CN116574281B - 一种基于羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠促渗透皮递送系统及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠及其促渗透皮递送系统、制备方法和应用。该羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠的分子量为20万‑40万Da，可作为护肤品功效成分的促渗剂，因羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠可自组装形成纳米颗粒，具有粒径小，易透皮的特点，可稳定包载多种功效成分，具有明显提升的促渗效果，可实现功效成分的高效透皮递送吸收；还具有显著提升的保湿效果。其次，本发明的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠的制备方法，具有原料易得，操作简单，成本低，制备效率高等优点，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及护肤品技术领域，具体涉及一种羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠及其促渗透皮递送系统、制备方法和应用。
背景技术
皮肤作为人体最大的器官，其发挥保湿，调节人体温度，以及组织外来细菌，病毒侵袭等作用。而随着年龄的增加和环境的影响，皮肤也成为最先衰老的器官。为改善皮肤的衰老和增加个人的愉悦感，化妆品成为人们选择的一个重要选项。然而化妆品的效果展现，特别是用于抗衰的功效物成分的递送吸收，对于护肤品的效果展现起着重要的作用。
但是有效物质如何透过皮肤是目前面临的一个重要问题，主要原因是皮肤的外层结构由一种致密的角质层包裹。为解决皮肤透皮递送吸收的问题，目前常用的方式是通过物理或者化学方式进行。物理方式是直接透过角质层，化学方式是通过打开角质层的致密性，如通过乙醇、水溶性氮酮等。但是上述方式往往会造成皮肤的损伤。如何无损通过皮肤的屏障是目前需要解决的关键问题。透明质酸钠作为一种保湿剂广泛的应用到护肤品中，特别是交联透明质酸钠可以作为医疗器械注射进皮肤内部，用于皮肤的深层保湿和紧致提升。此外，已有报道称将透明质酸钠进行化学交联后，可以制备纳米级颗粒，用于药物的包载和缓释。考虑到纳米材料本身所特有的粒径小，易透皮的特点，我们考虑先利用甲壳素和环氧乙烷等为主要原料制备羟乙基脱乙酰壳多糖，然后利用透明质酸钠和羟乙基脱乙酰壳多糖为主要原料，制备一种基于羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠的促渗透皮递送系统，本发明将羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠作为促渗剂，利用羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠自组装形成的纳米颗粒，可稳定包载多种护肤品的功效成分，实现功效成分的高效透皮递送吸收。
发明内容
本发明的目的在于提供一种羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠及其促渗透皮递送系统、制备方法和应用。
在第一个方面中，本发明提供了一种羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠的制备方法，包括以下步骤：通过对甲壳素进行脱乙酰化，制备脱乙酰甲壳素；再通过氧化降解获得脱乙酰壳多糖；然后通过将脱乙酰壳多糖与环氧乙烷进行反应，制得羟乙基脱乙酰壳多糖；最后将羟乙基脱乙酰壳多糖和透明质酸钠在戊二醛存在下反应，制得产物-羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠。
在本发明的一个实施方式中，所述的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠的制备方法包括以下步骤：
(1)将甲壳素溶于酸性溶液中，调节pH在1-4之间，所述甲壳素与酸性溶液的固液比为1:10-200；
(2)将上述甲壳素的溶液中滴入浓度为10-60％的氢氧化钠溶液，调节pH至8-10，得白色沉淀；白色沉淀经过压滤、水洗等步骤获得脱乙酰甲壳素；
(3)将所得脱乙酰甲壳素用水溶解，向其中加入氢氧化钠溶液，调节pH至8-9；再加入过氧化氢或过氧化钠等溶液；调节温度至0-95℃，优选60℃，反应0.5-24小时，得乳白色悬浊液；通过离心，水洗，离心等步骤得乳白色沉淀脱乙酰壳多糖；
(4)将所得脱乙酰壳多糖溶于水中，使用浓度为1-40％的NaOH溶液调节pH至8-10；向其中加入适量环氧乙烷，调节反应温度至0-95℃，反应0.5-24小时，得透明液体；使用酸性溶液调节pH至2-4，经透析(MW＝3000Da)，再经冷冻干燥，得羟乙基脱乙酰壳多糖；所述脱乙酰壳多糖与环氧乙烷的质量比为1:0.1-100；
(5)将透明质酸钠溶于水中，再加入上一步骤制备的羟乙基脱乙酰壳多糖，然后加入戊二醛，调节反应温度至0-80℃，反应2-24小时，反应物经透析和冷冻干燥，制得产物-羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠；所述透明质酸钠与羟乙基脱乙酰壳多糖的质量比为1:0.1-100；戊二醛的加入量是透明质酸钠与羟乙基脱乙酰壳多糖总加入量的1％-5％。
