应该利用羟基来进行以形成醚键和第二阶段的交联则利用羧基来进行以得到酯键。
醚键可通过在碱性条件下，优选在10或10以上的PH值下使用环氧化物交联剂来形成，或如果需要交联的聚合物不含氨基，在酸性条件下例如在PH4或4以下使用戊二醛作为交联剂来形成。酯键可在酸性条件下(例如PH4或4以下)使用环氧化物交联剂来形成。
因此，例如，形成醚键的第一交联反应可在碱性条件下，优选在10或10以上的PH值下，例如在PH10至PH12范围内，使用环氧化物如1，2，7，8-二环氧基辛烷来进行。形成酯键的第二交联反应随后可使用同样的交联剂和调节反应介质的PH值到pH4或4以下，例如在PH4至PH2范围内来进行。另外，在每一步骤可使用不同的交联剂，在这种情况下没有必要调节反应条件。因此，例如，通过在酸性条件下使用戊二醛形成醚键，随后也在酸性条件下与环氧化物交联剂反应形成酯键，来进行第一交联反应。
相对于所使用的全部聚合物(即HA+第二种+后续聚合物，这里称作HA/聚合物复合物)而言的HA的浓度一般是在1-99％范围内(例如5-95％)。优选地，在HA/聚合物复合物中HA的浓度是至少50％，和至多可以是99％，例如90％HA。
在该方法的每一阶段中交联剂与全部聚合物(HA+第二聚合物)的比率一般是在1∶10到10∶1(按重量计)范围内。
根据所属领域中已知的方法进行各个交联反应。
因此，用作起始原料的HA和第二聚合物可以是膜形式或溶液形式。通过将HA和所需第二种聚合物在水溶液中混合和将该水溶液干燥成膜，获得了HA/第二聚合物膜。当使用这样的膜时，可将它与交联剂一起悬浮于合适的溶剂中。该反应介质优选包括与酸性或碱性水溶液混合的有机溶剂如丙酮，氯仿，或醇，例如乙醇或异丙醇。酸性水溶液优选具有4或4以下的PH值，碱性水溶液优选具有10或10以上的PH值。该交联反应适宜在15-30℃范围内的温度下进行，例如在环境温度下。
优选，当HA/聚合物膜用作起始原料时，首先在碱性条件下用环氧化物或如果HA/聚合物膜不含游离氨基的话在酸性条件下用戊二醛形成醚交联键，随后在酸性条件下使用环氧化物形成酯交联键。当HA/聚合物膜含有氨基时，能够在酸性条件下使用戊二醛形成具有亚氨基键的席夫碱。这一亚氨基键能够使用还原剂转化成胺键。
另外，该交联剂可加入到HA和第二聚合物的酸性或碱性水溶液中。在酸性条件下起始溶液的PH值优选是PH4或4以下和对于碱性溶液而言PH值优选是PH10或10以上。全部聚合物即HA加上其它聚合物在溶液中的浓度适宜在1-10％w/w范围内。该反应适宜在15-50℃范围内的温度下进行。交联反应的结束时间一般是约1小时至几天。优选地，当使用HA和第二聚合物的溶液时，首先在碱性条件下用环氧化物形成醚交联键，随后在酸性条件下使用环氧化物(优选与第一步中相同的环氧化物)形成酯交联键。
在HA和第二聚合物的溶液进行第一次交联反应的再一个方法中，中间产物经过干燥形成膜和该膜进行如上所述的进一步交联反应得到膜形式的双重交联产物。优选，为了根据这一程序获得双重交联的HA衍生物，首先在碱性条件下用环氧化物形成醚交联键，随后在酸性条件下使用环氧化物(优选与第一步的环氧化物相同)形成酯交联键。
在本发明的另一实施方案中，HA与第二聚合物的多重交联，尤其双重交联，可通过HA和第二聚合物同时与适合在同样条件下交联两种不同官能团的两种不同交联剂接触，在单个步骤的反应中进行。因此，例如，为了在单个步骤中同时形成醚和酯基，HA和第二聚合物与戊二醛和1，2，7，8-二环氧基辛烷的混合物接触。
在该方法的每一阶段中交联剂与全部聚合物(HA+第二聚合物)的比率一般是在1∶10到10∶1(按重量计)范围内。
