FI94767B - Ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihapon täydelliset ja osittaiset esterit - Google Patents
Ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihapon täydelliset ja osittaiset esterit Download PDFInfo
- Publication number
- FI94767B FI94767B FI901341A FI901341A FI94767B FI 94767 B FI94767 B FI 94767B FI 901341 A FI901341 A FI 901341A FI 901341 A FI901341 A FI 901341A FI 94767 B FI94767 B FI 94767B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- alcohol
- esters
- ester
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
- A61L17/06—At least partially resorbable materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
. 94767
Ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihapon täydelliset ja osittaiset esterit Tämän keksinnön kohteena on patenttivaatimuksen 1 johdannon 5 mukaiset ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihapon täydelliset ja osittaiset esterit sekä näiden käyttö, joka on esitetty vaatimuksessa 14. Keksintö koskee myös patenttivaatimuksen 16 johdannon mukaista menetelmää niiden valmistamiseksi .
10
Seuraavassa kuvataan esillä olevan keksinnön lisäksi hyal-uronihappoesterien ja niiden suolojen valmistusta, ominaisuuksia ja käyttöä yleisemmin.
15 Käsitettä "hyaluronihappo" (seuraavassa myös lyhennettynä "HY") käytetään kirjallisuudessa happamasta polysakkaridista, jolla on erilaisia molekyylipainoja ja joka muodostuu D-gluko-ronihapon ja N-asetyyli-D-glukosamiinin tähteistä, joita esiintyy luonnollisesti sellulaarisissa pinnoissa, selkäran-20 kaisten sidekudosten emäksisissä solun ulkoisissa aineissa, nivelten synoviaalisessa nesteessä, silmän lasiaisnesteessä, ihmisen napanuoran kudoksessa ja kukon heltoissa.
Hyaluronihapolla on tärkeä merkitys biologisessa organismissa, 2b ensinnäkin useiden kudosten, kuten ihon, jänteiden, lihasten ja rustojen solujen mekaanisen tukena ja tästä syystä solun . sisäisen matriisin komponenttina. Mutta hyaluronihapolla on myös muita toimintoja biologisissa prosesseissa, kuten kudosten kostutus, voitelu, solumigraatio, solutoiminta ja erittely 30 (ks. esimerkiksi A. Balazs et ai., Cosmetics & Toiletries, No. 5/84, s. 8 - 17). Hyaluronihappo voidaan uuttaa yllä mainituista luonnollisista kudoksista, kuten kukon heltoista, tai : myös määrätyistä bakteereista. Nykyisin hyaluronihappo voidaan valmistaa myös mikrobiologisilla menetelmillä. Uuttamalla 35 saadun koko hyaluronihapon molekyylipaino on 8 - 13 miljoonaa. Kuitenkin polysakkaridin molekyyliketjua voidaan hajottaa melko helposti erilaisten fysikaalisten ja kemiallisten tekijöiden vaikutuksessa, kuten mekaanisessa vaikutuksessa tai säteilytyksen, hydrolysointi-, hapetus- tai entsymaattisten 2 94767 aineiden vaikutuksessa. Tästä syystä alkuperäisten uutteiden tavallisissa puhdistusmenetelmissä saadaan hajotettuja fraktioita, joilla on alhaisempi molekyylipaino (ks. Balazs et ai., ks. yllä). Hyaluronihappoa, sen molekyylifraktiota ja vastaa-5 via suolojaon käytetty lääkeaineina ja niiden käyttöä on ehdotettu myös kosmetiikassa (ks. esimerkiksi yllä mainittu artikkeli Balazs et ai. ja FR-patentti 2 47Θ 468).
Terapeuttisena aineena hyaluronihappoa ja sen suoloja on 10 käytetty olennaisesti terapiassa artropatiaan, kuten veteri- näärilääketieteessa hevosten artriitin hoitamiseksi [Acta Vet. Scand. 167. 379 (1976)]. Luonnollisten kudosten ja elinten apu- ja korvaavana terapeuttisena aineena hyaluronihappoa, sen molekyylifraktioita ja sen suoloja on käytetty oftalmisessa 15 kirurgiassa (ks. esimerkiksi salazs et ai., Modern Problems in Ophthalmology, Voi. 10, 1970, s. 3, Strieff, S. Karger, Basel; Viscosurgery and the Use of Sodium Hyaluronate During Intraocular Lens Implantation, Paper presented at the International Congress and First Film Festival on Intraocular Implantation, 20 Cannes, 1979; US-patentti 4.328.803; kirjallisuuden yhteenvetona HY:n käytöstä oftalmologiassa, ja US-patentti 4.141.973).
IT-patenttihakemuksessa 49 143A83, 11.10.1983, esitetään 2b hyaluronihapon molekyylifraktio, jota voidaan käyttää esimer-: kiksi natriumsuolana, intraokulaarisiin ja intra-artikulaari- siin injektioihin, jotka soveltuvat korvaamaan silmän sisäiset nesteet, ja vastaavasti artropatiaterapiaan.
30 Hyaluronihappoa voidaan käyttää myös lisäaineena useissa polymeerisissä materiaaleissa, joita käytetään lääketieteel-’ lisissä ja kirurgisissa artikkeleissa, kuten polyuretaaneissa, polyestereissä, polyolefiineissa, polyamideissa, polysiloksaa-neissa, vinyyli- ja akryylipolymeereissä ja hiilikuiduissa, 35 jolloin ne tekevät näistä materiaaleista biologisesti sopivia. Tässä tapauksessa HY:n tai sen jokin suola lisätään siten, että peitetään tällaisten materiaalien pinta sillä tai disper- 3 94767 goidaan se näihin tai käytetään näitä molempia yhdessä. Tällaisia materiaaleja voidaan käyttää valmistettaessa sanitääri-siä ja lääketieteellisiä artikkeleita, kuten sydänläppiä, intraokulaarisia linssejä, vaskulaarisia kiinnittimiä, tahdis-5 timia ja vastaavia (ks. US-patentti 4 500 676).
Käsitettä "hyaluronihappo" käytetään yleisesti virheellisessä merkityksessä tarkoittaen, kuten yllä olevasta voidaan nähdä, kaikkia niitä polysakkarideja, joissa on erilaiset, vaihtele-10 van molekyylipainon omaavat D-glukuronihapon ja N-asetyyli-D-glukosamiinin tähteet. Polysakkarideissa voi jopa esiintyä näiden hajonneita fraktioita. Vaikka monikkomuoto "hyaluroni-hapot" näin ollen näyttäisi tarkoituksenmukaisemmalta, käytetään tämän hakemuksen puitteissa kuitenkin yksikkömuotoa, joka 15 tarkoittaa hyaluronihappoa sen erilaisissa muodoissa mukaanlukien sen molekyylifraktiot. Lyhennettä "HY" käytetään usein myös kuvaamaan sen kollektiivista muotoa.
Mitä tulee hyaluronihapon estereihin, kirjallisuudessa on 20 esitetty hyaluronihapon metyyliesteri, jolla on korkea mole-kyylipaino ja joka saadaan uuttamalla ihmisen napanuoria [Jeanloz et ai., J. Biol. Chem. 186 (1950), 495 - 511 ja Jager et ai., J. Bacteriology 1065 - 1067 (1979)]. Tämä esteri saadaan käsittelemällä vapaa hyaluronihappo diatsometaanilla 25 eetteriliuoksessa ja siinä on esteröity olennaisesti kaikki ' karboksyyliryhmät. Edelleen HY:n oligomeerien metyylieste- reitä, joissa on n. 5 - 15 disakkaridiyksikköä, on myös esitetty [ks. Biochem. J. (1977) 167. 711 - 716] . Samoin on esitetty hyaluronihapon metyyliesteri, joka on eetteröity 30 metyylialkoholilla osassa hydroksyylialkoholiryhmistä [Jeanloz et ai., J. Biol. Chem. 194 (1952), 141 - 150 ja Jeanloz et ai., Helvetica Chimica Acta 35 (1952), 262 - 271] . Näiden estereiden biologista aktiivisuutta ja siten niiden farmaseuttista käyttöä ei ole esitetty.
Kantahakemuksessa 862878 on esitetty hyaluronihapon uusia estereitä, jotka on muodostettu alifaattisista, aralifaat- 35 4 94767 tiaista, sykloalifaattisista tai heterosyklisista alkoholeista ja joissa kaikki tai ainoastaan osa hapon karboksyyliryhmistä on esteröity. Näillä estereillä ja mainittujen osittaisten estereiden suoloilla, jotka on valmistettu metalleista tai 5 orgaanisista emäksistä ja jotka ovat biologisesti sopivia tai farmaseuttisesti käyttökelpoisia, on mielenkiintoisia ja arvokkaita bioplastisiä ja farmaseuttisia ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttää useilla aloilla, esimerkiksi kosmetiikassa, kirurgiassa ja lääketieteessä. Hyaluronihapon ollessa 10 kyseessä, uusilla tuotteilla on kvalitatiivisesti samat tai samankaltaiset fysikaalis-kemialliset, farmakologiset ja terapeuttiset ominaisuudet. Ne ovat lisäksi huomattavasti vakaampia luonnollisia entsyymejä, kuten etenkin hyaluronidaa-sia, vastaan, jotka entsyymit hajottavat polysakkaridimolekyy-15 liä elimistössä. Uudet esterit ja osittaiset esterit säilyttävät tästä syystä yllä mainitut ominaisuutensa hyvin pitkiä ajanjaksoja.
Edellä mainittujen esterien ensimmäisen ryhmän muodostavat 20 sellaiset, joissa itse hyaluronihapon ominaisuudet vallitsevat ja näitä estereitä voidaan käyttää hyväksi terapiassa samoin kuin muilla yllä mainituilla aloilla. Nämä esterit on johdettu yllä mainituista alkoholeista, joilla itsellään ei ole merkittävää farmakologista vaikutusta, kuten esimerkiksi alifaatti-25 sista tyydyttyneistä alkoholeista tai yksinkertaisista sykloalifaattisista alkoholeista.
Terapiassa käytettävien esterien toisen ryhmän muodostavat esterit, joissa alkoholikomponentin farmakologiset ominaisuu-30 det vallitsevat. Näitä yhdisteitä ovat HY:n esterit, jotka on muodostettu farmakologisesti aktiivisten alkoholien, kuten steroidialkoholien, esim. kortisonityyppisten alkoholien kanssa, joilla on anti-inflammatorinen vaikutus. Näillä yhdisteillä on ominaisuuksia, jotka ovat kvalitatiivisesti saman-35 laisia kuin alkoholin ominaisuudet, mutta niillä on eritellym-pi vaikutusalue verrattuna jo tunnettuihin estereihin, joilloin ne varmistavat paremmin tasapainotetun, vakion ja sään- . · s 94767 nöllisen farmakologisen vaikutuksen ja ne saavat tavallisesti aikaan selvän hidastetun vaikutuksen.
HY:n esterien kolmas ryhmä, joka muodostaa erityisen alkupe-5 räisen ja käyttökelpoisen ryhmän, koostuu estereistä, joilla on vaihtelevampi luonne kuin kahteen edellä mainittuun ryhmään kuuluvilla estereillä. Kolmanteen ryhmään kuuluvat sellaiset esterit, joissa osa HY:n karboksyyliryhmistä on esteröity farmakologisesti aktiivisella alkoholilla ja toinen osa farma-10 kologisesti neutraalilla alkoholilla tai sellaisella, jonka aktiivisuus on mitätön. Esteröintikomponenttina käytettyjen näiden kahden erityyppisen alkoholin sopivan annosteluprosen-tin avulla on mahdollista saada estereitä, joilla on sama farmakologinen aktiivisuus kuin farmakologisesti aktiivisella 15 alkoholilla ilman hyaluronihapon spesifistä aktiivisuutta, mutta joilla on yllä mainitut paremman stabiiliuden ja biologisen sopivuuden ominaisuudet halutun ja farmakologisesti aktiivisen alkoholin luonteenomaisen aktiivisuuden suhteen ja farmakologisesti inertin alkoholin esteriryhmien ansiosta.
20
Neljännen esterien ryhmän muodostavat ne, joilla on sekaluonne ja joissa esteriryhmät ovat peräisin kahdesta erilaisesta terapeuttisesti aktiivisesta aineesta. Tässä tapauksessa myös esterit voivat olla osittaisia tai kokonaisia, s.o. vain 25 muutamat karboksyyliryhmät on esteröity kahdella erilaisella : terapeuttisesti aktiivisella alkoholilla, esimerkiksi kor- tisonisteroidilla ja antibiootilla tai fenotiatsiinilla, kun taas karboksyyliryhmät voivat olla vapaita tai muodostettu suolaksi, esimerkiksi alkalimetalleilla, etenkin natriumilla, 30 tai kaikki karboksyyliryhmät on esteröity yllä mainituilla alkoholeilla. On kuitenkin myös mahdollista valmistaa esterei-tä kolmen tai useamman alkoholikomponentin kanssa, kuten estereitä, joissa osa karboksyyliryhmistä on esteröity terapeuttisesti aktiivisella alkoholilla, toinen osa toisella 35 terapeuttisesti aktiivisella alkoholilla, kolmas osa terapeuttisesti inaktiivisella alkoholilla ja neljäs osa on muodostettu mahdollisesti suolaksi metallilla ja terapeuttisesti aktii- 6 94767 visella tai inaktiivisella emäksellä tai se käsittää vapaassa muodossa esiintyviä karboksyyliryhmiä.