优选的，上述步骤(1)中所用的酸性溶液选自盐酸、醋酸中的至少一种。
优选的，上述步骤(5)中所述透明质酸钠与羟乙基脱乙酰壳多糖的质量比优选为1:1-100，更优选为1:5-15。
优选的，上述步骤(5)中反应温度为20-60℃，更优选为20-30℃。
在第二个方面中，本发明提供了一种采用上述制备方法制备的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠，其中，所述羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠的分子量为20万-40万Da。
在第三个方面中，本发明提供了一种羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠作为护肤品中功效成分的促渗剂在促渗透皮递送系统中的应用。其中，功效成分包括但不限于：多肽、蛋白、PCA Zn、麦角硫因等。
在第四个方面中，本发明提供了一种基于羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠促渗透皮递送系统，所述促渗透皮递送系统包括羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠和护肤品中的功效成分。其中，所述的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠可以形成纳米级颗粒，可稳定包载多种功效成分。羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠和功效成分的比例为1:0.01-10。其中，功效成分包括但不限于：多肽、蛋白、PCA Zn、麦角硫因等。
在第五个方面中，本发明提供了一种基于羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠促渗透皮递送系统的制备方法，包括以下步骤：
(1)将羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠溶于适量水中，形成高水溶性的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠自组装纳米颗粒溶液A；
(2)将护肤品中的功效成分溶于适量水中，形成溶液B；
(3)将纳米颗粒溶液A和溶液B混合均匀，即得促渗透皮递送系统。
其中，羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠和功效成分的比例为1:0.01-10。功效成分包括但不限于：多肽、蛋白、PCA Zn、麦角硫因等。
在第六个方面中，本发明提供了一种基于羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠促渗透皮递送系统在护肤品中的应用。其中，将促渗透皮递送系统添加至护肤品中，护肤品包括但不限于水、乳、霜等。
有益效果
(1)本发明的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠作为多肽、蛋白、PCA Zn、麦角硫因等护肤品功效成分的促渗剂，因羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠可自组装形成纳米颗粒，具有粒径小，易透皮的特点，可稳定包载多种功效成分，具有明显提升的促渗效果，可实现功效成分的高效透皮递送吸收；还具有显著提升的保湿效果。
(2)本发明的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠的制备方法，以甲壳素、环氧乙烷、透明质酸钠等为主要原料进行制备，具有原料易得，操作简单，成本低，制备效率高等优点，具有广阔的应用前景。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1为羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠的透射电镜(TEM)谱图。
图2为羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠的动态光散射(DLS)图。
图3为羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠促进重组III型类人源胶原蛋白递送吸收的示意图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1：羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠的制备方法，其操作步骤如下：
(1)取10克甲壳素溶于500mL 10％(w/w)醋酸溶液中，调节pH＝2.0；
(2)将上述甲壳素的溶液中滴入浓度为10％的氢氧化钠溶液，调节pH至8.5，得白色沉淀；将白色沉淀经过压滤、水洗等步骤，获得脱乙酰甲壳素；
(3)将所得脱乙酰甲壳素用200mL水溶解，使用浓度为10％的氢氧化钠溶液调节pH至8.5，再加入30％过氧化氢溶液20g，调节温度至60℃，反应6小时，得乳白色悬浊液；通过离心，水洗，离心等步骤，得到乳白色沉淀脱乙酰壳多糖8.4g；
