KR102623698B1 - 키토산-콜라겐 고분자 복합체 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아데노신이 포집된 키토산 나노입자를 봉입하는 콜라겐 고분자 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 아데노신이 포집된 키토산 나노입자와 콜라겐 섬유가 결합된 키토산-콜라겐 고분자 복합체는 키토산 나노입자와 콜라겐 섬유의 결합을 통하여 콜라겐 복합체의 구조체 안정성을 향상시킴으로써 콜라게나아제의 분해 속도를 지연시키는 효과를 나타내는 것을 확인함에 따라, 상기 키토산-콜라겐 고분자 복합체는 주름 개선 효과가 있는 아데노신을 진피층까지 효과적으로 전달시켜 우수한 효과를 나타내는 주름 개선용 조성물로 제공될 수 있다.
Description
본 발명은 아데노신이 포집된 키토산 나노입자를 봉입하는 콜라겐 고분자 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
인체 피부의 진피 내 망상층(reticular layer)의 90%를 차지하는 콜라겐 섬유는 피부의 기계적 견고성, 결합조직의 저항력과 조직의 결합력, 세포 접착의 지탱, 세포분할과 분화 유도 등의 기능이 알려져 있다. 콜라겐의 섬유질 기본단위는 세 개의 폴리펩타이드 사슬로 되어있는 트로포콜라겐(tropocollagen)으로 대부분 Prol-X-Gly-Y 구조의 글리신과 프롤린으로 구성되어 있다. 최근 주름개선 효능을 나타내는 필러 소재로 흔히 사용되는 콜라겐 펩타이드는 돈피, 어류의 비늘 등에서 고분자 콜라겐을 추출한 후 효소 분해 등의 후처리 과정을 통해 가수분해시켜 펩타이드 형태로 저분자화시킨 콜라겐 가수분해물을 말한다. 콜라겐 분자의 양 말단에는 비나선성 텔로펩타이드(telopeptide)이 있어 항원성을 나타내는데 펩신 등의 프로테아제로 처리하면 항원성이 없고 가용화된 아텔로콜라겐(atelocollagen)을 얻을 수 있다.
불가사리는 극피동물문에 속하며 전 세계에 1,700 여종이 있는 것으로 학계에 보고되어 있다. 국내 근해에서 많이 발견되는 별불가사리(학명; Patiria pectinifera)와 아무르불가사리(학명; Asterias amurensis)는 전복, 바지락, 피조개 등을 먹이로 하고 있는 육식성으로 양식수산업에도 큰 피해를 끼치고 있어 이를 산업용 소재로 사용하기 위한 노력이 요구된다. 뿐만 아니라 불가사리의 칼슘, 무기질 및 콜라겐 함유량이 약 50-60%로 매우 높으며, 소나 돼지 등 축산물로부터 추출된 콜라겐 원료와 비교하여 광우병이나 구제역 등 안전성 관련 논란의 여지가 없는 장점이 있다. 또한 극피동물 유래 콜라겐은 MCT(mutable collagenous tissues)라는 결합조직을 가진 특징이 있어 조직공학 및 재생의료 분야에 적용하기 위한 연구가 활발하다.
그러나 불가사리 콜라겐은 추출과정에서 물성(인장강도, 탄성, 분해성 등)이 약해지거나 변성을 거치게 되어 주름개선의 효과를 기대하기 어렵고, 생체재료로 적합하지 않기 때문에 콜라겐 분자 간 가교결합을 형성시켜 물리적 성질을 향상시키는 것이 필요하다. 일반적으로 glutaraldehyde, genipin, hexamethylenediisocyanate (HMDIC), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC), 에폭시수지 (polyepoxy; PEC) 등 화학적 가교공정과 UV 방사선, DHT(dehydrotheral) 처리 등 물리적 가교공정이 있다. 그러나 이러한 가교공정은 세포독성 또는 돌연변이를 일으킬 수 있는 잔류 촉매, 개시제 및 미 반응된 가교제를 완전히 제거하지 못해 염증반응을 일으킬 수 있다는 문제가 있다.