Yllä mainituissa estereissä, joissa muutamat karboksyylihap-5 poryhmät pysyvät vapaina, nämä voidaan muodostaa suolaksi metallien tai orgaanisten emästen, kuten alkali- tai maa-al-kalimetallien tai ammoniakin tai typpipitoisten orgaanisten emästen kanssa.
10 Useimmat HY:n estereistä päinvastoin kuin itse HY omaavat määrätynasteisen liukenevuuden orgaanisissa liuottimissa. Tämä liukenevuus riippuu esteröityjen karboksyyliryhmien prosenttimäärästä ja karboksyyliin liitetyn alkyyliryhmän tyypistä.
Tästä syystä sellaisella HY-yhdisteellä, jonka kaikki karbok-15 syyliryhmät on esteröity, on huoneenlämpötilassa hyvä liukenevuus esimerkiksi dimetyylisulfoksidiin (HY:n bentsyylies-teri liukenee DMS0:ssa 200 mg/ml:n määränä). Useimmat HY:n kokonaisestereistä liukenevat heikosti veteen päinvastoin kuin HY ja etenkin sen suolat.
20 Tässä kuvattavat ja esillä olevassa keksinnössä käytettävät hyaluronihapon esterit ovat kaikki uusia paitsi edellä mainittu hyaluronihapon metyyliesteri, joka uutetaan ihmisen napanuorista, ja HY:n yllämainittujen oligomeerien metyylieste-75 rit. Samoin uusia ovat tästä syystä hyaluronihapon osittaiset esterit, jotka on valmistettu metyylialkoholista, ja niiden metallisuolat tai orgaanisista emäksistä muodostetut suolat.
Kuten kantahakemuksessa todetaan ovat yllä mainittujen kirjal-30 lisuudessa esitettyjen metyyliestereiden biologiset ja farmakologiset aktiivisuudet tuntemattomia, samoin kuin niiden erinomaiset bioplastiset ominaisuudet ja erittäin hyvä stabiilius. Samoin tuntematonta on tästä syystä tällaisten esterien käyttö lääkeaineiden, kosmeettisten aineiden, saniteetti- ja 35 kirurgisten artikkeleiden ja muiden yllä esitettyjen uusien tuotteiden valmistamiseen.
li 7 94767
Kantahakemuksessa on kuvattu yllä mainittujen uusien tuotteiden ja yllä mainitun tunnetun metyyliesterin käyttö apuaineina aktiivisten farmaseuttisten aineiden ja lääkeaineiden valmistamiseksi, jotka sisältävät yllä mainittuja hyaluronihapon 5 esteröityjä johdannaisia ja yhden tai useamman tällaisen aktiivisen aineen. Tällaisissa lääkeaineissa hyaluroniesteri tai jokin sen suola johdetaan farmakologisesti inaktiivisista alkoholeista, mutta ne voivat muodostaa myös esterin, joka on johdettu farmakologisesti aktiivisesta alkoholista ja jolla 10 itse on farmakologinen aktiivisuus. Hyaluroniesterin tai jonkin sen suolan muodostaman komponentin apuainetoiminta voidaan havaita aktiivisen aineen tyydyttyvämmässä assimiloi-tumisessa olosuhteissa, jotka sopivat erityisesti yhteen käsiteltävän elimen biologisen ympäristön kanssa. Näin on 15 etenkin oftalmologiassa. Näistä apuaineena hyaluroniesteriä sisältävistä lääkeaineista erityisesti tärkeitä ovat tooppi-seen käyttöön tarkoitetut. Erityisen tärkeitä estereitä ovat siksi hyaluronihapon kokonais- tai osittaisesterit, jotka on muodostettu alifaattisten, aralifaattisten, sykloalifaattisten 20 tai heterosyklisten alkoholien kanssa, ja tällaisten osit- taisestereiden suolat, jotka on muodostettu epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa lukuunottamatta hyaluronihapon me-tyyliesteriä, jossa olennaisesti kaikki karboksyyliryhmät on esteröity.
25 ·’ Hyaluronihappoestereistä voidaan saada aikaan terapiaan sopivia farmakologisia valmisteita, jotka sisältävät aktiivisena aineosana yhtä tai useampaa hyaluronihapon esteriä tai niiden suolaa, kuten yllä on esitetty, mukaanlukien hyaluronihapon 30 metyyliesteri.
Hyaluronihappoestereitä voidaan myös käyttää lääkeaineiden apuaineina; voidaan näet valmistaa terapeuttisesti käytettäviä lääkeaineita, jotka sisältävät 35 1) farmakologisesti aktiivisen aineen tai useita farmakolo gisesti aktiivisia aineita ja • · 94767 8 2) kantoapuaineen, joka on muodostettu hyaluronihapon kokonais- tai osittaisesteristä, joka on muodostettu alifaattis-ten, aralifaattisten, sykloalifaattisten tai heterosyklisten alkoholien kanssa, tai tällaisten osittaisestereiden suolois-5 ta, jotka on muodostettu epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, lisäksi haluttaessa hyaluronihaposta tai jostakin sen suolasta, joka on muodostettu epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
10 Esillä olevan keksinnön mukaiset ei-terapeuttisesti käytettä vät esterit koostuvat hyaluronihapon ja alifaattisen, arali-faattisen tai sykloalifaattisen sarjan täydellisistä tai osittaisista estereistä sekä näiden osittaisten estereiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostamista 15 suoloista, edellyttäen, että esteri on muu kuin hyaluronihapon täydellinen metyyliesteri.
Täsmällisemmin sanottuna keksinnön mukaisille estereille on tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksen 1 20 tunnusmerkkiosassa.
Esterien edulliset sovellutusmuodot käyvät ilmi epäitsenäisistä vaatimuksista 2 - 13.
25 Uusien ja tunnettujen esterien uusi, keksinnön mukainen käyttöala käsittää sellaisten saniteetti-, kosmeettisten ja kirurgisten artikkeleiden valmistuksen, joissa hyaluroniesterit toimivat apuaineina perusaineille, jotka on tarkoitettu tähän tarkoitukseen, kuten erilaisille yllä mainituille polymeereil-30 le.
m Tälle käytölle tunnusomaiset piirteet on esitetty patenttivaatimuksissa 14 ja 15.
35 Keksinnön kohteena ovat myös menetelmät hyaluronihapon esteri en ja osittaisten estereiden suolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista se, mikä on esitetty patentti- > I ♦ 9 - 94767 vaatimuksen 16 tunnusmerkkiosassa.
Menetelmän edulliset sovellutusmuodot käyvät ilmi epäitsenäisistä vaatimuksista 17 - 27.
5
Hyaluronihapon karboksyyliryhmien esteröintikomponentteina käytettäviä alifaattisia alkoholeja ovat esimerkiksi sellaiset, joissa on korkeintaan 34 hiiliatomia, jotka voivat olla tyydyttyneitä tai tyydyttymättömiä ja jotka voivat olla mah-10 dollisesti substituoituja muilla vapailla funktionaalisilla tai funktionaalisesti muunnetuilla ryhmillä, kuten amiini-, hydroksyyli-, aldehydi-, ketoni-, merkaptaani- tai karboksyy-liryhmillä tai ryhmillä, jotka on johdettu näistä, kuten hydrokarbyyli- tai di-hydrokarbyyliamiiniryhmillä (tästä 15 lähtien käsitettä "hydrokarbyyli" käytetään tarkoittamaan sekä monovalenttisia hiilivetyjen radikaaleja, kuten C^n+i^YYPPiä» että bivalenttisia tai trivalenttisia radikaaleja, kuten "alkyleenejä" C^n tai "alkylideenej ä" C„H2n), eetteri- tai esteriryhmillä, asetaali- tai ketaaliryhmillä, tioeetteri- tai 20 tioesteriryhmillä ja esteröidyillä karboksyyli- tai karbamidi-ryhmillä ja karbamidilla, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla hydrokarbyyliryhmällä, nitriiliryhmillä tai halogeeneilla .
75 Yllä mainituista, hydrokarbyyliradikaaleja sisältävistä ryh- : mistä etusijalla ovat alempialifaattiset radikaalit, kuten alkyylit, joissa on korkeintaan 6 hiiliatomia. Tällaiset alkoholit voi olla myös katkaistu hiiliatomiketjussa hetero-atomeilla, kuten happi-, typpi- tai rikkiatomeilla. Etenkin 30 käytetään alkoholeja, jotka on substituoitu yhdellä tai kahdella edellä mainitulla funktionaalisella ryhmällä.
m » k „ - >4767
Yllä mainitun ryhmän alkoholeja, joita käytetään mieluummin tämän keksinnön mukaisissa sidoksissa, ovat sellaisia, joissa on korkeintaan 12 ja etenkin 6 hiiliatomia, ja joissa hydro-karbyyliatomit yllä mainituissa amiini-, eetteri-, esteri-, 5 tioeetteri-, tioesteri-, asetaali-, ketaaliryhmissä merkitsevät alkyyliryhmiä, joissa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja myös esteröidyissä karboksyyli- tai substituoiduissa karbami-diryhmissä hydrokarbyyliryhmät ovat alkyylejä, joissa on sama määrä hiiliatomeja, ja joissa amiini- tai karbamidiryhmissä 10 voi olla alkyleeniamini- tai alkyleenikarbamidiryhmiä, joissa on korkeintaan 8 hiiliatomia. Näistä alkoholeista mainittakoon etenkin sellaiset, jotka ovat tyydyttyneitä ja substituoimat-tomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli- ja isopropyylialko-holit, n-butyylialkoholi, isobutyylialkoholi, tert.-butyylial-15 koholi, amyyli-, pentyyli-, heksyyli-, oktyyli-, nonyyli- ja dodekyylialkoholit ja ennen kaikkea sellaiset, joissa on suora ketju, kuten n-oktyyli- ja dodekyylialkoholit. Tämän ryhmän substituoiduista alkoholeista mainittakoon bivalenttiset alkoholit, kuten etyleeniglykoli, propyleeniglykoli ja buty-20 leeniglykoli, trivalenttiset alkoholit, kuten glyseroli, aldehydialkoholit, kuten tartronialkoholi, karboksyyliälkoho-lit, kuten maitohapot, esimerkiksi glykolihappo, omenahappo, viinihapot, sitruunahappo, aminoalkoholit, kuten normaali aminoetanoli, aminopropanoli, normaali aminobutanoli ja niiden 25 amiinifunktiossa dimetyloidut ja dietyloidut johdannaiset, koliini, pyrrolidinyylietanoii, piperidinyylietanoli, piperat-sinyylietanoli ja vastaavat n-propyyli- ja n-butyylialkoholin johdannaiset, monotioetyleeniglykoli tai sen alkyylijohdannaiset, kuten merkaptaanifunktion etyylijohdannainen.
30
Korkeammista tyydyttyneistä alifaattisista alkoholeista tulisi mainita seuraavat: setyylialkoholi ja myrisyylialkoholi, mutta tämän keksinnön tarkoitukseen ovat erittäin tärkeitä korkeammat tyydyttymättömät, yhden tai kaksi kaksoissidosta sisältä-35 vät alkoholit, kuten etenkin sellaiset, jotka sisältyvät useihin eteerisiin öljyihin ja joilla on affiniteetti terpee-nin suhteen, kuten sitronelloli, geranioli, neroli, nerolido- 94767 11 li, linalooli, farnesoli, fytoli. Tyydyttymättömistä alemmista alkoholeista mainittakoon sellaiset, joissa on vain yksi bentseenitähde ja joissa alifaattisessa ketjussa on korkeintaan 4 hiiliatomia, joissa bentseenitähde voi olla substituoi-5 tu 1 - 3 metyyli- tai hydroksyyliryhmällä tai halogeeniato-meilla, etenkin kloorilla, bromilla ja jodilla, ja joissa alifaattinen ketju voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla funktiolla, kuten vapaalla amiiniryhmällä tai mono- tai dimetyloidulla tai pyrrolidiini- tai piperidiiniryhmillä.