(4)将所得脱乙酰壳多糖4.8g溶于50mL水溶液中，使用浓度为10％的氢氧化钠溶液调节pH为8，然后加入1g环氧乙烷，调节反应温度至55℃，反应6小时，得透明液体；然后使用浓度为10％的HCl溶液调节pH＝2，经透析(MW＝3000Da)，再经冷冻干燥后得羟乙基脱乙酰壳多糖4.6g；
(5)将透明质酸钠1g溶于50mL水中，再加入制备的羟乙基脱乙酰壳多糖3g，待溶解后，加入戊二醛0.1mL，室温下反应12小时，反应物经透析和冷冻干燥，制得产物-羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠1.5g。
实施例2：实施例1制得的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠作为促渗剂的应用，可用于抗衰乳液中，其操作步骤如下：
(1)取上述制得的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠0.1g和重组III型类人源胶原蛋白0.1g溶于5ml水溶液中，得功能化重组III型类人源胶原蛋白A；
(2)将M82乳化剂0.02Kg、角鲨烷0.04Kg，十六十八醇0.005Kg，乳木果油0.02Kg，聚二甲基硅油0.01Kg，混合后加热至85度，制得混合物A；
(3)将透明质酸钠0.001Kg，甘油0.05Kg，卡波姆U30 0.003Kg和0.813Kg水放入搅拌锅内边搅拌溶解边升温至85-95℃，使其充分溶解，保温15-20分钟，制得混合物B；
(4)将混合物A加入混合物B中，搅拌40min，得混合物C；
(5)将混合物C降温至40-45℃，加入制备的功能化重组III型类人源胶原蛋白A，搅拌溶解，制得混合物D；
(6)在保持温度40-45℃下，向混合物D内加入羟苯甲酯0.001Kg，充分搅拌，得抗衰乳液a，降至室温，出料、静置。
对照组的制备：即不添加羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠的抗衰乳液的制备方法，其操作步骤如下：
(1)将M82乳化剂0.02Kg、角鲨烷0.04Kg，十六十八醇0.005Kg，乳木果油0.02Kg，聚二甲基硅油0.01Kg，混合后加热至85度，制得混合物A；
(2)将透明质酸钠0.001Kg，甘油0.05Kg，卡波姆U30 0.003Kg和0.813Kg水放入搅拌锅内边搅拌溶解边升温至85-95℃，使其充分溶解，保温15-20分钟，制得混合物B；
(3)将混合物A加入混合物B中，搅拌40min，得混合物C；
(4)将混合物C降温至40-45℃，加入重组III型类人源胶原蛋白0.1g，搅拌溶解，制得混合物D；
(5)在保持温度40-45℃下，向混合物D内加入羟苯甲酯0.001Kg，充分搅拌，得抗衰乳液b，降至室温，出料、静置。
从图3羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠(CSNPs)促进重组III型类人源胶原蛋白递送吸收的示意图中可以看出，CSNPs对重组III型类人源胶原蛋白的透皮递送吸收具有促渗效果，与没有添加促渗剂CSNPs的重组III型类人源胶原蛋白的透皮递送吸收率相比，添加促渗剂CSNPs的重组III型类人源胶原蛋白的透皮递送吸收率增加2倍以上。
实施例3：羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠(CSNPs)作为促渗剂分别与羧甲基脱乙酰壳多糖(CMCS)、羟丙基脱乙酰壳多糖(HPCS)促渗效果比较：
(1)实验方法
a)检测方法
采用荧光共聚焦显微镜检测重组III型类人源胶原蛋白在皮肤中的分布；
b)荧光标记的重组III型类人源胶原蛋白(Coll III)的制备方法
取1g重组III型类人源胶原蛋白溶于0.1M pH5.5的缓冲溶液中，然后加入0.1g荧光探针FITC，反应6h后，利用透析方法除掉未反应的FITC，冷冻干燥后得到荧光标记的重组III型类人源胶原蛋白；
c)羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠(CSNPs)-荧光标记的重组III型类人源胶原蛋白的制备方法
取20ml制备的高水溶性的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠(CSNPs)自组装纳米颗粒溶液，加入0.5g荧光标记的重组III型类人源胶原蛋白，1000～2000r/min搅拌2h，即得相应粒径的CSNPs-荧光标记的重组III型类人源胶原蛋白(Coll III@CSNPs)；
d)按照上述制备方法制得羧甲基脱乙酰壳多糖-荧光标记的重组III型类人源胶原蛋白(Coll III@CMCS)；
e)按照上述制备方法制得羟丙基脱乙酰壳多糖-荧光标记的重组III型类人源胶原蛋白(Coll III@HPCS)；
f)透皮试验方法
将荧光标记的CSNPs、Coll III、Coll III@CSNPs、Coll III@CMCS、Coll III@HPCS，分别以0.1％的浓度添加至空白乳液中，使用活体小鼠为研究对象，将不同样品涂抹于小鼠皮肤外，每组小鼠3只，在2h，8h后，在同一时间用颈椎脱臼法处死小鼠。剪取涂药中心区域约0.5cm*0.5cm皮肤组织，用PBS液冲净表面残留药物，置于福尔马林液固定24h。固定后的皮肤组织进行冲水、脱水、透明、浸蜡、包埋，随后进行切片，切片厚度为4～6mm，将切好的组织切片再脱蜡，脱水，透明，不染色，不封片，上机扫描。
(2)结果分析