한편 아데노신은 식품의약품안전처에서 인증하고 고시한 대표적 주름개선 성분으로 피부 섬유아세포의 DNA 합성을 촉진하고 단백질 합성을 증가시키는 등 섬유아세포 증식을 촉진하고 섬유아세포 크기를 팽창시켜 주름개선 효과를 나타낸다. 더불어 콜라겐 분해효소 활성을 억제하고 합성을 촉진하는 역할을 하기 때문에 콜라겐주름개선의 상승효과를 가진다. 그러나 식품의약품안전처에서 정한 주름개선 기능성 효과치는 0.04%로 매우 낮을 뿐 아니라 진피층까지 도달하여 주름개선의 효과를 나타내기 위해서는 수용성 아데노신의 피부 투과력을 개선시키는 것이 필수적이다. 가장 보편적으로 DMSO(dimethyl surfoxide)와 같은 화학적 투과증진제를 사용하여 피부투과를 촉진하거나 고분자폴리머 패치에 아미노산 류 등이 니들을 형성하고 각질층을 뚫고 들어가 아데노신이 피부 깊숙이 전달되도록 하는 물리적 방법이 사용된다. 그러나 화학성분이 오히려 피부를 자극하거나 니들 소재가 제한되어 사업화 되기에 가격이 높다는 단점이 있다.
본 발명은 주름개선 효과가 우수한 아데노신을 진피 내로 전달하기 위한 방법으로, 아데노신이 포집된 키토산 나노입자를 결합시킨 콜라겐 고분자 복합체를 제공하고자 한다.
본 발명은 키토산 가교 결합에 의해 형성된 내부 공간에 아데노신이 포집된 키토산 나노입자; 및
콜라겐 섬유 가교 결합에 의해 형성된 가교 콜라겐 고분자를 포함하며,
상기 키토산 나노입자는 상기 가교 콜라겐 고분자와 공유 결합하는 것을 특징으로 하는 키토산-콜라겐 고분자 복합체를 제공한다.
본 발명은 상기 키토산-콜라겐 고분자 복합체를 유효성분으로 함유하는 주름개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 키토산 및 아데노신 혼합물을 준비하는 단계;
상기 혼합물에 가교제를 첨가하여 아데노신이 포집된 키토산 나노입자를 형성하는 단계; 및
상기 아데노신이 포집된 키토산 나노입자와 콜라겐 고분자를 혼합하고, 광조사하여 키토산 나노입자와 콜라겐 고분자를 결합시키는 단계로 이루어지는 키토산-콜라겐 고분자 복합체 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 아데노신이 포집된 키토산 나노입자와 콜라겐 섬유가 결합된 키토산-콜라겐 고분자 복합체는 키토산 나노입자와 콜라겐 섬유의 결합을 통하여 콜라겐 복합체의 구조체 안정성을 향상시킴으로써 콜라게나아제의 분해 속도를 지연시키는 효과를 나타내는 것을 확인함에 따라, 상기 키토산-콜라겐 고분자 복합체는 주름 개선 효과가 있는 아데노신을 진피층까지 효과적으로 전달시켜 우수한 효과를 나타내는 주름 개선용 조성물로 제공될 수 있다.
도 1은 키토산 나노입자의 제조 및 아데노신을 포집하는 과정을 개략적으로 나타내는 순서도이다.
도 2는 키토산 나노입자와 콜라겐이 가교된 고분자 복합구조체의 제조과정을 개략적으로 나타내는 순서도이다.
도 3은 키토산 나노입자의 동적광산란 측정 결과이다.
도 4는 키토산 나노입자에 탑재된 아데노신의 양을 확인한 결과이다.
도 5은 키토산-콜라겐 복합구조체의 콜라게나아제에 의한 분해도를 확인한 결과이다.
도 2는 키토산 나노입자와 콜라겐이 가교된 고분자 복합구조체의 제조과정을 개략적으로 나타내는 순서도이다.
도 3은 키토산 나노입자의 동적광산란 측정 결과이다.