10 Näistä alkoholeista mainittakoon etenkin bentsyylialkoholi ja fenetyylialkoholi.
Sykloalifaattiset tai alifaattis-sykloalifaattiset alkoholit voivat johtua mono- tai polysyklisistä hiilivedyistä, niissä 15 on mieluummin korkeintaan 34 hiiliatomia, ne voivat olla substituoimattomia ja voivat sisältää yhden tai useamman substituentin, kuten jonkin yllä alifaattisten alkoholien yhteydessä mainitun. Syklisistä yksirenkaisista hiilivedyistä johtuvista alkoholeista mainittakoon etenkin sellaiset, joissa 20 on korkeintaan 12 hiiliatomia, renkaissa on mieluummin 5-7 hiiliatomia, jotka voivat olla substituoituja esimerkiksi 1 -3 alemmalla alkyyliryhmällä, kuten metyyli-, etyyli-, propyy-li- tai isopropyyliryhmällä. Tämän ryhmän erityisinä alkoholeina voidaan mainita seuraavat: sykloheksanoli, syklohek-25 saanidioli, 1,2,3-sykloheksaanitrioli ja 1,3,5-sykloheksaanit-·· rioli (floroglusitoli), inositoli, ja alkoholit, jotka johtuvat p-metaanista, kuten karbomentoli, mentoli ja a- γ-ter-pineoli, 1-terpinoeli, 4-terpineoli ja piperitoli tai näiden alkoholien seos, joka tunnetaan "terpineolina", 1,4- ja 1,8-30 terpiini. Alkoholeista, jotka johtuvat hiilivedyistä, joissa on kondensoitu rengas, kuten tujäänistä, pinaanista tai kom-fäänistä, voidaan mainita seuraavat: tujanoli, sabinoli, pinohydraatti, D- ja L-borneoli ja D- ja L-isoborneoli.
35 Estereissä käytettäviä alifaattis-sykloalifaattisia polysyklisiä alkoholeja ovat sterolit, koolihapot ja steroidit, kuten sukuhormonit ja niiden synteettiset analogit, etenkin korti- 12 94767 kosteroidit ja niiden johdannaiset. Tästä syystä on mahdollista käyttää seuraavia: kolesteroli, dihydrokolesteroli, epidi-hydrokolesteroli, koproslanoli, epikoprostanoli, sitosteroli, stigmasteroli, ergosteroli, koolihappo, deoksikoolihappo, 5 litokoolihappo, estrioli, estradioli, ekileniini, ekiliini ja niiden alkylaattijohdannaiset, samoin kuin niiden 17-aseman etinyyli- tai propinyylijohdannaiset, kuten 17a-etinyyliestra-dioli tai 7a-metyyli-17a-etinyyli-estradioli, pregnenoloni, pregnaanidioli, testosteroni ja sen johdannaiset, kuten 17a-10 metyylitestosteroni, 1,2-dehydrostestosteroni ja 17a-metyyli- 1,2-dehydrotestosteroni, testosteronin ja 1,2-dihydrotesteste-ronin 17-aseman alkinylaattijohdannaiset, kuten 17a-etinyyli-testosteroni, 17a-propinyylitestosteroni, norgestrel, hyd-roksiprogesteroni, kortikosteroni, deoksikortikosteroni, 15 19-nortestosteroni, 19-nor-17a-metyylitestosteroni ja 19-nor- 17a-etinyylitestosteroni, antihormonit, kuten syproteroni, kortisoni, hydrokortisoni, prednisoni, prednisoloni, fluori-kortisoni, deksametasoni, betametasoni, parametasoni, flume-tasoni, fluokinoloni, fluprednylideeni, klobetasoli, beklome-20 tasoni, aldosteroni, deoksikortikosteroni, alfaksoloni, alfa-doloni, bolasteroni. Tämän keksinnön mukaisten estereiden esteröintikomponentteina voidaan käyttää seuraavia: kardioak-tiivisten glukosidien geniinit (aglykonit), kuten digitoksi-geniini ja gitoksigeniini, digoksigeniini, strofantidiini, 25 tigogeniini ja saponiinit.
M* *
Muita keksinnön mukaisesti käytettäviä alkoholeja ovat vitamiinit, kuten akseroftoli, vitamiinit D2 ja D3, aneuriini, laktoflaviini, askorbiinihappo, riboflaviini, tiamiini, pan-30 toteenihappo.
Heterosyklisistä hapoista seuraavia voidaan pitää yllä mainittujen sykloalifaattisten tai alifaattis-sykloalifaattisten alkoholien johdannaisina, jos niiden lineaariset tai sykliset 35 ketjut on katkaisu yhdellä tai useammalla, esimerkiksi 1-3 heteroatomilla, esimerkiksi ryhmillä -O-, -S-, -N- ja -NH- ja näissä voi olla yksi tai useampi tyydyttymätön sidos, esimer- ·
It 13 94767 kiksi kaksoissidos, etenkin 1-3, jolloin ne sisältävät myös aromaattisen rakenteen omaavia heterosyklisiä yhdisteitä. Esimerkiksi mainittakoon seuraavat: furfuryylialkoholi, alkaloidit ja niiden johdannaiset, kuten atropiini, skopolamini, 5 kinkoniini, la-kinkonidiini, kiniini, morfiini, kodeiini, nalorfiini, N-butyyliskopolammoniumbromidi, ajmaliini, fenyy-lietyyliamiinit, kuten efedriini, isoproterenoli, epinefriini, fenotiatsiinilääkeaineet, kuten ferfenatsiini, pipotiatsiini, karfenatsiini, homofenatsiini, asetofenatsiini, fluofenatsii-10 ni, N-hydroksietyyliprometatsiinikloridi, tioksanteenilääkeai- neet, kuten flupentiksoli ja klopentiksoli, antikonvulsiiviset aineet, kuten meprofendioli, antipsykoottiset aineet, kuten opipramoli, antiemeettiset aineet, kuten oksipendyyli, anal-geettiset aineet, kuten karhetidiini ja fenoperidiini ja 15 metadoli, hypnoottiset aineet, kuten etodroksitsiini, anerok-tiset aineet, kuten bentsidroli ja difemetoksidiini, vähäpätöiset rauhoittavat aineet, kuten hydroksitsiini, lihaksia relaksoivat aineet, kuten kinnamedriini, difylliini, me-fenesiini, metokarbamoli, klorfenesiini, 2,2-dietyyli-l,3-pro-20 paanidioli, kvaifenesiini, hydrosilamidi, koronaarivasodila- taattori, kuten dipyridamoli ja oksifedriini, adrenergiset salpaajat, kuten propanololi, timololi, pindololi, bupranolo-li, atenololi, metoprololi, praktololi, antineoplastiset aineet, kuten 6-atsauridiini, sytarabiini, floksuridiini, 25 antibiootit, kuten kloramfenikoli, tiamfenikoli, erytromysiini ni, oleandomysiini, linkomysiini, antiviraaliset aineet, kuten jodoksuridiini, periferaaliset vasodilataattorit, kuten iso-nikotinyylialkoholi, karboanhydraasin inhibiittorit, kuten sulokarbilaatti, antiastmaattiset ja anti-inflammatoriset 30 aineet, kuten tiaramidit, sulfamidit, kuten 2-p-sulfanilo-noetanoli.
Kuten yllä on esitetty, joissakin tapauksissa voivat olla mielenkiintoisia hyaluronihappoesterit, joissa esteriryhmät 35 johtuvat kahdesta tai useammasta terapeuttisesti aktiivisesta hydroksyyliaineesta ja luonnollisesti voidaan saada kaikkia mahdollisia muunnelmia. Etenkin mielenkiintoisia ovat ne • « 14 · 94767 aineet, joissa on läsnä kaksi erityyppistä esteriryhmää, jotka johtuvat hydroksyyliluonteen omaavista lääkeaineista ja joissa jäljelle jäävät karboksyyliryhmät ovat vapaita, jotka on muodostettu suolaksi metallien tai yhden tai useamman emäksen 5 kanssa, jolloin mahdollisesti kaikki emäkset ovat itse terapeuttisesti aktiivisia, esimerkiksi niillä on sama tai samankaltainen aktiivisuus kuin esteröintikomponentilla. Etenkin on mahdollista saada hyaluronihappoestereitä, jotka johtuvat toisaalta anti-inflammatorisesta steroidista, kuten jostakin 10 yllä mainitusta, ja toisaalta vitamiinista, alkaloidista tai antibiootista, kuten jostakin yllä mainitusta.
Hyaluronihapon esteröintiaste yllä mainituilla alkoholeilla riippuu ensisijassa saatavista eri käyttöalueiden ominaisuuk-15 sista, esimerkiksi suuremmasta tai pienemmästä lipofiilisyy-destä tai hydrofiilisyydestä määrättyjen kudosten, kuten ihon suhteen.
Normaalisti hyaluronihapon korkea-asteinen esteröinti aina se 20 täydelliseen esteröintiin asti lisää sen lipofiilistä luonnetta ja tästä syystä vähentää sen vesiliukoisuutta. Uusien esterien terapeuttista käyttöä varten on esimerkiksi erittäin tärkeää säätää esteröintiaste huolimatta lipofiilisyyden hyvästä ja lisääntyneestä tasosta hyaluronihappoon tai sen 25 natriumsuolaan verrattuna riittävän hydroliukenevuuden, esi-·· merkiksi 10 mg/ml:n liukenevuuden varmistamiseksi. Luonnollisesti tulee pitää mielessä saman esteröintikomponentin mole-kyylikoon vaikutus, joka tavallisesti vaikuttaa hydroliukene-vuuteen käänteisesti verrannollisella tavalla. Kuten jo mai-30 nittiin, hyaluronihapon karboksyyliryhmien esteröinnillä voi olla useita merkityksiä, jotka voivat olla käyttökelpoisia eri aloilla, esimerkiksi lääketieteessä, jolloin käytetään este-reitä terapeuttisina aineina, tai kirurgiassa, jolloin niitä käytetään muoviartikkeleina. Kuten jo mainittiin, terapeutti-35 sessa käytössä on mahdollista ajatella alkoholin esteröintiä, joka itse on terapeuttisesti aktiivinen, kuten anti-inflammatorisen kortikosteroidin esteröintiä hyaluronihapolla, joka • ·
II
is 94767 parantaa sen terapeuttista vaikutusta.
Mitä tulee samankaltaisiin terapeuttisesti aktiivisiin alko-holeihin hyaluronihappo toimii tästä syystä erittäin tehok-5 kaana apuaineena, joka on täydellisesti yhteensopiva biologisen ympäristön kanssa. Yllä olevassa luettelossa niistä alkoholeista, joita käytetään uusien hyaluronihappoesterien tuottamiseen, on esitetty useita näistä farmakologisesti aktiivisista alkoholeista ja tästä syystä vastaavien esterei-10 den mahdolliset sovellutukset ovat selviä, koska indikaatiot ovat samat kuin vapaille alkoholeille. Jälleen, kuten on jo mainittu, terapeuttisesti aktiivisten alkoholien kanssa muodostetuissa osittaisestereissä on mahdollista esteröidä osa tai kaikki hyaluronihappokomponentin jäljellä olevista karbok-15 syyliryhmistä farmakologisesti inertillä alkoholilla, kuten tyydyttyneillä alemmilla alifaattisilla alkoholeilla, kuten etyyli- tai isopropyylialkoholilla.
Uudet hyaluronihappoesterit antavat mahdollisuuden valmistaa 20 stabiilimpia lääkeaineita kuin tällä hetkellä saatavilla olevat. Siitä syystä on toisaalta mahdollista valmistaa hyal-uronihapon estereitä terapeuttisesti inaktiivisten alkoholien kanssa käytettäväksi itse hyaluronihapon tyypillisissä indikaatioissa, kuten intra-artikulaarisissa injektoissa, joissa 25 esteri toimii voiteluaineena. Johtuen estereiden parantuneesta ·· stabiiliudesta hyaluronidaasin suhteen verrattuna vapaaseen happoon on mahdollista saada melko huomattava pidentynyt vaikutus. Toisaalta on mahdollista saada lääkeaineita, joilla on "hidastettu" vaikutus, yllä mainituilla HY:n terapeuttises-30 ti aktiivisten alkoholien kanssa muodostetuilla estereillä, jotka on mahdollisesti myös muodostettu suolaksi terapeuttisesti aktiivisilla emäksillä. Esteraasin aiheuttama aktiivisten alkoholien ja hydroliittisen vaikutuksen aiheuttama suolaksi muodostettujen ryhmien vapautuminen on hyvin hidas.
35
Kosmeettiseen käyttöön käytetään mieluummin hyaluronihapon kokonais- tai osittaisestereitä, jotka on muodostettu farma- « - 94767 kologisesti inerttien alkoholien, kuten tyydyttyneiden tai tyydyttymättömien alifaattisten alkoholien, esimerkiksi tämäntyyppisten substituoimattomien, suoran ja haaroittuneiden, esimerkiksi 1-8 hiiliatomia sisältävien alkoholien, kuten 5 erityisesti edellä mainittujen alkoholien kanssa. Erityisen mielenkiintoisia ovat ne tyydyttymättömät alkoholit, kuten sellaiset, joissa on yksi tai useampi kaksoissidos, kuten vinyyli- tai allyylialkoholit ja niiden kondensoidut johdannaiset, kuten etenkin polyvinyylialkoholit tai polyvalenttiset 10 alkoholit, kuten glyseroli. Tässä tapauksessa on mahdollista käyttää aiotun tarkoituksen mukaisesti sekaestereitä.