产物的准确性质可通过适当选择反应条件以控制交联度和进而控制产物的性能来变化。影响交联度和进而影响最终产物的性质的因素包括所使用的HA起始原料的形式，第二聚合物的性质，交联剂与HA和第二聚合物的进料比，反应时间，温度和PH。该产物能够以凝胶或膜形式获得并可以是透明或不透明的。该吸水能力和生物稳定性将取决于产物的准确性质来变化。
根据本发明的产物能够通过使用溶液、膜或片形式的HA和其它聚合物起始原料并在无搅拌下进行该方法而能够以膜或片形式获得。包括HA和第二聚合物的非交联的膜或片可通过将HA和第二聚合物在溶液中混合和加以干燥获得膜或片来获得。可以想到的是，当HA+聚合物以膜或片形式使用时，在放入水溶液如PBS缓冲液中时它吸收水，进而溶胀形成凝胶。如果需要，在第一个交联步骤之后任选形成中间产物膜，如上所述。该产物可以是透明或不透明的，这取决于交联度和需要交联上HA的其它聚合物的性质。因此，例如，HA与聚合物如PVA的交联能够得到膜或片形式的不透明产物。高度交联的HA/聚合物产物一般是不透明的和甚至是白色的。
凝胶形式的本发明产物可通过例如如上所述制备的膜的水合来获得。如有必要，该膜可分成小片以有利于吸收水。
为了获得不透明凝胶形式的本发明产物，该HA和其它聚合物起始原料能够以溶液、膜或片形式使用，整个过程在搅拌下和在任何阶段没有形成膜的情况下进行。
无论使用哪一个交联方法，该反应的完成是通过现有技术中已知的方法由常规方式控制的，例如，通过中和反应混合物终止该反应和溶剂沉淀获得具有所需交联度的产物。
最终的产物可由常规方法从反应介质中分离出来。
很清楚，当需要含有两种以上的不同交联键的产物时，它可通过如上所述的顺序或同时的交联反应的适当结合来制备。
在本发明的一个具体实施方案中，HA用藻酸盐交联。该藻酸盐能够以例如藻酸钠的溶液形式使用。方便地，在引发该交联反应之前，该藻酸盐和HA经过混合形成均匀溶液。钙离子也可加入到该反应混合物中，例如以氯化钙溶液形式，导致形成了离子交联。
HA在HA/藻酸盐复合物中的浓度是在95-5％范围内，和优选是至少50％，例如至多90％。
HA和藻酸盐能够同时利用羟基和羧基进行交联，得到醚和酯交联键。所以，可以认识到的是当以逐步方式进行交联时，应该在酯键之前形成醚键。优选地，在碱性条件下使用环氧化物交联剂1，2，7，8-二环氧基辛烷进行第一次交联反应，随后在酸性条件下用环氧化物如1，2，7，8-二环氧基辛烷进行第二次交联反应。
在这一实施方案中，交联反应能够利用在两种聚合物上的羟基和羧基来进行，因此，HA与藻酸盐形成两种不同的官能键(醚和酯)。其它的阴离子聚合物，如羧甲基纤维素和洁冷胶，和具有两种不同官能团的其它聚合物，能够以类似方式与HA进行双重交联。
对于仅含羧基的阴离子聚合物如聚丙烯酸的情况，可以认识到，它利用酯键与HA仅形成单种交联键。根据本发明的第二种交联键可在两个HA分子之间或在交联的HA和不同的聚合物之间形成。
在另一个特定的实施方案中，HA可与非离子聚合物聚乙烯醇(PVA)交联。在这一情况下，HA和PVA利用羟基交联而形成醚键，和该HA进一步利用羧基交联到另一个HA分子上，形成酯键。
HA和PVA首先在溶液中混合，经过干燥得到尚未交联的HA/PVA膜。交联可通过以上所述的方法来进行。优选地，以逐步方式进行交联，首先在HA和PVA之间形成醚交联键，随后在两个HA分子之间形成酯交联键。优选地，在碱性条件下使用环氧化物形成醚键，然后在酸性条件下使用环氧化物形成酯键。理想的环氧化物是1，2，7，8-二环氧基辛烷。