도 4는 키토산 나노입자에 탑재된 아데노신의 양을 확인한 결과이다.
도 5은 키토산-콜라겐 복합구조체의 콜라게나아제에 의한 분해도를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 주름 개선 효과가 있는 아데노신을 진피층까지 효과적으로 전달하기 위해 아데노신이 포집된 키토산 나노입자와 콜라겐 섬유가 결합된 키토산-콜라겐 고분자 복합체는 키토산 나노입자와 콜라겐 섬유의 결합을 통하여 콜라겐 복합체의 구조체 안정성을 향상시킴으로써 콜라게나아제의 분해 속도를 지연시키는 효과를 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 키토산 가교 결합에 의해 형성된 내부 공간에 아데노신이 포집된 키토산 나노입자; 및
콜라겐 섬유 가교 결합에 의해 형성된 가교 콜라겐 고분자를 포함하며,
상기 키토산 나노입자는 상기 가교 콜라겐 고분자와 공유 결합하는 것을 특징으로 하는 키토산-콜라겐 고분자 복합체를 제공할 수 있다.
상기 가교제는 트리폴리인산, 무수황산나트륨 및 사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 트리폴리인산일 수 있으며, 상기 트리폴리인산은 키토산과 이온결합하여 가교를 형성함으로써 산성용액 내 키토산 아민기와 아데노신 간 반발력을 감소시킬 수 있다.
상기 키토산 나노입자는 키토산 아민기의 양이온과 가교제의 음이온이 이온결합하여 가교되는 것일 수 있다.
상기 키토산-콜라겐 고분자는 키토산 나노입자의 히드록시기와 콜라겐 분자의 카르복실기가 광조사에 의해 에스터 결합하는 것일 수 있다.
보다 상세하게 상기 키토산-콜라겐 고분자 복합체는 키토산 C-6 위치의 히드록시기(-OH)와 콜라겐 내 아미노산의 카르복실기가 에스터(RCOO-) 결합 형성 반응에 의해 결합되는 것일 수 있으며, 상기 반응으로 콜라겐에 결합된 키토산 나노입자는 콜라겐 가교 구조체 내부에 위치하는 동시에 콜라겐의 물리적 구조를 안정화시킬 수 있다.
상기 콜라겐 고분자는 불가사리 유래 콜라겐 고분자일 수 있다.
본 발명은 상기 키토산-콜라겐 고분자 복합체를 유효성분으로 함유하는 주름개선용 화장료조성물을 제공할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 유효성분인 키토산-콜라겐 고분자 복합체 외에 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 썬 크림, 유연 화장수, 수렴 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
상기 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜,실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해 화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
상기 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 키토산 및 아데노신 혼합물을 준비하는 단계;
상기 혼합물에 가교제를 첨가하여 아데노신이 포집된 키토산 나노입자를 형성하는 단계; 및
상기 아데노신이 포집된 키토산 나노입자와 콜라겐 고분자를 혼합하고, 광조사하여 키토산 나노입자와 콜라겐 고분자를 결합시키는 단계로 이루어지는 키토산-콜라겐 고분자 복합체 제조방법을 제공할 수 있다.
상기 아데노신이 포집된 키토산 나노입자는 가교결합이 형성된 키토산 나노입자의 가교결합 내부 공간으로 아데노신이 포집되는 것일 수 있다.
상기 아데노신은 키토산 나노입자 100 중량부에 대하여 30 내지 50 중량부로 포함되는 것일 수 있다.
상기 가교제는 키토산 및 아데노신 혼합물에 1:5 부피비로 첨가되는 것일 수 있다.
상기 가교제는 트리폴리인산, 무수황산나트륨 및 사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 트리폴리인산일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 콜라겐 고분자는 불가사리 유래 콜라겐 고분자일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 아데노신이 탑재된 키토산 나노입자 제조
90% 탈아세틸화된 키토산 가루를 구입하여 0.1M 아세트산에 교반하여 용해시켜 1 mg/mL 농도로 준비한 후, 20 wt% NaOH 용액을 사용하여 pH 5로 적정하였다. 나트륨트리폴리인산은 탈이온화수에 용해시켜 2mg/mL 용액으로 제조하였다 (pH=9).