Samoin käyttökelpoisia ovat sykloalifaattiset alkoholit, kuten syklopentaanin ja sykloheksaanin johdannaiset ja niiden joh-15 dannaiset, jotka on substituoitu alemmilla alkyyliryhmillä, kuten 1-4 hiiliatomia sisältävillä alkyyleillä, etenkin metyyliryhmillä. Erityisen mielenkiintoisia ovat myös esterit, jotka on muodostettu sykloalifaattisten ja alifaattisten alkoholien, terpeenistä johdettujen sykloalifaattisten alkoho-20 lien, kuten yllä mainittujen kanssa ja terapeuttisesti aktiivisista alkoholeista johdettujen sykloalifaattisten alkoholien kanssa ja joita voidaan käyttää myös kosmetiikassa.
Alkoholit, joita käytetään mieluummin sanitääristen ja ki-2b rurgisten artikkelien valmistukseen, ovat samat kuin yllä on *: esitetty kosmeettista käyttöä varten. Keksinnön mukaisissa osittaisestereissä esteröityjen ryhmien prosenttimäärä voi vaihdella suuresti sen mukaan, mihin käyttöön tuote on tarkoitettu.
30
Erittäin mielenkiintoisia ovat kuitenkin ne osittaisesterit, joissa vähintään 5 % ja korkeintaan 90 % kaikista HY:n karbok-syyliryhmistä on esteröity ja etenkin sellaiset, joissa este-röintiprosenttimäärä on 50 - 80 %.
35
Erityyppisten esteriryhmien määrän välinen suhde voi tietenkin myös vaihdella osittaissekaestereissä. Esimerkiksi kun on 17 - 94767 kaksi tällaista ryhmää, suhde on mieluummin 0:1:1 ja 1:0:1 ja sama koskee kokonaisestereitä. Terapeuttiseen käyttöön tarkoitettujen estereiden kohdalla suhde on mieluummin 0,5:1 -1:0,5. Tällaiset suhteet pätevät myös kokonaisestereiden 5 kohdalla ja osittaisestereissä ne on valittava ottaen huomioon yllä mainitut prosenttimäärät koskien esteröityjen ryhmien koko määrää.
Keksinnön mukaisissa osittaisestereissä esteröimättömät kar-10 boksyyliryhmät voidaan pitää vapaina tai ne voidaan muodostaa suolaksi. Tällaisten suolojen muodostukseen emäkset valitaan tuotteen käyttökriteerien mukaan. On mahdollista muodostaa epäorgaanisia suoloja, jotka on johdettu alkalimetalleista, kuten kaliumista ja etenkin natriumista ja ammoniumista tai 15 alkalimetal]isuoloista, kuten kalsiumista tai magnesium- tai aluminiumsuoloista.
Etenkin mielenkiintoisia ovat suolat, jotka on muodostettu orgaanisten emästen, etenkin typpeä sisältävien emästen ja 20 tästä syystä alifaattisten, aryylialifaattisten, sykloalifaat-tisten tai heterosyklisten amiinien kanssa.
Nämä ammoniumsuolat voivat johtua terapeuttisesti sopivista, mutta inaktiivisista amiineista tai amiineista, joilla on 25 terapeuttinen vaikutus. Edellä mainituista on mainittava ennen *: kaikkea alifaattiset amiinit, kuten mono-, di- ja trialkyyli- amiinit, joiden alkyyliryhmissä on korkeintaan 18 hiiliatomia, tai aralkyyliamiinit, joissa on sama määrä hiiliatomeja ali-faattisessa osassa ja joissa aryyli merkitsee bentseeniryhmää, 30 joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 metyyliryhmällä tai halogeeniatomeilla tai hydroksyyliryhmillä. Suolojen muodostukseen tarkoitetut biologisesti inaktiiviset emäkset voivat olla myös syklisiä, kuten monosyklisiä alkyleeniamiineja, joiden sykleissä on 4 - 6 hiiliatomia ja jotka voi olla kat-35 kaistu heteroatomeilla, kuten typellä, hapella ja rikillä, kuten piperidiini tai morfoliini, ja jotka voivat olla substi-tuoituja esimerkiksi amiini- tai hydroksyylifunktioilla, kuten « m 94767 aminoetanoli, etyleenidiamiini, efedriini tai koliini.
On myös mahdollista muodostaa osittaisestereiden kvaternää-risiä ammoniumsuoloja, esimerkiksi tetra-alkyyliammoniumin 5 suoloja, joissa on yllä mainittu määrä hiiliatomeja, ja etenkin sentyyppisiä suoloja, joissa neljännessä alkyyliryhmässä on 1 - 4 hiiliatomia, esimerkiksi metyyliryhmässä.
Biologisesti aktiiviset amiinit, joiden terapeuttiset vaiku-10 tukset voidaan ottaa käyttöön, sisältävät kaikki typpeä sisältävät ja emäksiset lääkeaineet, kuten sellaiset, jotka kuuluvat seuraaviin ryhmiin: alkaloidit, peptidit, fenotiät-siinit, bentsodiatsepiinit, tioksanteenit, hormonit, vitamiinit, antikonvulsiiviset, antipsykoottiset, antieemettiset, 15 anesteettiset, hypnoottiset, anoreksiset, rauhoittavat, lihaksia relaksoivat aineet, koronaarivasodilataattorit, antineop-lastiset aineet, antibiootit, antibakteeriset, antiviraaliset, antimalaria-aineet, karboanhydraasin inhibiittorit, ei-ste-roidiset anti-inflammatoriset aineet, vasokonstriktorit, 20 kolinergiaet agonistit, kolinergiset antagonistit, adrenergi-set agonistit, adrenergiset antagonistit, narkoottiset antagonistit .
Keksinnön mukaisista estereistä seuraavat ovat erittäin edul- 25 lisiä: ·« « hyaluronihapon osittainen propyyliesteri, jossa 50 % karbok-syyliryhmistä on esteröitynyt ja 50 % karboksyyliryhmistä on natriumsuolan muodossa, 30 hyaluronihapon osittainen isopropyyliesteri, jossa 50 % kar boksyyliryhmistä on esteröitynyt ja 50 % karboksyyliryhmistä on natriumsuolan muodossa, hyaluronihapon osittainen propyyliesteri, jossa 85 % karboksyyliryhmistä on esteröitynyt ja 15 % karboksyyliryhmistä on 35 natriumsuolan muodossa, hyaluronihapon osittainen etyyliesteri, jossa 75 % karboksyyliryhmistä on esteröitynyt ja 25 % karboksyyliryhmistä on «
II
19 - 94767 natriumsuolan muodossa, hyaluronihapon osittainen metyyliesteri, jossa 75 % karbok-syyliryhmistä on esteröitynyt ja 25 % karboksyyliryhmistä on natriumsuolan muodossa, 5 hyaluronihapon täydellinen etyyliesteri, hyaluronihapon täydellinen propyyliesteri, hyaluronihapon osittainen butyyliesteri, jossa 50 % karboksyyliryhmistä on esteröitynyt ja 50 % karboksyyliryhmistä on natriumsuolan muodossa, 10 hyaluronihapon osittainen etoksikarbonyylimetyyliesteri, jossa 75 % karboksyyliryhmistä on esteröitynyt ja 25 % karboksyyliryhmistä on natriumsuolan muodossa, hyaluronihapon täydellinen pentyyliesteri, hyaluronihapon täydellinen isopentyyliesteri, 15 hyaluronihapon täydellinen bentsyyliesteri ja hyaluronihapon täydellinen /3-fenyylietyyliesteri.
Kuten yllä mainittiin uusia hyaluronihappoestereitä ja niiden suoloja voidaan käyttää erinomaisena terapeuttisesti aktiivis-20 ten aineiden apuaineena. Tähän tarkoitukseen on mahdollista käyttää kokonaisestereitä tai osittaisestereitä tai jäljellä olevissa karboksyyliryhmissä suolaksi muodostettuja osittai-aestereitä esimerkiksi jonkin yllä mainitun aineen kanssa, joka on terapeuttisesti sopiva, mutta biologisesti inaktiivi-25 nen, ennen kaikkea alkalimetallien, esimerkiksi natriumin ·· kanssa. Näitä ovat yllä mainitut lääkeaineet, jotka on valmistettu kahdesta komponentista: komponentti (1) - farmaseuttisesti aktiivisen aine tai kahden 30 tai useamman aktiivisen aineen yhdistelmä, ja komponentti (2) - kantoapuaine, joka sisältää hyaluronihapon alkoholin kanssa muodostetun osittais- tai kokonaisesterin, tai tällaisten osittaisestereiden suoloja, jotka on muodostettu orgaanisen tai epäorgaaniaen emäksen kanssa, sekä mah-35 dollisesti hyaluronihappoa tai sen epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen kanssa muodostettua suolaa.
• * « t 20 - 94767 Näissä lääkeaineissa käytetyt hyaluroniesterit ovat ennen kaikkea sellaisia, joissa itse esteröivä alkoholi ei ole farmakologisesti aktiivinen, esimerkiksi yksinkertainen ali-faattinen alkoholi, kuten yllä on esitetty. .
5
Uusista hyaluronihapoista voidaan valmistaa lääkeaineita, joissa komponentin (2) esterit on muodostettu suolaksi terapeuttisesti aktiivisten emästen kanssa. Nämä emäkset voivat olla samoja farmakologisesti aktiivisia aineita, joissa käy-10 tetään apuaineena hyaluroniesteriä, ja seos sisältää tässä tapauksessa, kuten alla on esitetty, hyaluronihapon osittai-sesterin suoloja, jotka on muodostettu terapeuttisesti aktiivisten emästen kanssa, mahdollisesti aktiivisen emäskom-ponentin (1) ylimäärän läsnäollessa. Toisaalta voi olla niin, 15 että apuaineen sisältävä aine ei ole emäksinen, ja hyaluroni-esterin vapaat karboksyyliryhmät on kuitenkin muodostettu suolaksi terapeuttisesti aktiivisten emästen kanssa.
Hyaluroniestereiden käyttö apuaineena mahdollistaa tästä 20 syystä sellaisten yllä esitettyjen uusien lääkeaineiden valmistuksen, jotka sisältävät 1) farmakologisesti aktiivisen aineen tai kahden tai useamman tällaisen aineen yhdistelmän ja 2) yllä esitetyn hyaluroniesterin tai jonkin sen suolan, ja tällaiset lääkeaineet muodostavat myös erään keksinnön koh-25 teen. Tällaisissa lääkeaineissa, jos käytetään HY:n osittaiset* estereitä, jäljellä olevien karboksyyliryhmien mahdollinen suolanmuodostus suoritetaan mieluummin terapeuttisesti neutraaleilla epäorgaanisilla tai orgaanisilla emäksillä, etenkin alkalimetallisuoloilla, kuten natriumilla tai ammoniumilla.
30 Jos aktiivinen ainekomponentti (1) tai vastaava aineiden yhdistelmä sisältää emäksisiä ryhmiä, kuten esimerkiksi antibiootit, jotka sisältävät amiiniryhmiä, ja jos on käytettävä hyaluronihapon osittaisestereitä, joissa on jäljellä vapaita karboksyyliryhmiä, vastaavat suolat muodostetaan karboksyyli-35ryhmien ja näiden emäksisten aineiden välillä. Uudet lääkeaineet sisältävät tästä syystä etenkin hyaluronihapon osittaisestereitä, jotka on osittain tai kokonaan muodostettu
II
« 94767 21 suolaksi farmakologisesti aktiivisten aineiden kanssa ja ovat emäksisiä. Kuten yllä on esitetty, erittäin tärkeitä ovat tässä esitetyn tyyppiset yhdistetyt lääkeaineet, joissa komponentti (1) on tooppiseen käyttöön tarkoitettu farmakologi-5 sesti aktiivinen aine.
Hyaluroniesterien käyttö apuaineena tooppisesti käytettävissä lääkeaineissa on etenkin hyödyllistä oftalmologiassa, missä on todettavissa uusien tuotteiden erityinen yhteensopivuus sar-10 veiskalvoepiteelin kanssa ja tästä syystä ne ovat erittäin hyvin siedettäviä ilman herkistymisvaikutuksia. Edelleen, kun lääkeaineet annetaan konsentroitujen liuosten muodossa, jotka ovat luonteeltaan elastisviskooseja, tai kiinteässä muodossa, on mahdollista saada aikaan homogeenisia ja stabiileja kalvo-15 ja, jotka ovat täysin läpinäkyviä ja tarttuvat sarveiskal-voepiteeliin, jolloin ne takaavat lääkeaineen pidennetyn biologisen sopivuuden ja tästä syystä saavat aikaan erinomaisia hidasvaikutteisia valmisteita.