在再一个特定的实施方案中，HA可与生物聚合物脱乙酰壳多糖(CS)交联。脱乙酰壳多糖是脱水葡糖胺的线型聚合物。市场上可买到的脱乙酰壳多糖事实上是有壳多糖的混合物，前者是壳多糖的脱去乙酰基的衍生物。在本说明书中术语“脱乙酰壳多糖”用于指纯脱乙酰壳多糖以及含有壳多糖的脱乙酰壳多糖混合物。在这一实施方案中，脱乙酰壳多糖与HA形成互穿网络(IPN)。因此，脱乙酰壳多糖和HA分别利用它们的氨基和羟基来连接，和HA利用羧基连接到另一个HA分子上，形成酯键。
在这一实施方案中，在第一次交联反应之前，制备未交联的HA/脱乙酰壳多糖膜。如果需要，甘油或低分子量聚乙二醇可作为增塑剂引入到膜中。通过将HA的溶液与脱乙酰壳多糖的溶液混合和加以干燥获得膜，来制备未交联的HA/脱乙酰壳多糖膜。然而，由于离子络合作用，脱乙酰壳多糖和HA的简单混合物将形成沉淀物。我们已经发现，通过向混合物中添加氯化钠或盐酸可以避免沉淀。氯化钠优选以1M到2M的浓度和盐酸以0.1M到0.5M的浓度添加。这一方法也能够用于将HA与其它的聚阳离子聚合物和含氨基的合成聚合物混合。
在HA和脱乙酰壳多糖之间的第一交联反应优选在碱性条件下使用环氧化物在未交联HA/脱乙酰壳多糖膜上进行，和形成HA-HA交联的第二交联反应优选在酸性条件下使用环氧化物来进行。该环氧化物优选是1，2，7，8-二环氧基辛烷。
具有仅仅一个官能团的其它聚合物能够按照与PVA和脱乙酰壳多糖类似的方式与HA进行交联。在这种情况下，第二次交联能够在两个HA分子之间或其与具有合适官能团的其它聚合物之间形成。
在一个优选实施方案中本发明提供制备双重交联的HA/聚合物衍生物的方法，该方法包括让HA和第二种聚合物与一种或多种交联剂在适合于在HA分子和该第二种聚合物之间形成两种不同的键的条件下进行接触。优选这些交联反应是顺序进行。因此，本发明的该两阶段方法包括：
(a)利用第一官能团让HA与第二种聚合物交联，和随后
(b)利用第二种官能团进一步使(a)的产物交联，其中第一和第二官能团代表不同的化学实体。
根据本发明制备的交联的HA/聚合物衍生物含有至少两种类型的交联键，例如醚键和酯键。
可以相信，根据本发明制备的多重(例如双重)交联的HA/聚合物衍生物是新型的。因此，在再一方面，本发明提供了可由前面所述的方法获得的多重交联的HA/聚合物衍生物(即HA交联到一种或多种聚合物上和任选交联到其它HA分子上，利用两种或多种不同的官能键)。
在再一方面，本发明提供交联到不同于HA的一种或多种聚合物上的HA，其中HA和该聚合物利用至少两种不同类型的键进行交联。尤其本发明提供交联到第二种聚合物上的HA，其中HA和该第二种聚合物通过两种不同类型的键进行交联。
本发明还提供交联到不同于HA的一种或多种聚合物上的HA，其中HA利用至少两种不同类型的键交联到该聚合物上和交联到另一个HA分子上。
根据本发明的双重交联的HA/聚合物衍生物可具有在10-50％，例如15-30％，优选20-25％范围内的交联度(其中100％表示所有在C6位的OH基和所有在C5位的COOH基团的交联)。交联度可通过元素分析或固态NMR分析测量。不同的官能键在产物的比率将根据所存在的官能键的类型和用于形成它们的反应条件来变化。对于含有醚和酯键的双重交联的产物，这些键的比率可在50∶50到95∶5，例如60∶40到80∶20的醚∶酯键范围内变化。
一般来说，根据本发明的产物具有更高的交联度，也就是说，比单种交联的HA/聚合物衍生物有更致密的交联网络。较高的交联度已经被发现会降低交联HA的吸水能力，导致在水溶液中更大的稳定性。另外，已经发现双重交联的HA在抵抗透明质酸酶的降解作用和防止由于自由基的降解作用方面显示出更大的稳定性，说明提高了生物稳定性。如上所指出，最终产物的生物稳定性部分地取决于将要交联上HA的其它聚合物的性质。第二和任何后续聚合物因此根据所需性能来选择，这也是在熟练人员的能力范围之内。