아데노신 7.5 mg/mL을 0.9% 염화나트륨 용액에 용해시켜 0.75 mg/mL아데노신 용액을 준비하였다 (pH 6.27).
앞서 준비된 키토산 용액 60 mL에 상기 아데노신 용액을 키토산 대비 39%에 해당하는 양을 첨가하고 상온에서 100 rpm으로 1분간 교반하였다. 반응 종료 후 상기 나트륨트리폴리인산 용액 12 mL을 1:5 부피로 상기 키토산 용액 60 mL에 점적한 후 최종 용액을 상온에서 600 rpm으로 1분간 교반하였다. 키토산 나노입자는 52,000 rpm 30분간 원심분리한 후 상층액(supernatant)을 버리고 바닥에 남은 나노입자를 얻었다.
<실시예 2> 불가사리 유래 콜라겐 가수분해액 준비
불가사리 생물로부터 콜라겐이 풍부한 골편만을 분리하여 세척하고 세절한 후 건조중량의 10배 부피의 수산화나트륨(NaOH)을 최종 농도가 0.1N 가 되도록 첨가하고 상온에서 3시간 처리하여 색소와 비콜라겐 단백질을 제거하였다. 이후 증류수로 세척하여 중화시킨 후 건조중량이 10개 부피의 빙초산(0.5M)과 펩신을 첨가하여 12시간 반응시켜 가수분해된 콜라겐을 추출하였다. 반응이 끝난 후 원심분리하여 콜라겐 성분이 포함된 상등액만을 따로 모아 (6μm)여과시키고 여기에 NaCl을 최종 2M이 되도록 하여 콜라겐 단백질을 침전시켰다. 다시 원심분리해서 얻어진 침전물을 0.5M 빙초산으로 녹인 후 20배 부피의 0.1M 빙초산과 증류수로 차례로 투석하여 중화시키고 염과 저분자 물질들을 완전히 제거하였다.
<실시예 3> 키토산 나노입자와 콜라겐이 가교된 고분자 복합구조체 제조
상기 실시예 1에서 제조된 키토산 나노입자 현탁액 1 mg/mL에 20 mM 과황산나트륨 (Sodium Persulphate), 1 mM 트리스 2,2’-바이피리딜디클로로루테늄(II)헥사하이드레이트([Rull(bpy)3]+ 를 첨가한 불가사리 유래 콜라겐 가수분해액 100 mg/mL를 첨가하고 PBS 버퍼용액에 혼합하여 pH 7.4로 조절하였다.
상기 혼합용액을 150mm 거리에서 LED 광중합기 (460nm, 출력1200 mW/cm2, Elipar™FreeLight2)로 30초간 상온에서 노출시켰다.
가교화된 콜라겐 섬유는 0.1M, pH 9.1 제이인산나트륨(Na2HPO4)으로 1시간 중화시킨 후 40% 에탄올과 탈이온화수로 반복하여 세척하였다.
<실험예 1> 키토산 나노입자의 동적광산란 측정
실시예 1에서 제조된 키토산 나노입자의 크기, 크기분포 (PDI, polydispersity index) 및 제타전위(zeta potential)을 측정하기 위해, 동적광산란(dynamic light scattering)을 이용한 Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments, UK)를 사용하였다.
원심분리된 나노입자를 증류수에 현탁시켜 샘플 용액으로 제조한 다음 동일샘플에 대해 온도 20℃, 각도 90°에서 3번씩 측정하였고 제타전위를 계산하였다.
그 결과, 도 3과 같이 제조된 키토산 입자의 크기가 나노 범위에 포함되는 것이 확인되었으며, 입자의 크기 분포 및 제타 전위를 확인할 수 있었다.