20 Tällaiset oftalmiset lääkeaineet ovat erittäin arvokkaita veterinäärisellä alueella ottaen esimerkiksi huomioon sen, että tällä hetkellä ei ole olemassa mitään veterinäärisiä kemoterapeuttisia aineita sisältäviä erikoisuuksia silmätauteihin. Itse asiassa käytetään tavallisesti ihmisten käyttöön 25 tarkoitettuja valmisteita ja nämä eivät takaa aina aktiivisuu-: den alaa eivätkä mukaudu niihin olosuhteisiin, joissa hoito on suoritettava. Näin on etenkin silloin, kun hoidetaan tulehduksellista sarveis-sidekalvontulehdusta, tarttuvaa sidekalvontulehdusta tai IBK:ta, tulehdusta, joka esiintyy pääasiassa 30 karjassa, lampaissa ja vuohissa. Oletettavasti näillä kolmella lajilla on yhteiset erityiset etiologiset tekijät ja karjassa * näyttää päämikroorganismina olevan Moraxella bovis (vaikkakaan muita virusperäisiä syitä ei tulisi sulkea pois, kuten Rhinot-racheitis virus. lampaissa Microplasma. Rickettsia ja Clami- 3Γ> diae ja vuohissa Rickettsia) . Tauti ilmenee äkillisenä ja pyrkii leviämään nopeasti. Alkuvaiheessa oireille on ominaista luomispasmi ja liiallinen kyyneleritys, minkä jälkeen esiintyy • · 22 9 4 7 6 7 märkäistä tulehdusnestettä, sidekalvontulehdusta ja sarveis-kalvontulehdusta, joihin usein liittyy kuumetta, vähentynyt ruokahalu ja maidontuotanto. Sarveiskalvon vauriot ovat etenkin vakavia, jotka lopullisessa vaiheessa voivat johtaa jopa 5 itse sarveiskalvon reikiin. Kliininen vaihe vaihtelee muutamasta päivästä useihin viikkoihin.
Hoitoon käytetään kemoterapeuttisten aineiden valtavaa määrää, jotka annetaan joko tooppisesti (usein yhdessä anti-inflamma-10 toristen steroidien kanssa) ja systeemisesti. Näistä mainittakoon seuraavat: tetrasykliinit, kuten oksitetrasykliini, penisilliinit, kuten kloksasilliini ja bentsyylipenisilliini, sulfonamidit, polymyksiini B (yhdessä mikonatsolin ja pred-nisolonin kanssa), kloramfenikoli, tylosiini ja kloromysetii-15 ni. Sairauden paikallishoito, huolimatta sen ilmeisestä yksinkertaisuudesta, muodostaa edelleen ratkaisemattoman ongelman, koska syystä tai toisesta on osoittautunut mahdottomaksi tähän mennessä saada aikaan okulistisia valmisteita, joissa on antibioottien tai sulfamidien terapeuttisesti tehokkaat kon-20 sentraatiot kyynelten erityksessä. Tämä on melko ymmärrettävää liuosten kohdalla ottaen huomioon pääasiassa näiden eläinten pään pitkällään oleva asento, mutta se koskee myös puolikiin-teitä lääkeaineita, koska tavallisesti käytetyt täyteaineet eivät saa aikaan tartuntaa sarveiskalvopinnalle, koska niissä 25 ei ole tavallisesti aktiivisen aineen riittävän korkeaa kon-: sentraatiota eivätkä voi saavuttaa sen täydellistä jakautu mista (s.o. jakogradientin läsnäollessa). Näiden tavanomaisten aineiden (collirium) puutteita oftalmisessa käytössä ovat esittäneet Slatter et ai. julkaisussa Austr. Vet. J., 1982, 59 30 (3) s. 69-72.
• Uusilla estereillä voidaan nämä vaikeudet poistaa. Hyaluroni-happoesteri apuaineena oftalmisissa lääkeaineissa todella mahdollistaa erinomaisten valmisteiden muodostamisen, joissa 35 ei ole aktiivisen aineen konsentraatiogradientteja ja ne ovat siitä syystä täysin homogeenisia, täysin läpinäkyviä ja tarttuvat erinomaisesti saveiskalvoepiteeliin, ne eivät aiheuta • · 23 - 94767 herkistymisvaikutuksia, ovat erinomaisia aktiivisen aineen apuaineita ja ovat mahdollisesti hidasvaikutteisia.
Uusien lääkeaineiden yllä mainittuja ominaisuuksia voidaan 5 käyttää myös muilla aloilla oftalmologian lisäksi. Niitä voidaan käyttää dermatologiassa ja sairauksissa, joita esiintyy sidekalvoilla, esimerkiksi suussa. Edelleen niitä voidaan käyttää myös systeemisen vaikutuksen aikaansaamiseksi transku-taanisen absorption vaikutuksen johdosta, esimerkiksi supposi-10 torioissa. Kaikki nämä käyttöalat ovat mahdollisia sekä humaani- että veterinäärilääketieteessä. Humaanilääketieteessa uudet lääkeaineet sopivat etenkin käytettäväksi pediatriassa. Tämä keksintö sisältää myös tästä syystä etenkin minkä tahansa näistä terapeuttisista käyttöaloista.
15
Lyhyyden vuoksi tästä lähtien, kun komponentin (1) aktiivinen aine mainitaan, se sisältää myös yhden tai usemman aktiivisen aineen yhdistelmän.
20 Yllä esitetty komponentti (1) voidaan ennen kaikkea määritellä sen mukaan, millä terapia-alalla sitä käytetään, jolloin ensin lähdetään erottelemalla toisistaan humaani- ja veterinäärilää-ketiede ja sitten erittelemällä käsiteltävien elinten ja kudosten mukaan eri sovellutussektorit, kuten tooppinen käyt-25 tö, oftalmologia, dermatologia, otorlholaryngologia, genykolo-: gia, angiologia, neurologia ja sisäelinten patologiatyypit, joita voidaan hoitaa tooppisilla sovellutuksilla, esimerkiksi rektaalisesti.
30 Hyaluroniestereiden apuainetoiminta soveltuu myös yllä mainitun tyyppisiin yhdistettyihin lääkeaineisiin, joissa ak-• tiivinen aine ei toimi ainoastaan tooppisesti tai nasaalisen tai rektaalisen absorption kautta, esimerkiksi nasaalisuih-keina tai suuontelon tai nielun inhalointiin tarkoitettuina 35 valmisteina, vaan myös oraalisesti tai parenteraalisesti, esimerkiksi intramuskuläärisesti, subkutaanisesti tai intra-venöösisesti, koska se edistää lääkeaineen absorptiota käyt- 24 94767 töpaikkaan. Uusia lääkeaineita voidaan tästä syystä käyttää jo mainittujen alojen lisäksi käytännöllisesti katsoen kaikilla lääketieteen sektoreilla, kuten sisätaudeissa, esimerkiksi kardiovaskuläärisen järjestelmän patologiassa, hengitysjärjes-5 telmän, ruuansulatusjärjestelmän, renaalisen järjestelmän infektioissa, endokrinologisissa sairauksissa, onkologiassa, fysiatriassa jne. ja ne voidaan luokitella tästä syystä myös niiden vaikutuksen mukaisesti, jolloin ne ovat ehkä anesteet-tisia, analgeettisia, anti-inflammatorisia, haavaa parantavia, 10 antimikrobisia aineita, adrenergisiä agonisteja ja antagonisteja, diureetteja, sukuhormoneita, immunostimulantteja ja immunosuppressantteja, esimerkiksi jokin lääkeaineista, jolla on jo esteröivänä komponenttina esitettyjen terapeuttisesti aktiivisten alkoholien tai vapaiden karboksyylihappojen suo-15 lanmuodostukseen käytettyjen terapeuttisesti aktiivisten emäs ten aktiivisuus.
Yllä mainittujen lääkeaineiden komponentti (1) voi olla myös kahden tai useamman, tunnetuissa lääkeaineissa esiintyvän 20 aktiivisen aineen yhdistelmä.
Oftalmologiassa indikaatioina voivat olla esimerkiksi mioot-tinen, anti-inflammatorinen, haavaa parantava ja antimikro-binen vaikutus.
25 : Esimerkkeinä oftalmisissa lääkeaineissa käytyistä aktiivisista aineista mainittakoon: emäksiset ja ei-emäksiset antibiootit, kuten aminoglukosidit, makrolidit, tetrasykliini ja peptidit, kuten gentamysiini, neomysiini, streptomysiini, dihydrostrep-30 tomysiini, kanamysiini, amikasiini, tobramysiini, spek- tinomysiini, erytromysiini, oleandomysiini, karbomysiini, • spiramysiini, oksitetrasykliini, rolitetrasykliini, basit- rasiini, polymyksiini B, gramisidiini, kolistiini, kloram-fenikoli, linkomysiini, vankomysiini, novobiosiini, ris-35 tosetiini, klindamysiini, amfoterisiini B, griseofulviini, nystatiini ja mahdollisesti niiden suolat, kuten sulfaatit tai nitraatit, tai niiden seokset tai muiden aktiivisten aineiden, 25 94767 kuten seuraavassa mainittujen kanssa muodostetut seokset.
Muita oftalmisia lääkeaineita, joita voidaan käyttää edullisesti, ovat: muut anti-infektiiviset aineet, kuten dietyyli-5 karbamatsiini, mebendatsoli, sulfamidit, kuten sulfasetamidi, sulfadiatsiini, sulfisoksatsoli, antiviraaliset ja antituumo-ri-aineet, kuten jododeoksiuridiini, adeniini-arabinosidi, trifluoritymidiini, aciclovir, etyylideoksiuridiini, bromo-vinyylideoksiuridiini, 5-jodi-5'-amino-2',5'-dideoksiuridiini, 10 steroidiset antiinflammatoriset aineet, kuten esimerkiksi deksametasoni, hydrokortisoni, prednisoloni, fluorimetoloni, medrysoni ja mahdollisesti niiden esterit, esimerkiksi fosfo-rihapon esterit, ei-steroidiset anti-inflammatoriset aineet, esimerkiksi indometasiini, oksifenbutatsoni, flurbiprofeeni, 15 haavoja parantavat aineet, kuten epidermaalinen kasvutekijä EGF, paikalliset anesteettiset aineet, kuten benoxinaatti, proparakaiini ja mahdollisesti niiden suolat, kolinergiset agonistit, kuten pilokarpiini, metkoliini, karbomyylikoliini, aseklidiini, fysostigmiini, neostigmiini, demakarium ja mah-20 dollisesti niiden suolat, kolinergiset antagonistiset lääkeaineet, kuten atropiini ja sen suolat, adrenergiset agönistit, kuten noradrenaliini, adrenaliini, nafotsoliini, metoksamiini ja mahdollisesti niiden suolat, adrenergiset antagonistiset lääkeaineet, kuten propanololi, timololi, pindololi, bup-25 ranololi, atenololi, metoprololi, oksprenololi, praktololi, : butoksamiini, sotaloli, butatriini, labetololi ja mahdollises ti niiden suolat.
Esimerkkeinä aktiivisista aineista, joita voidaan käyttää 30 yksinään tai niiden seoksina tai muiden dermatologiassa käytettyjen aktiivisten aineiden kanssa mainittakoon: terapeut-• tiset aineet, kuten anti-infektiiviset, antibioottiset, an-timikrobiset, anti-inflammatoriset, sytostaattiset, sytotok-siset, antiviraaliset, anesteettiset aineet ja profylaktiset 35 aineet, kuten auringonsuoja-aineet, deodorantit, antiseptiset aineet ja desinfektioaineet. Antibiooteista etenkin seuraavat ovat erittäin tärkeitä: erytromysiini, basitrasiini, genta- 26 94767 mysiini, neomysiini, aureomysiini, gramisidiini ja niiden seokset, antibakteerisista ja desinfektioaineista seuraavat: nitrofuratsoni, mafeniidi, klooriheksidiini ja 81-hydroksi-kinoliinin johdannaiset ja mahdollisesti niiden suolat, anti--5 inflammatorisista aineista ennen kaikkea kortikosteroidit, kuten prednisoloni, deksametasoni, flumetasoni, klobetasoli, triamkinoloni-asetonidi, betametasoni ja niiden esterit, kuten valeraatit, bentsoaatit, dipropionaatit, sytotoksista aineista fluorourasiili, metotreksaatti, podofylliini, anesteettisistä 10 aineista dibukaiini, lidokaiini, bentsokaiini.
Tämä luettelo antaa tietenkin vain joitakin esimerkkejä ja voidaan käyttää mitä tahansa muuta kirjallisuudessa esitettyä ainetta.
15
Dermatologiassa käytettävistä lääkeaineiden yhdistelmistä tulisi mainita erilaiset antibiootit, kuten erytromysiini, gentamysiini, neomysiini, gramisidiini, polymyksiini B itsenäisesti tai näiden antibioottien ja anti-inflammatoristen 20 aineiden, esimerkiksi kortikosteroidien yhdistelmät, esimerkiksi hydrokortisoni + neomysiini, hydrokortisoni + neomysiini + polymyksiini B + gramisidiini, deksametasoni + neomysiini, fluorometoloni + neomysiini, prednisoloni + neomysiini, triam-kinoloni + neomysiini + gramisidiini + nystatiini, tai mikä 25 tahansa muu tavanomaisissa dermatologisissa valmisteissa käytetty yhdistelmä.
Erilaisten aktiivisten aineiden seokset eivät ole tietenkään rajoittuneet tähän alaan, vaan jokaisella yllä mainitulla 30 lääketieteen alalla on mahdollista käyttää samanlaisia seoksia kuin ne, joita jo käytetään alan tunnetuissa farmaseuttisissa ... valmisteissa.