本发明的不透明物产物一般比透明产物具有更高的交联度和因此更低的吸水能力和更高的稳定性。这样的产物适合于长期植入。
根据本发明的透明产物例如透明膜具有比不透明产物更高的吸水能力，但却不是水溶性的，此类产物特别地适合于皮肤植入、伤口愈合(渗出液的吸收)和可再吸收的短期植入物。
当需要具有较低吸水能力的高度交联的产物时，以上描述的该多步方法是优选的。同时的交联通常导致获得水不溶性的产物，但是比在类似交联条件下使用多阶段(例如两阶段)方法制备的产物有更高的吸水能力。
此外已经发现，使用第一次交联的HA/聚合物膜作为第二次交联步骤的起始原料可提供一种产物(它可以是膜形式或可转化成凝胶)，该产物比在类似交联条件下(即没有中间膜的形成)从HA/聚合物溶液制备的双重交联HA/聚合物产物有更低的吸水能力。的确已经发现，所获得的产物的吸收能力分别对于膜和凝胶起始原料能够在400％到1000％范围内变化。
根据本发明的交联HA衍生物可用于各种药物、医学(包括外科)和化妆品应用中。
因此，它们例如可用于促进伤口愈合，例如用作皮肤的伤口敷料。
它们也可用于防止粘合，例如在外科手术之后防止在器官之间的组织生长。
根据本发明的交联HA衍生物还发现可用于眼科领域中，例如用于玻璃体液置换，作为输送药物到眼内的角膜贴片或用作晶状体。
根据本发明的交联HA衍生物也可用于外科领域中，例如作为硬组织增长的固体植入物(例如软骨或骨骼的修复或置换)，或用于软组织增长，作为乳房填充物，或用作希望长期在身体内使用的植入物的涂层，这些植入物例如有乳房填充物、导管、插管、骨骼修补物、软骨替代物、微型泵和其它药物输送装置、人工脏器和血管、组织增强用的网等。它们也可用作关节润滑剂用于关节炎的治疗。
本发明的衍生物的进一步用途是在于包括在任何前述应用中的治疗活性剂的输送。治疗活性剂可以是化学治疗剂或生物学上的活性因子(例如细胞素)并包括消炎剂，抗生素，止痛药，麻醉剂，伤口愈合促进剂，细胞生长抑制剂，免疫刺激剂，免疫抑制剂和抗病毒药。
该治疗活性因子能够以物理或化学方式通过现有技术中已知的方法结合于交联的HA衍生物上。
该交联的HA衍生物可以许多形式使用，其中包括薄膜、珠粒、海绵、管、片和成形的植入物。
现在通过下列非限制性的例子来说明本发明。
下列方法用于测量产物的稳定性。
方法
吸水能力的测量
将20mg(Wd)的每种干燥的交联样品在PBS(磷酸盐缓冲盐水)配方缓冲溶液中浸泡24小时以获得完全溶胀的凝胶。过滤出湿凝胶和使用纱纸除去表面上的残余水。将湿凝胶称量得到Ws。因此，吸水能力(WAC)(％)能够根据下式来计算：
WAC(％)＝(Ws-Wd)/Wd×100
耐透明质酸酶消化的功能
将20mg交联HA悬浮在含有1000U透明质酸酶的6ml PBS缓冲溶液(PH＝7.2)中并在37℃下培养24小时。在那之后，取出该膜和用PBS缓冲液漂洗，收集全部的漂洗溶液获得总共10mL溶液。这一溶液被煮沸30分钟得到透明质酸酶沉淀物。该溶液然后在4000rpm/10min下离心处理。在容量瓶中使用PBS溶液将上层清液补充至25ml。使用咔唑(Carbazole)分析测量HA浓度。
通过使用下式能够计算由于透明质酸酶消化所引起的HA重量损失：
HA重量损失(％)＝[HA]×25/[HA]0×100
其中[HA]是HA的浓度，[HA]0是初始HA含量(mg)。