从图3中可以看出，荧光标记的CSNPs可以在2h，8h内在皮肤内产生了明显的荧光，表明CSNPs可以通过角质层进入皮肤内部。而荧光标记的重组III型类人源胶原蛋白在2h，8h内同样会进入皮肤内，但荧光强度较低，说明在2h，8h内重组III型类人源胶原蛋白进入皮肤的效率较低。Coll III@CSNPs、Coll III@CMCS、Coll III@HPCS三组相比较，Coll III@CSNPs组的荧光强度最高，说明在2h，8h内重组III型类人源胶原蛋白进入皮肤的效率最高，也就说明了CSNPs可以促进重组III型类人源胶原蛋白进入皮肤内部，且具有明显提升的促渗效果。
显然，上述实施例仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (7)
1.一种羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：通过对甲壳素进行脱乙酰化，制备脱乙酰甲壳素；再通过氧化降解获得脱乙酰壳多糖；然后通过将脱乙酰壳多糖与环氧乙烷进行反应，制得羟乙基脱乙酰壳多糖；最后将羟乙基脱乙酰壳多糖和透明质酸钠在戊二醛存在下反应，制得产物-羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠；具体包括以下步骤：
（1）将甲壳素溶于酸性溶液中，调节pH在1-4之间，所述甲壳素与酸性溶液的固液比为1:10-200；
（2）将上述甲壳素的溶液中滴入浓度为10-60%的氢氧化钠溶液，调节pH至8-10，得白色沉淀；白色沉淀经过压滤、水洗步骤获得脱乙酰甲壳素；
（3）将所得脱乙酰甲壳素用水溶解，向其中加入氢氧化钠溶液，调节pH至8-9；再加入过氧化氢或过氧化钠溶液；调节温度至0-95°C反应0.5-24小时，得乳白色悬浊液；通过离心，水洗，离心步骤得乳白色沉淀脱乙酰壳多糖；
（4）将所得脱乙酰壳多糖溶于水中，使用浓度为1-40%的NaOH溶液调节pH至8-10；向其中加入适量环氧乙烷，调节反应温度至0-95°C，反应0.5-24小时，得透明液体；使用酸性溶液调节pH至2-4，经透析MW=3000Da，再经冷冻干燥，得羟乙基脱乙酰壳多糖；所述脱乙酰壳多糖与环氧乙烷的质量比为1:0.1-100；
（5）将透明质酸钠溶于水中，再加入上一步骤制备的羟乙基脱乙酰壳多糖，然后加入戊二醛，调节反应温度至0-80°C，反应2-24小时，反应物经透析和冷冻干燥，制得产物-羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠；所述透明质酸钠与羟乙基脱乙酰壳多糖的质量比为1:0.1-100；戊二醛的加入量是透明质酸钠与羟乙基脱乙酰壳多糖总加入量的1%-5%；
步骤（1）中所用的酸性溶液选自盐酸、醋酸中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中所述透明质酸钠与羟乙基脱乙酰壳多糖的质量比为1:1-100；步骤（5）中反应温度为20-60°C。
3.采用权利要求1或2所述的制备方法制备的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠，其特征在于，所述羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠的分子量为20万-40万Da。
4. 权利要求3所述的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠作为护肤品中功效成分的促渗剂在促渗透皮递送系统中的应用，其中，功效成分包括多肽、蛋白、PCA Zn、麦角硫因。
5. 一种基于羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠促渗透皮递送系统，其特征在于，促渗透皮递送系统包括权利要求3所述的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠和护肤品中的功效成分，其中，所述的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠可以形成纳米级颗粒，可稳定包载多种功效成分，羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠和功效成分的比例为1:0.01-10，功效成分包括多肽、蛋白、PCA Zn、麦角硫因。
6.权利要求5所述的基于羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠促渗透皮递送系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠溶于适量水中，形成高水溶性的羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠自组装纳米颗粒溶液A；
（2）将护肤品中的功效成分溶于适量水中，形成溶液B；
（3）将纳米颗粒溶液A和溶液B混合均匀，即得促渗透皮递送系统；
其中，羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠和功效成分的比例为1:0.01-10，功效成分包括多肽、蛋白、PCA Zn、麦角硫因。
7.权利要求5所述的基于羟乙基脱乙酰壳多糖链接透明质酸钠促渗透皮递送系统在护肤品中的应用，其特征在于，将促渗透皮递送系统添加至护肤品中，护肤品包括水、乳、霜。
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