Käytettäessä emäksistä komponenttia (1) suolat, jotka muo-35 dostetaan osittaisen hyaluroniesterin kanssa (koska viimeksi mainittua käytetään ylimääränä), voivat olla erityyppisiä, s.o. kaikki jäljellä olevat karboksyyliryhmät voi olla muo- li 27 94767 dostettu suolaksi tai ainoastaan alikvoottinen osa niistä, jolloin saadaan estereitä - happosuoloja, tai estereitä neutraaleja suoloja. Vapaana pidettävien happamien ryhmien määrä voi olla tärkeää lääkeaineiden valmistuksessa, joissa on 5 erityinen pH. Päinvastoin on mahdollista käyttää emäksisen komponentin (1) ylimäärää, jolloin kaikki hyaluroniesterissä käytettävissä olevat karboksyyliryhmät on muodostettu suolaksi emäksen kanssa.
10 On mahdollista valmistaa tämäntyyppisiä lääkeaineita ensin eristetyistä ja mahdollisesti puhdistetuista suoloista niiden kiinteässä vedettömässä tilassa amorfisina jauheina, jotka muodostavat vesipitoisen liuoksen kosketuksissa hoidettavan kudoksen kanssa ja joille on luonteenomaista viskosiset ja 15 elastiset ominaisuudet. Nämä ominaisuudet säilyvät jopa vahvemmissa laimennuksissa ja tästä syystä on mahdollista käyttää yllä mainittujen vedettömien suolojen sijasta enemmän tai vähemmän konsentroituja vedessä tai suolaliuoksessa muodostettuja liuoksia, joihin on lisätty mahdollisesti muita täy-20 teaineita tai lisäaineita, kuten esimerkiksi muita mineraa-lisuoloja pH-arvon ja osmoottisen paineen säätämiseksi. Tietenkin on myös mahdollista käyttää suoloja geelien, kiinnit-timien (inserts), voiteiden tai salvojen valmistamiseksi, joissa on muita täyteaineita tai aineosia, joita tavanomai-25 sesti käytetään näiden farmaseuttisten valmisteiden valmis- : tuksessa.
Kuitenkin erään tärkeän vaihtoehdon mukaisesti lääkeaineita, jotka sisältävät apuaineena hyaluroniesteriä tai sen suoloja, 30 jotka on muodostettu terapeuttisesti aktiivisten tai inaktiivisten aineiden kanssa, käytetään yksinään (mahdollisena • poikkeuksena vesipitoinen liuotin). Tärkeitä ovat myös seokset, jotka saadaan kaikista tässä esitetyistä lääkeainetyy-peistä, samojen lääkeaineiden seokset ja mahdollisesti uusien 35 hyaluroniestereiden ja vapaan hyaluronihapon seokset tai niiden suolojen, esimerkiksi natriumsuolojen seokset.
• » 28 94767
Komponentti (1) voi olla myös kahden tai useamman tällaisen lääkeaineen ja mahdollisesti muiden aineosien yhdistelmä tai tai seos. Esimerkiksi oftalmiassa lääkeaine voidaan yhdistää antibioottisen tai antiflogistisen aineen ja vasokonstriktorin 5 kanssa tai useiden antibioottien kanssa, yhden tai useamman antiflogistisen aineen kanssa, tai yhden tai useamman antibioottisen, mydiatrisen tai mioottisen tai haavaa parantavan tai antiallergisen aineen kanssa jne. Esimerkiksi on mahdollista käyttää seuraavia oftalmisten lääkeaineiden yhdistelmiä: 10 kanamysiini + fenylefriini + deksametasonifosfaatti, kana- mysiini + betametasonifosfaatti + fenylefriini, tai samanlaisia yhdistelmiä muiden oftalmologiassa käytettyjen antibioottien, kuten rolitetrasykliinin, neomysiinin, gentamysiinin ja tetrasykliinin kanssa.
15
Jos yhden ainoan aktiivisen ainekomponentin (1) sijasta käytetään aktiivisten aineiden yhdistelmiä, kuten yllä mainittuja yhdistelmiä, emäksisten aineiden ja hyaluronihapon puolieste-rin suolat voivat olla sentyyppisiä sekasuoloja, joissa mää-20 rätty osa polysakkaridin muista happamista ryhmistä on muodostettu suolaksi yllä mainittujen metallien tai emästen kanssa. Esimerkiksi on mahdollista valmistaa hyaluronihapon tai sen molekyylifraktion, hyalastiinin tai hyalektiinin, osittaises-terin suoloja farmakologisesti inaktiivisen alkoholin, esimer-25 kiksi alempialkanolin kanssa, jolloin määrätty prosenttimäärä : happamista ryhmistä on muodostettu suolaksi antibioottisen kanamysiinin kanssa, toinen prosenttimäärä karboksyyliryhmistä on muodostettu suolaksi vasokontriktorin, fenylefriinin kanssa ja jäljellä oleva happamien ryhmien prosenttimäärä voi olla 30 esimerkiksi vapaa tai muodostettu suolaksi natriumin tai jonkin muun yllä mainitun metallin kanssa. On myös mahdollista .* sekoittaa tämäntyyppinen sekasuola vapaan hyaluronihapon tai sen fraktioiden tai niiden mallisuolojen kanssa, kuten yllä on esitetty lääkeaineiden kohdalla, jotka sisältävät yhden ainoan 35 aktiivisen aineen edellä mainittujen polysakkaridiestereiden kanssa muodostettuja suoloja.
29 - 94767
Oftalmologian ja dermatologian yllä esitetyistä esimerkeistä on mahdollista ymmärtää, mitä lääkeaineita on käytettävä yllä mainituilla lääketieteen aloilla, kuten esimerkiksi otorinola-· ryngologiassa, odontologiassa tai sisätaudeissa, esimerkiksi 5 endokrinologiassa. Tällaiset valmisteet voivat tästä syystä olla esimerkiksi anti-inflammatorisia aineita, vasokonstrikto-reita tai vasokompressoreita, kuten jo oftalmologian yhteydessä mainitut, vitamiineja, antibiootteja, kuten yllä mainittuja antibiootteja, hormoneita, kemoterapeuttisia aineita, antibak-10 teerisia aineita jne., kuten yllä jo mainittiin dermatologian yhteydessä.
Hyaluroniesterin ja farmakologisesti aktiivisen aineen sisältävät lääkeaineet voivat sisältää muita farmaseuttisia 15 apuaineita, kuten alla farmaseuttisten valmisteiden yhteydessä mainittuja, jotka sisältävät vain hyaluroniestereitä, ja ne voivat olla voiteiden, rasvojen, pastillien, gelatiinikapse-leiden, kapseleiden, vesipitoisten tai öljyisten liuosten, suihkeiden, suppositorioiden jne. muodossa. On kuitenkin 20 edullista käyttää lääkeaineita, jotka sisältävät komponentin (1) ja (2) yhdistelmän, jolloin komponentti (2) on ainoa apuaine (lukuunottamatta mahdollista liuotinta, kuten vesipitoista liuotinta).
25 Aina tapauksen mukaan lääkeaineista ovat erittäin tärkeitä ne, : joiden happamuusaste soveltuu ympäristöön, johon ne levite tään, s.o. joissa on fysiologisesti siedettävä pH. Esimerkiksi yllä mainittujen hyaluronihapon osittaisesterin ja emäksisen aktiivisen aineen suolojen pH-arvon säätö voidaan suorittaa 30 säätämällä sopivasti polysakkaridin, sen suolojen tai itse emäksisen aineen määrät. Näin esimerkiksi, jos hyaluronihapon osittaisesterin emäksisen aineen kanssa muodostetun suolan happamuus on liian korkea, vapaiden happamien ryhmien ylimäärä voidaan neutraloida yllä mainituilla epäorgaanisilla emäksil-35 lä, esimerkiksi natriumin, kaliumin tai ammoniumin hydraatil-la.
m » • · 30 94767
Biologiset tutkimukset Ihon kostutus 5 Esterisidoksen hydrolyysi, kuten jo mainittiin, on kyllästys-prosessi; s.o. se pyrkii nolla-asteen kinetiikkaan. Tämä on pitkävaikutteisessa muodossa erittäin toivottava tekijä, koska säädetyn vapautumisen omaava valmiste on "valmiste, joka määrää aktiivisen aineen vakion alikvootin vapatumisen" 10 ja tämä tila saavutetaan nolla-asteen kinetiikalla.
Ihoa ei voida pitää fysiologisten toimintojensa kompleksisen luonteen johdosta yksiomaan passiivisena suojaelimenä, vaan pikemminkin dynaamisena, polyvalenttisena elimenä. Ihon täy-15 dellinen toimintakyky taataan olennaisesti ehjän hydrofiili-sen suojan läsnäololla ja tämä vaatii sarveiskalvon oikeaa kosteuspitoisuutta, joka vaihtelee paljon varastointikykynsä mukaisesti (10 - 60 %:n vesipitoisuus). Ihon kosteus riippuu useista endogeenisistä ja eksogeenisistä tekijöistä.
20
Ihon kosteus vaikuttaa olennaisesti ihon spesifisen hydro-fiilisen kalvon muodostukseen, joka muuntaa ja varastoi aineet, jotka se eliminoi, jolloin se muodostaa perustan suo-jatoimintojensa toteuttamiseksi.
2.5 Tähän mennessä käytettynä puolustusvälineenä ihon kosteuden maksimaalisen kosteusasteen palauttamiseksi on käytetty erittäin hygroskooppisia aineita, kuten glyserolia, natriumlak-taattia ja propyleeniglykolia. Näissä aineissa on kuitenkin 30 se haitta, että ne kuivissa olosuhteissa vetävät kosteutta itse ihosta ulkoisen ympäristön sijasta, jolloin ihosta tulee « entistä kuivempi.
Tästä syystä tällä hetkellä käytetään mieluummin biologisia 35 aineita, jotka perustuvat ominaisuuksien suhteen edellä mainittuihin luonnollisiin kostutustekijoihin. Tässä yhteydessä huomattava mielenkiinto kohdistuu hyaluronihapon käyttöön.
» 9 9
II
3i 94767
Ihon kostuttaminen ja sen ravitseminen näyttävät olevan läheisessä suhteessa ihokudoksen HY-pitoisuuteen. Itse asiassa on osoitettu, että HY:n eksogeeninen myötävaikutus auttaa huomattavasti ihokudoksen kosteustilaa.
5 Nämä hyaluronihapon erityiset ominaisuudet on todettu myös, vieläpä suuremmassa määrin, tämän keksinnön mukaisissa HY:n esteröidyissä johdannaisissa ja tästä syystä niitä voidaan käyttää suuressa määrin kosmetiikan alalla.
10
Vertailun suorittamiseksi hyaluronihapon ja sen tämän keksinnön mukaisten johdannaisten välillä suoritettiin muutamia kokeita tooppisen käytön jälkeen tarkasteltavien yhdisteiden kostutusominaisuuksien arvioimiseksi.
15
Aineet Tämän keksinnön mukaisia hyaluronijohdannaisina käytettiin seuraavia estereitä: 20 HYAFF2 hyaluronihappo, joka on esteröity 75 %:sesti metano-lilla, HYAFF, hyaluronihappo, joka on esteröity 75 %:sesti etanolilla, HYAFF8 hyaluronihappo, joka on esteröity 50 %:sesti isopropanolilla, HYAFF9 hyaluronihappo, joka on esteröity 50 %:sesti n-propanolilla, 25 HYAFF10 hyaluronihappo, joka on esteröity 50 %:sesti n-buta-nolilla, hyaluronihapponatriumsuola (hyalastiinifraktio)
Kaikki yhdisteet lisättiin 0,2 %:n konsentraatiossa voiteeseen, jonka koostumus oli seuraava: 30 - polyeteeniglykolimonostearaatti 400, 10,000 g - Cetiol V, 5,000 g - Lanette SX, 2,000 g - metyylin paraoksibentsoaattia, 0,075 g 35 - propyylin paraoksibentsoaattia, 0,050 g - natriumdehydroasetaattia, 0,100 g - glyseroli F.U., 1,000 g 32 94767 - sorbitoli 70, 1,500 g - testivoidetta, 0,050 g - vettä injektiovalmistetta varten, q.b.a., 100,000 g 5 Plasebovalmiste sisälsi ainoastaan apuainetta.
Menetelmä
Tutkimusnäyte 10
Tutkimus suoritettiin 10 terveellä vapaaehtoisella (6 naista ja 4 miestä, joilla ei esiintynyt mitään ihotautia), joiden ikä oli 20 - 60.
15 Käsittely
Jokainen vapaaehtoinen käsiteltiin (ainutkertaisesti) kaikilla tutkittavilla valmisteilla, joita annettiin (1 g/voide) jokaisen kyynärvarren sisäpuolelle, erotettiin dermografisel-20 la kynällä jokaisen tuotteen käyttöalue (n. 25 cm2) ja suorittamalla menetelmä mahdollisimman yhdenmukaisesti. Oikeaan kyynärvarteen laitettiin yhdisteet HYAFF2, HYAFF7, HYAFFe, HYAFF9, kun taas vasempaan laitettiin HYAFF10, plasebo ja hyaluronihappo.