抵抗自由基的能力
Ferton试剂用于产生自由基，它们是由25微升0.1抗坏血酸和0.25微升0.1M H2O2在5ml PBS溶液中形成的。将20mg的样品加入到这一溶液中。消化时间是在37℃下24小时。在此之后，取出该膜或凝胶和用PBS缓冲液漂洗，收集全部的漂洗溶液，在容量瓶中使用PBS溶液补充至25mL。使用咔唑分析测量HA浓度。使用与透明质酸酶消化同样的公式计算HA损失。
实施例1
交联的HA/PVA的制备
分别配制1％HA和5％PVA水溶液并混合在一起得到具有不同HA组成的均匀HA/PVA溶液(参见表1)。该溶液在陪替氏培养皿上流延并干燥4天获得膜。
将所获得的膜悬浮在CHCl3溶剂/酸性或碱性溶液/1，2，7，8-二环氧基辛烷或戊二醛交联剂的混合物中。该交联反应在室温下进行一段固定时间(24hr)。
添加附加量的交联剂，和如有必要，调节PH值，让混合物在室温下放置另外24小时，进行第二次交联反应。详细的交联条件示于表1中。在交联之后，样品用IPA和丙酮洗涤3次，在IPA/去离子水(60/40)中浸泡一夜，然后用丙酮洗涤和在37℃烘箱中干燥，达到恒重为止。
表1交联PVA-HA(CPH)的形成
样品 HAwt％ 交联剂第一/第二 pH 温度  时间  WAC％平均
CPH-2 10％ E  OH- RT  24h/24h   280
CPH-3 10％ E/E  H+/OH- RT  24h/24h   340
CPH-4 10％ E/E  OH-/H+ RT  24h/24h   250
CPH-6 20％ G/E  H+ RT  24h/24h   600
CPH-7 20％ E/E  H+/OH- RT  24h/24h   580
CPH-8 20％ E/E  OH-/H+ RT  24h/24h   480
CPH13 50％ E/E  OH-/H+ RT  24h/24h   258
  参考实施例
CPH-1 10％ G  H+ RT  24h   300
CPH-5 20％ G  H+ RT  24h  溶解
CPH-9 30％ G  H+ RT  24h  溶解
CPH-10 50％ G  H+ RT  24h  溶解
CPH-11 50％ E/E  OH- RT  24h/24h  3117
CPH-12 50％ E/E  H+ RT  24h/24h  1084
E＝1，2，7，8-二环氧基辛烷
G＝戊二醛
H+表示pH约4
OH-表示pH约10
CPH-1，CPH-5，CPH-9，CPH-10，CPH-11+12全部使用单个交联步骤制备，用于对比目的。
表2  交联的HA/PVA抵抗透明质酸酶消化的生物稳定性
样品  透明质酸酶消化，HA重量损失(％)
CPH-12             43.3
CPH-13             11.2
实施例2-双重交联的HA-藻酸盐膜
根据以下所述的方法制备具有不同HA组成的双重交联HA/藻酸盐膜。具有不同浓度的钙离子溶液用于离子外交联。
                         方法
制备在去离子水中的2％藻酸钠溶液并与在磷酸盐缓冲盐水中的1％透明质酸钠(HA)混合，得到均匀HA/藻酸钠溶液。HA和藻酸钠在该溶液中的比率和浓度将取决于在最终膜中所需的特性来变化。将均匀的溶液(大约10ml)倾倒在陪替氏培养皿中并添加氯化钙溶液。静置大约1小时，在此过程中发生离子络合。所获得的HA/藻酸盐块料用去离子水洗涤3次，以除去任何未结合的钙。聚合的HA/藻酸盐在通风橱中干燥72小时。将所获得的膜悬浮在溶剂/碱溶液中。添加一定体积的交联剂1，2，7，8-二环氧基辛烷，在室温下继续进行反应。该交联反应的时间能够在1小时和48小时之间变化。将该膜悬浮在酸-溶剂溶液中和添加另外体积的交联剂1，2，7，8-二环氧基辛烷。让反应在室温下继续进行在1小时-48小时之间的时间。将所获得的交联膜用丙酮/去离子水(3/2)洗涤3次，随后用IPA/去离子水(3/1)洗涤3次。将该膜在IPA/去离子水中浸泡一夜。该膜放置在通风橱中干燥。