<실험예 2> 키토산 나노입자 내 탑재된 아데노신 함량 확인
탑재된 아데노신의 양과 키토산 나노입자로부터 방출된 아데노신을 정량하기 위해 280nm 파장에서 자외선분광법(UV-spectrophotometry)를 이용하여 UV 스펙트럼을 확인하였다. 그 결과, 도 4와 같이 pH 7에서 시간에 따라 측정한 결과 서서히 아데노신이 방출됨을 확인하였다. 처음 5일간 대략 40%가 방출되고 나머지 60%가 20일에 거쳐 서서히 방출되었다.
<실험예 3> 키토산-콜라겐 복합구조체의 콜라게나아제에 의한 분해도 확인
가교화된 키토산-콜라겐 펠렛을 96 웰 플레이트 바닥에 균질하게 펼친 후 0.3 mg/mL 콜라게나아제를 추가하고 마이크로플레이트 리더(InfiniteH M1000, Tecan, 스웨덴)를 사용하여 400 nm에서 탁도(turbidity)를 5분 간격으로 100분 동안 측정하였다.
그 결과, 도 5와 같이 콜라게나아제를 100분간 처리한 결과, 분해되면서 탁도가 감소하므로 가교화되지 않은 대조군의 분해도는 93%인 반면, 가교화된 샘플은 10% 미만으로 확인되었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (12)
- 키토산 가교 결합에 의해 형성된 내부 공간에 아데노신이 포집된 키토산 나노입자; 및
콜라겐 섬유 가교 결합에 의해 형성된 가교 콜라겐 고분자를 포함하며,
상기 키토산 나노입자는 상기 가교 콜라겐 고분자와 공유 결합하는 것을 특징으로 하는 키토산-콜라겐 고분자 복합체로써, 상기 키토산-콜라겐 고분자 복합체는 키토산 나노입자의 히드록시기와 콜라겐 분자의 카르복실기가 광조사에 의해 에스터 결합하는 것을 특징으로 하는 키토산-콜라겐 고분자 복합체. - 청구항 1에 있어서, 상기 키토산 나노입자는 트리폴리인산, 무수황산나트륨 및 사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택되는 가교제에 의해 가교 결합되는 것을 특징으로 하는 키토산-콜라겐 고분자 복합체.
- 청구항 1에 있어서, 상기 키토산 나노입자는 키토산 아민기의 양이온과 가교제의 음이온이 이온결합하여 가교되는 것을 특징으로 하는 키토산-콜라겐 고분자 복합체.
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 가교 콜라겐 고분자는 불가사리 유래 콜라겐 고분자인 것을 특징으로 하는 키토산-콜라겐 고분자 복합체.
- 청구항 1, 청구항 2, 청구항 3 또는 청구항 5 중 어느 한 항의 키토산-콜라겐 고분자 복합체를 유효성분으로 함유하는 주름개선용 화장료 조성물.
- 키토산 및 아데노신 혼합물을 준비하는 단계;
상기 혼합물에 가교제를 첨가하여 아데노신이 포집된 키토산 나노입자를 형성하는 단계; 및
상기 아데노신이 포집된 키토산 나노입자와 콜라겐 고분자를 혼합하고, 광조사하여 키토산 나노입자와 콜라겐 고분자를 결합시키는 단계로 이루어지는 키토산-콜라겐 고분자 복합체 제조방법. - 청구항 7에 있어서, 상기 아데노신이 포집된 키토산 나노입자는 가교결합이 형성된 키토산 나노입자의 가교결합 내부 공간으로 아데노신이 포집되는 것을 특징으로 하는 키토산-콜라겐 고분자 복합체 제조방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 아데노신은 키토산 나노입자 100 중량부에 대하여 30 내지 50 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 키토산-콜라겐 고분자 복합체 제조방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 가교제는 키토산 및 아데노신 혼합물에 1:5 부피비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 키토산-콜라겐 고분자 복합체 제조방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 가교제는 트리폴리인산, 무수황산나트륨 및 사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 키토산-콜라겐 고분자 복합체 제조방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 콜라겐 고분자는 불가사리 유래 콜라겐 고분자인 것을 특징으로 하는 키토산-콜라겐 고분자 복합체 제조방법.
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