25 Määrättyinä aikoina (0, 3, 6 ja 24 tuntia käsittelyn jälkeen) mitattiin kosteusaste sarveiskalvonmittarilla jokaisen levi-tysalueen sarveiskerroksesta.
30 Erityisesti mitattiin veden dielektrinen vahvuus (0,8 sek.) sen jälkeen, kun sensori (kondensori) oli laitettu ihon pinnalle. Näin saatu arvo, jonka mittausyksikkö vastaa 0,07 mg:a vettä (normaaliarvot 90 - 100 yksikköä), luettiin instrumentin taulusta.
35
Rekisteröinti suoritettiin vakioissa kosteusolosuhteissa.
Il
Tulokset 33 94767
Kuten voidaan nähdä taulukon tuloksista, HYAFF-sarjan yhdisteillä suoritettu käsittely lisäsi kaikissa tapauksissa 5 huomattavasti sarveiskerroksen kosteutumista, mikä oli erittäin selvää sekä käsittelyä välittömästi seuraavien tuntien kuluessa että viimeisten rekisteröintien aikana. Tämä vaikutus osoittautui paremmaksi verrattuna sekä plasebovalmistee-seen että hyaluronihapponatriumsuolaa sisältävään valmistee-10 seen. Testatuista yhdisteistä erityisen mielenkiintoisia olivat johdannaiset HYAFF2 ja HYAFF9.
Johtopäätökset 15 Saatujen tulosten perusteella oli mahdollista tehdä se johtopäätös, että esteröidyt HYAFF-johdannaiset todella saavat aikaan huomattavan ja pitkään kestävän kostutusvaikutuksen ihossa, mikä vaikutus on parempi kuin hyaluronihappoa sisältävissä valmisteissa, jolloin se takaa hydrofiilisen kalvon 20 yhtenäisyyden ja fysiologisen tehokkuuden. Nämä tyydyttyvät tulokset muodostavat tästä syystä pätevän perustan käyttää näitä yhdisteitä siertyneen ihon ennaltaehkäisemiseksi (tai hoitamiseksi), palaneen ihon hoitamiseksi ja ihon fysiologisen ravitsemisen ja elastisuuden säilyttämiseksi.
25 - 94767
4J
»3·
CM
cn co rH r~- vo co tfP — — — — —
< M in Φ H OO Φ CO
I—I
ix 4-1
VC
c 3 m h cm o in fl) ------- Φ dp η o\ <t o id σι r- m <a h h cm en m n in i to 8 a it in -S ~ 4-) C :3 ro <D u ro id H Is d σι o Ää:cg «*» oo o \o Η σι O E c cm n vr id in in in
p -3 u M
<1) m IX
a. a)
to M
•H
a) c § 8
(0 4J
m J3 tO J3 4-) 3
4-) O I—I
‘ j* in I— vo uo o o oo •HCO dP ------- {0 <U C H M1 VO CO o H 03 >4J vr in ίο σι r- oo id to δ 5 Ό _ Λ
II I
9 | δ ol M >i C Q O o
g I -h mgfsr^oooviH
.1 i'3 I iliiiii
II
35 - 94767
Kosmeettiset tuotteet
Kosmeettisissa artikkeleissa hyaluroniesterit ja niiden suolat 5 sekoitetaan alalla tavanomaisesti käytettyjen täyteaineiden kanssa ja ne ovat esimerkiksi samoja kuin yllä on esitetty farmaseuttisten valmisteiden yhteydessä. Useimmiten käytetään rasvoja, voiteita ja kasvovesiä tooppiseen käyttöön, joissa hyaluroniesteri tai sen suola voi olla kosmeettinen aktiivinen 10 aine, johon on mahdollisesti lisätty muita kosmeettisesti aktiivisia aineita, kuten esimerkiksi steroideja, esimerkiksi pregnenolonia tai jotain yllä mainittua ainetta. Tällaisissa valmisteissa hyaluroniesteri on mieluummin esteri, joka on muodostettu kosmeettisesti ei-aktiivisen alkoholin kanssa, 15 joista esimerkkinä mainittakoon edellä esitetyt alemmat ali-faattiset alkoholit. Vaikutus johtuu polysakkaridikomponentin luontaisista kosmeettisista ominaisuuksista, kuten on asianlaita vapaan hyaluronihapon tai sen suolan kohdalla.
20 Kosmeettiset artikkelit voivat kuitenkin perustua aineisiin, joilla on muita spesifisiä toimintoja kuin hyaluronihapolla, esimerkiksi desinfiointiaineisiin, aurinkovoiteisiin, vettä kestäviin tai regeneroiviin tai rypynestoaineisiin tai deo-dorantteihin, etenkin parfyymeihin. Tässä tapauksessa hyal-25 uroniesteri voi olla itse aktiivinen aineosa ja se on johdettu samoja ominaisuuksia omaavista alkoholeista, esimerkiksi korkeammista alifaattisista alkoholeista tai terpeenialkoho-leista parfyymien yhteydessä tai se toimii ennen kaikkea apuaineena aineille, joilla on siihen liittyvät ominaisuudet.
30 Tästä syystä etenkin mielenkiintoisia ovat kosmeettiset koos-tumukset, jotka ovat samankaltaisia kuin yllä esitetyt lääkeaineet ja joissa farmaseuttisesti aktiivinen komponentti (1) on korvattu kosmeettisella tekijällä, ja läheiset suolat.
35
Yllä mainittujen alkoholeista johdettujen ja parfyymiteolli-suudessa käytettyjen estereiden käyttö merkitsee huomattavaa 94767 36 vaihetta teknologiassa, koska ne mahdollistavat tuoksuvien aineosien hitaan, yhtäjaksoisen ja pidennetyn vapautumisen.
Eräs tämän keksinnön tärkeä sovellutusala koskee yllä jo 5 esitettyjä saniteetti- ja kirurgisia artikkeleita, niiden valmistusmenetelmää ja käyttöä. Nämä artikkelit, jotka ovat samanlaisia kuin jo markkinoilla olevat, jotka perustuvat hyaluronihappoon, mutta ne sisältävät hyaluroniesteriä tai sen suoloja vapaan hapon tai sen suolojen sijasta ja ne on tarkoi-10 tettu esimerkiksi kiinnittimiä (inserts) tai oftalmisia linssejä varten.
Kirurgiset ia sanitääriset tuotteet 15 Uudet kirurgiset ja sanitääriset artikkelit on valmistettu hyaluronihapon estereistä, jotka on regeneroitu sellaisenaan sopivilla orgaanisilla liuottimilla, joista on mahdollista saada sopivien toimenpiteiden avulla kalvoja, ohuita levyjä tai lankoja, joita käytetään kirurgiassa, ihon apuaineita tai 20 korvaavia aineita ihon vakavissa vammoissa, kuten esimerkiksi palovammoissa, kirurgisissa operaatioissa käytettäviä sutuu-roita. Keksintö sisältää etenkin nämä käyttöalat ja tällaisten artikkelien valmistusmenetelmän, jossa muodostetaan hyalu-roniesterin tai sen suolan liuos sopivassa orgaanisessa liuot-25 timessa, kuten karboksyylihapon amidissa, etenkin alifaattisen hapon dialkyyliamidissa, joka sisältää 1-5 hiiliatomia ja joka johtuu 1-6 hiiliatomia sisältävistä alkyyliryhmistä, ja ennen kaikkea orgaanisesta sulfoksidista, s.o. dialkyylisul-foksidissa, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia sisältäviä 30 alkyyliryhmiä, kuten etenkin dimetyylisulfoksidissa tai die-tyylisulfoksidissa, ja jälleen mikä tärkeintä fluoratussa liuottimessa, jonka kiehumispiste on alhainen, kuten etenkin heksafluori-isopropanolissa. Menetelmään kuuluu tällaisten liuosten muuntaminen levy- tai lankamuotoon ja orgaanisen 35 liuottimen poistaminen saattamalla tuote kosketuksiin sellaisen toisen orgaanisen tai vesipitoisen liuottimen kanssa, joka on sekoittuva ensimmäisen liuottimen kanssa ja johon 37 · 94767 hyaluroniesteri ei liukene, etenkin alemman alifaattisen alkoholin, esimerkiksi etyylialkoholin kanssa (märkäkehräys) tai, jos on käytettävä liuotinta, jolla ei liian korkea kiehumispiste, hyaluronijohdannaisen valmistamiseksi, poistetaan 5 tällainen liuotin kuivissa olosuhteissa kaasuvirralla, etenkin sopivasti kuumennetulla typpivirralla (kuivakehräys). On myös mahdollista saada erinomaisia tuloksia kuiva-märkäkehräyksel-lä.
10 Hyaluronihappoestereiden kanssa valmistettuja lankoja voidaan käyttää haavojen lääkintää ja kirurgiaa varten käytettävien harsokankaiden valmistukseen. Tällaisten harsokankaiden käyttö on erittäin edullista, koska ne soveltuvat biologisesti hyvin elimistöön, mikä on mahdollista niitä sisältävien entsyymien 15 ansiosta. Nämä entsyymit jakavat esterin hyaluronihapoksi ja vastaavaksi alkoholiksi ja siitä syystä yhdisteeksi, joka on jo olemassa elimistössä, mikä on mahdollista niitä sisältävien entsyymien ansiosta. Nämä entsyymit jakavat esterin hyaluronihapoksi ja vastaavaksi alkoholiksi ja siten yhdisteeksi, 20 joka on jo olemassa elimistössä, ja vaarattomaksi yhdisteeksi, kuten alkoholiksi, jos käytetään hyaluroniesteriä, joka johtuu terapeuttisesti sopivasta alkoholista, kuten etyylialkoholista .
25 Nämä harsot ja myös edellä mainitut langat voidaan siitä syystä jättää elimistöön kirurgisen toimenpiteen jälkeen, koska ne absorpoituvat hitaasti edellä mainitun hajaantumisen ansiosta.
50 Valmistettaessa yllä esitettyjä sanitäärisiä ja kirurgisia artikkeleita on mahdollista lisätä pehmennysaineita, jotka parantavat niiden mekaanisia ominaisuuksia, kuten lankojen yhteydessä niiden solmujen kestävyyden parantamiseksi. Nämä pehmennysaineet voivat olla esimerkiksi rasvahappojen alka-35 lisuoloja, esimerkiksi natriumstearaattia tai natriumpalmi-taattia, orgaanisten happojen estereitä, joissa on useita hiiliatomeja jne.
3β 94767
Eräässä toisessa uusien estereiden sovellutuksessa, jossa käytetään hyväksi niiden biologista sopivuutta elimistössä esiintyvän esteraasin suhteen, valmistetaan kapseleita lääkeaineiden subkutaanista implantaatiota varten tai mikrokap-5 seleita injektioita, esimerkiksi subkutaanisia tai intramus-kuläärisiä injektioita varten. Subkutaanisten lääkeaineiden käyttöä varten hitaan vapautumisen ja siten "pidennetyn" vaikutuksen aikaansaamiseksi on tähän asti käytetty useimmiten silikonimateriaaleista valmistettuja kapseleita, joiden hait-10 tana on se, että kapseli pyrkii liikkumaan elimistössä ja siten sitä on mahdoton ottaa talteen. Tätä vaaraa ei enää esiinny uusien hyaluroniestereiden kohdalla.
Erittäin tärkeää on hyaluroniestereitä sisältävien mikrokap-15 seleiden valmistus, joka eliminoi ongelmat, jotka koskevat niiden tähänastista rajoitettua käyttöä, samasta syystä kuin edellä on mainittu, ja joka mahdollistaa laajan käyttöalan, milloin tarvitaan "hidastettua" vaikutusta injektioissa.
20 Eräs toinen uusien estereiden lääketieteessä ja kirurgiassa esiintyvä sovellutus koskee erilaisten kiinteiden kiinnitti-mien, kuten levyjen, kiekkojen jne. valmistusta, jotka korvaavat jo käytössä olevat metallisessa muodossa tai synteettisestä materiaalista valmistetussa muodossa esiintyvät kiin-25 nittimet, jotka on tarkoitettu poistettaviksi määrätyn ajan kuluttua. Eläinten pollageenista, joka on proteenityyppinen, valmistetut valmisteet aiheuttavat usein ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten tulehdusta tai hylkimistä. Eläinten, ei ihmisten, hyaluronihapon ollessa kyseessä tätä vaaraa ei ole 30 olemassa, koska erilaisten eläinlajien polysakkaridien välillä ei ole yhteensopimattomuutta.