表3双重交联藻酸盐(Alg)/HA(CAH)的形成
样品 HA重量(％) 交联剂第一/第二 钙浓度(N) 反应时间(小时) 温度(℃) 吸水容量(％)
CAH-1 90 E/E 0.25  24/24 RT 2543±281
CAH-2 90 E/E 0.5  24/24 RT 3342±685
CAH-3 50 E/E 0.25  24/24 RT 908±47
CAH-4 50 E/E 0.5  24/24 RT 1449±110
表4双重交联藻酸盐/HA的生物稳定性
样品 透明质酸酶消化HA重量损失(％) 自由基消化HA重量损失(％)
CAH-1  53.04±4.52  48.41±12.78
CAH-2  64.14±4.51  50.41±1.29
CAH-3  66.17±1.08  35.82±3.11
CAH-4  64.83±1.74  33.03±6.74
实施例3
交联HA/脱乙酰壳多糖(CS)衍生物的制备
用不同的HA百分比制备HA/CS/甘油膜。在流延之前或在流延之后添加该交联剂。在这一实施例中，干燥HA/CS/甘油膜用于交联。典型地，作为一个例子，将HA/CS(20％HA)(200mg)的整个片材悬浮于在装有40ml丙酮/氢氧化钠(PH＝12)的容器中以浸泡1小时，然后添加0.4ml的1，2，7，8-二环氧基辛烷在室温下反应24小时。在这一反应之后，将PH调节至pH＝4～5，将另外0.4ml(取决于HA的浓度)的1，2，7，8-二环氧基辛烷加入以进行第二次酯化反应另外24小时。在提纯之后，能够看出所形成的HA/CS膜在干燥状态下比没有甘油的样品更有韧性和更具柔性。它是透明、无色(有时候，具有浅黄色，这取决于交联条件)和高吸水性的。
低分子量PEG能够用作甘油的替代物。
实施例4
有20wt％HA的交联的HA/CS(膜)的制备
分别制备2.0ml HA(在PBS配方缓冲溶液中1％)和8.0ml CS(在0.1M HCl溶液中1％)并混合在一起得到均匀HA/CS溶液。该溶液在陪替氏培养皿上流延并在室温下干燥1周，得到干膜。将该干膜放置在装有10ml的混合1NNaOH水溶液/丙酮(30/70)的容器中。添加0.2ml的1，2，7，8-二环氧基辛烷，在室温下反应24小时。在第一次交联之后，添加另外的0.5ml的1N HCl以保持pH在4以下。添加另外0.2ml的1，2，7，8-二环氧基辛烷，在室温下反应另外24小时。取出该膜和使用3/1丙酮/蒸馏水洗涤3次和3/1异丙醇(IPA)/蒸馏水洗涤另外3次和在PBS配方溶液中存放。
实施例5
有30wt％HA的交联的HA/CS(凝胶形式)的制备
将HA干样品溶于1.25M NaCl溶液中得到1.0％HA/氯化钠溶液。将5.0ml的HA溶液与5.0ml CS溶液(在0.1M HCl中1％)混合，得到均匀混合物。同时添加0.2ml戊二醛和0.2 ml的1，2，7，8-二环氧基辛烷，在40℃下反应2.5小时。所形成的凝胶使用3/1丙酮/蒸馏水洗涤3次和IPA/蒸馏水(3/1)洗涤另外3次和在PBS配方溶液中存放。
实施例6
有50wt％HA的交联的HA/CS(膜)的制备
将干燥的HA固体试样溶于0.1M HCl溶液中得到1％HA/HCl溶液。将5.0ml的该HA溶液与5.0ml CS溶液(在0.1M HCl中1％)混合，得到均匀混合物。该溶液被流延和在室温下干燥1周，得到干膜。该膜根据与实施例4中所述同样的程序来交联。因此，获得了含有50％HA(基于进料比)的HA/CS生物基质膜。
实施例7
有60wt％HA的交联的HA/CS(膜)的制备
将6.0ml的1％HA/1.25M NaCl溶液与4.0ml的1％CS(在0.1M HCl中)混合，得到均匀溶液。该溶液被流延和在室温下干燥1周，得到干膜，其中NaCl用作微孔诱导剂。将该膜放置在容器中和添加10ml的1N NaOH/丙酮(30/70)以悬浮该膜。该交联方法根据与实施例4中所述同样的程序来进行。最后获得了具有多孔结构表面的膜。
实施例8
有80wt％HA的交联的HA/CS(膜)的制备
将干燥的HA固体试样溶于2.0M HCl溶液中得到1％HA/HCl溶液。将8.0ml的该HA溶液与2.0ml CS溶液(在0.1M HCl中1％)混合，得到均匀混合物。该溶液被流延和在室温下干燥1周，得到干膜。将该膜放置在有塞子的烧瓶中，添加10ml 0.1N HCl/丙酮(3/7体积比)以悬浮该膜。然后将0.2ml戊二醛和0.2ml 1，2，7，8-二环氧基辛烷的混合物加入，在室温下反应6小时。该膜根据与实施例4中所述同样的程序来提纯。
                      实施例9
有不同HA重量比的交联的HA/CS的稳定度试验
根据实施例6中所述的方法制备HA进料比从20％、30％、40％、50％到60％变化的一系列交联HA/CS膜，获得样品CCH-5，6，7，8和9。样品在PBS配方溶液中浸泡一夜和将湿膜称重作为原始重量(W0)。在PBS溶液中贮存2周之后，取出膜和使用吸水纸小心地除去多余的表面水，再次称重，得到剩余重量(Wr)。因此，剩余重量百分数能够从下式推算：剩余重量(％)＝Wr/Wo×100％
结果示于表6中。
表5  单次交联和双重交联的脱乙酰壳多糖(CS)/HA(CCH)的对比
样品 HA重量(％) 交联剂第一/第二 温度(℃)  时间(小时) pH 吸水容量(％)
CCH-1 50 E/E RT  24/24 OH- 321.8
CCH-2 50 E/E RT  24/24 H+ 溶解
CCH-3 50 E/E RT  24/24 OH-/H+ 280.5
CCH-4 50 E/E RT  24/24 H+/OH- 溶解
E：1，2，7，8-二环氧基辛烷；每一阶段中(HA+CS)/环氧化物的进料比＝1/2
OH-：pH＝12；H+：pH＝4
表6双重交联HA/CS(CCH)的稳定性
样品号  HA(％)    剩余重量(％)
CCH-5     20       92.0
CCH-6     30       87.5
CCH-7     40       81.2
CCH-8     50       78.9
CCH-9     60       80.5

Claims (27)

1.制备多重交联的透明质酸衍生物的方法，该方法包括利用两种或多种不同的官能团将HA交联到不同于HA的一种或多种聚合物上和任选交联到另一个HA分子上。
2.根据权利要求1的方法，其中聚合物选自生物聚合物或合成聚合物。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中合成聚合物选自聚乙烯醇(PVA)，聚氧化乙烯(PEO)，和聚氧化丙烯(PPO)，以及任何前述聚合物的共聚物，聚丙烯酸，聚丙烯酰胺及其它羟基、羧基和亲水性合成聚合物。
4.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中生物聚合物选自多肽，纤维素和它的衍生物，如羟乙基纤维素和羧甲基纤维素，藻酸盐，脱乙酰壳多糖，类脂，葡聚糖，淀粉，洁冷胶及其它多糖，
5.根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中官能团选自羟基、羧基和氨基。
6.根据权利要求1-5中任何一项的方法，其中交联是利用选自醚、酯、砜、胺、亚氨基和酰胺键的两种或多种不同的键来进行。
7.根据权利要求1-6中任何一项的方法，其中该交联剂选自甲醛，戊二醛，二乙烯基砜，聚酐，聚醛，多元醇，碳化二亚胺，表氯醇，乙二醇，丁二醇二缩水甘油基醚，二缩水甘油基醚，聚甘油多缩水甘油基醚，聚乙二醇二缩水甘油基醚，聚丙二醇二缩水甘油基醚，或双-或多环氧基交联剂。
8.根据权利要求1-7中任何一项的方法，其中醚键是使用选自双和多环氧基化物的交联剂在碱性条件下形成的。
9.根据权利要求1-7中任何一项的方法，其中酯键是使用选自双和多环氧基化物的交联剂在酸性条件下形成的。
10.根据权利要求8或权利要求9的方法，其中该交联剂选自1，2，3，4-二环氧基丁烷和1，2，7，8-二环氧基辛烷。
11.根据权利要求1-7中任何一项的方法，其中醚键是使用戊二醛交联剂在酸性条件下形成的。
12.根据权利要求1-11中任何一项的方法，其中每一种类型的官能团的交联是顺序进行的。
13.根据权利要求12的方法，它包括利用第一种官能团将HA交联到不同于HA的聚合物上和随后利用第二种官能团进一步交联该产物，其中该第一种和第二种官能团代表不同的化学实体。
14.根据权利要求13的方法，其中HA首先利用羟基通过形成醚键被交联到不同于HA的聚合物上和随后利用羧基通过形成酯键被交联到该聚合物或另一个HA分子上。
15.根据权利要求1-7和9-11中任何一项的方法，其中每一种类型的官能团的交联是同时进行的。
16.制备双重交联HA的根据权利要求1-15中任何一项的方法。
17.根据权利要求16的方法，它包括：
(a)利用第一官能团让HA与第二种聚合物交联，和随后
(b)利用第二种官能团进一步使(a)的产物交联，其中第一和第二官能团代表不同的化学实体。
18.可由根据权利要求1-17中任何一项的方法获得的多重交联HA。
19.交联到不同于HA的一种或多种聚合物上的HA，其中HA和该聚合物利用至少两种不同类型的键进行交联。
20.交联到第二种聚合物上的HA，其中HA和该第二种聚合物通过两种不同类型的键进行交联。
21.交联到不同于HA的聚合物上的HA，其中HA利用至少两种不同类型的键被交联到该聚合物上和交联到另一HA分子上。
22.根据权利要求18-21中任何一项的交联HA，其中交联键选自醚、酯、砜、胺、亚氨基和酰胺键中的两种或多种。
23.膜形式的根据权利要求18-22中任何一项的多重交联HA。
24.凝胶形式的根据权利要求18-22中任何一项的多重交联HA。
25.包括根据权利要求18-24中任何一项的多重交联HA的产品。
26.根据权利要求18-24中任何一项的多重交联HA衍生物在制备用于药物、医药和化妆品用途的产品中的用途。
27.根据权利要求18-24中任何一项的多重交联HA衍生物或根据权利要求25的产品在医药或外科手术领域中的用途。
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