•
Eräs toinen sovellutus koskee pehmeiden kudosten vaurioiden korjaamista. Turvallisen ja tehokkaan biomateriaalin tarve, 35 jolla voidaan korvata puuttuva tai vaurioitunut pehmeä kudos, on tiedetty pitkään. Useita alloplastisia materiaaleja, kuten parafiinia, Teflon-tahnaa, silikoni- ja boorikollageenia on * · n 39 94767 tähän asti käytetty menetetyn pehmeän kudoksen korvaamiseksi. Kuitenkin näihin materiaaleihin liittyy pysyviä ei-toivottuja muutoksia iholla, jolloin ne siirtyvät istutuspaikasta ja aiheuttavat haitallisia käsittelyreaktioita. Siten lääketie-5 teessä esiintyy edelleen monipuolisen biomateriaalin tarve. Hyaluronihappoestereitä voidaan käyttää turvallisesti ja tehokkaasti pehmeän kudoksen vaurioiden, kuten aknearpien, leikkauksen jälkeen esiintyvien surkastumien, huulihalkioiden ja iän aiheuttamien ryppyjen korjaamiseksi.
10
Osa tämän keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden lääketieteen ja kirurgian sovellutuksista koskee paisuvia materiaaleja, etenkin sienien muodossa olevia, haavojen ja erilaisten vammojen lääkintää varten.
15
Farmaseuttiset valmisteet Lääkeaineet, jotka sisältävät hyaluronihappoa ja yhtä tai useampaa aktiivista ainetta, voivat olla kiinteässä muodossa, 20 esimerkiksi jäädytyskuivatettuina jauheina, jotka sisältävät ainoastaan kaksi komponenttia (1) ja (2) yhdessä tai erikseen. Tämä galeeninen muoto sopii etenkin tooppiseen käyttöön. Itse asiassa nämä kiinteät lääkeaineet muodostuvat tullessaan kosketuksiin käsiteltävän pinnan kanssa enemmän tai vähemmän 25 konsentroituja liuoksia erityisen epiteelin luonteen mukaisesti ja niillä on samat edellä in vitro valmistettujen liuosten ominaisuudet ja ne muodostavat tämän keksinnön erään erityisen piirteen. Tällaiset liuokset ovat mieluummin tislatussa vedessä tai steriilissä suolaliuoksessa ja mieluummin ne eivät 30 sisällä mitään muuta farmaseuttista apuainetta hyaluroniesterin tai sen suolan lisäksi. Tällaisten liuosten konsentraatiot . vaihtelevat laajalla alalla, esimerkiksi ne ovat 0,01 - 75 % erikseen kummankin komponentin ja niiden seosten tai suolojen yhteydessä. Etenkin käytetään liuoksia, joissa on korostetut 35 elastis-viskoosit ominaisuudet, jotka sisältävät esimerkiksi 10 - 90 % lääkeainetta tai kumpaakin sen komponenttia.
• « -94767
Erittäin tärkeitä ovat oftalmiseen käyttöön tarkoitetut tämäntyyppiset lääkeaineet sekä vedettömässä muodossa (jäädytys-kuivattu jauhe) että liuoksina, jotka ovat konsentroituja tai veteen tai suolaliuokseen laimennettuja ja joihin on lisätty 5 mahdollisesti lisä- tai apuaineita, kuten etenkin desinfiointiaineita tai mineraalisuoloja, toimivat puskurina tai muuna.
Lääkeaineista etenkin tärkeitä, kuten asianlaita voi olla, ovat sellaiset, joiden happamuus on sopiva ympäristöön, johon 10 niitä käytetään, s.o. fysiologisesti siedettävä pH. pH-arvon säätö esimerkiksi yllä mainituissa hyaluronihapon estereiden emäksisen aktiivisen aineen kanssa muodostetuissa suoloissa voidaan suorittaa sopivasti säätämällä polysakkaridin, itse emäksisen aineen suolojen määrät. Siten esimerkiksi, jos 15 hyaluroniesterin emäksisen aineen kanssa muodosetun suolan happamuus on liian korkea, vapaiden happamien ryhmien ylimäärä neutraloidaan yllä mainituilla epäorgaanisilla emäksillä, esim. natrium-, kalium- tai ammoniumhydraatilla.
20 Keksinnön mukaisten suolojen valmistus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla saattamalla yhteen kahden komponentin (1) ja (2) liuokset, vesipitoiset liuokset tai orgaaniset liuokset ja mahdollisesti yllä mainittujen alkali- tai maa-alkalimetallien tai magnesiumin tai aluminiumin emäkset 25 tai emäksiset suolat oikeina määrinä ja eristämällä suolat amorfisessa vedettömässä muodossa tunnettujen menetelmien mukaisesti. On esimerkiksi mahdollista valmistaa ensin kahden komponentin (l) ja (2) liuokset, sitten komponentit vapautetaan niiden suolojen vesipitoisista liuoksista sopivien ionin-30 vaihtimien avulla ja nämä kaksi liuosta sekoitetaan alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi 0-20 °C:ssa. Jos näin saatu suola liukenee helposti veteen, se voidaan jäädytyskuivattaa, kun taas suolat, jotka ovat vaikeasti liukenevia, voidaan erottaa linkoamalla, suodattamalla tai dekantoimalla ja mahdollisesti 35 ne kuivataan tämän jälkeen.
» « 4i 94767
Yhdistettyjen lääkeaineiden kohdalla annostus perustuu myös yksinomaan aktiivisiin aineisiin ja alan ammattimies voi sen helposti määrittää ottaen huomioon vastaavien tunnettujen lääkkeiden suositukset.
5
Keksinnön mukaisten HY-estereiden valmistusmenetelmä Menetelmä A
10 Keksinnön mukaiset hyaluronihapon esterit voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla karboksyylihappojen esteröintimenetel-millä, esimerkiksi käsittelemällä vapaa hyaluronihappo halutuilla alkoholeilla katalysoivien aineiden, kuten vahvojen epäorgaanisten happojen tai happotyyppisten ioninvaihtimien 15 läsnäollessa, tai eetteröintiaineella, joka pystyy liittämään halutun alkoholitähteen, epäorgaanisten tai orgaanisten emästen läsnäollessa. Eetteröintiaineina on mahdollista käyttää kirjallisuudesta tunnettuja aineita, kuten etenkin erilaisten epäorgaanisten happojen tai orgaanisten sulfonihappojen, kuten 20 vetyhappoja estereitä, s.o. hydrokarbyylihalogenideja, kuten metyyli- tai etyylijodidia, tai neutraaleja sulfaatteja tai hydrokarbyylihappoja, alfiitteja, karbonaatteja, silikaatteja, fosfiitteja tai hydrokarbyylisulfonaatteja, kuten metyylibent-seeniä tai p-tolueenisulfonaattia tai metyyli- tai etyylikloo-25 risulfonaattia. Reaktio voi tapahtua sopivassa liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, mieluummin sellaisessa, joka vastaa karboksyyliryhmään liitettävää alkyyliryhmää. Reaktio voidaan suorittaa myös ei-polaarisissa liuottimissa, kuten ketoneissa, eettereissä, kuten dioksaanissa, tai aproottisissa liuottimis-20 sa, kuten dimetyylisulfoksidissa. Emäksenä voidaan käyttää esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallin tai magnesiumin hydraattia tai hopeaoksidia tai emäksistä suolaa tai jotakin näistä metalleista, kuten karbonaattia ja epäorgaanisista emäksistä tertiääristä atsotisoitua emästä, kuten pyridiiniä 35 tai kollidiiniä. Emäksen sijasta on mahdollista käyttää myös emästyyppistä ioninvaihdinta.
t t «a 94767
Eräässä toisessa esteröintimenetelmässä käytetään metalli-suoloja tai orgaanisten atsotisoitujen emästen kanssa muodostettuja suoloja, esimerkiksi ammonium- tai ammoniumsubsti-tuoituja suoloja. Mieluummin käytetään alkali- tai maa-alkali-5 metallien suoloja, mutta voidaan käyttää myös muita metal- lisuoloja. Esteröintlaineet ovat myös tässä tapauksessa samat kuin yllä mainitut ja sama koskee myös liuottimia. Mieluummin käytetään aproottisia liuottimia, esimerkiksi dimetyylisulfoksidia ja dimetyyliformamidia.
10 Tämän menetelmän tai jonkin muun myöhemmin esitettävän menetelmän mukaisesti saaduissa estereissä osittaisestereiden vapaat karboksyyliryhmät voi olla muodostettu suolaksi haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla.
15
Menetelmä B: Tämän keksinnön mukaiset hyaluronihappoesterit voidaan kuitenkin valmistaa edullisesti erään toisen menetelmän mukai-20 sesti, jota voidaan yleisesti soveltaa valmistettaessa karbok-syyliryhmiä sisältävien happamien polysakkaridien karboksyy-liestereitä. Tässä menetelmässä käsitellään karboksyyliryhmiä sisältävän happaman polysakkaridin kvaternäärinen ammonium-suola eetteröintlaineella, mieluummin aproottisessa orgaani-25 sessa liuottimessa. Lähtöaineena käytettävinä happamina polysakkarideina on mahdollista käyttää esimerkiksi hyaluroniha-pon sijasta muita happamia eläin- tai kasvisperäisiä polysakkarideja ja niiden synteettisesti muunnettuja johdannaisia, kun hapanta hemiselluloosaa, jota saadaan määrättyjen kasvien 30 alkaliuutteista ja ksylaanin saostamisen jälkeen, jonka disak-karidikomponentit muodostuvat D-glukuronihaposta ja D-ksylopy-ranoosista (ks. "The Carbohydrates", W. Pigman, s. 668 - 669 -R.L. Whistler, W.M. Corbett) pektiinejä ja happamia polysakkarideja, jotka saadaan niistä, s.o. galakturonaania, happamia 35 polysakkarideja, jotka saadaan kumikasvista (neste), kuten arabikumista, tragantista, ja lopuksi happamia polysakkarideja, jotka on johdettu merilevästä, kuten agaria ja karra- • · 43 94767 geeniä. Lähtöaineena on tietenkin myös mahdollista käyttää molekyylifraktioita, joita saadaan hajottamalla kaikista yllä mainituista polysakkarideista.
5 Orgaanisina liuottimina käytetään mieluummin aproottisia liuottimia, kuten dialkyylisulfoksideja, dialkyylikarboksami-deja, kuten etenkin alempia alkyylidialkyylisulfoksideja, etenkin dimetyylisulfoksidia, ja alempien alifaattisten happojen alempia alkyylidialkyyliamideja, kuten dimetyyli- tai di-10 etyyliformamidia tai dimetyyli- tai dietyyliasetamidia.
Voidaan kuitenkin käyttää myös muita liuottimia, jotka eivät aina ole aproottisia, kuten alkoholeja, eettereitä, ketoneja, estereitä, etenkin alifaattisia tai heterosyklisiä alkoholeja 15 ja ketoneja, joilla on alhainen kiehumispiste, kuten heksa- fluori-isopropanolia, trifluorietanolia ja N-metyylipyrrolido-nia.
Reaktio suoritetaan mieluummin n. 0 - 100 °C:n, etenkin n. 25 20 - 75 °C:n lämpötilassa, esimerkiksi n. 30 °C:ssa.
Esteröinti suoritetaan mieluummin lisäämällä asteittain es-teröintiainetta yllä mainittuun ammoniumsuolaa, joka on jossakin yllä mainitussa liuottimessa, esimerkiksi dimetyyli-25 sulfoksidissa.
Alkylointlaineena on mahdollista käyttää yllä mainittuja aineita, etenkin hydrokarbyylihalogeeneja, esimerkiksi alkyy-lihalogeeneja. Lähtöaineena käytettävinä kvaternäärisinä am-30 moniumsuoloina käytetään mieluummin alempia ammoniumtetra- alkylaatteja, joiden alkyyliryhmissä on mieluummin 1-6 hiiliatomia. Useimmiten käytetään tetrabutyyliammoniumin hyaluronaattia. Nämä kvaternääriset ammoniumsuolat on mahdollista valmistaa saattamalla happaman polysakkaridin me-35 tallinen suola, mieluummin jokin yllä mainittu suola, etenkin natrium- tai kaliumsuola reagoimaan vesipitoisessa liuoksessa kvaternäärisen ammoniumemäksen kanssa suolaksi muodostetun 44 94767 sulfonihartsin kanssa.
Happaman polysakkaridin tetra-alkyyliammoniumsuola voidaan saada jäädytyskuivattamalla eluaatti. Happamien polysakkari-5 dien tetra-alkyyliammoniumsuolat, joita käytetään uuden menetelmän lähtöyhdisteinä ja jotka on johdettu alemmista alkyy-leistä, etenkin 1-6 hiiliatomia sisältävistä alkyyleistä, ovat uusia. Yllättävästi tällaiset suolat ovat osoittautuneet liukeneviksi yllä mainituissa orgaanisissa liuottimissa ja 10 tästä syystä yllä mainitun menetelmän B mukainen happaman polysakkaridin esteröinti on erityisen helppo ja se tuottaa runsaita saantoja. Tästä syystä käytettäessä tämäntyyppistä menetelmää voidaan helposti annostella happaman polysakkaridin karboksyyliryhmät, jotka on esteröitävä.
15
Uusi menetelmä B soveltuu erityisen hyvin tämän keksinnön mukaisten hyaluroniestereiden valmistukseen. Etenkin tästä syystä uuden menetelmän lähtöyhdisteinä käytettävät hyaluro-nihapon kvaternääriset ammoniumsuolat, etenkin ne, jotka on 20 johdettu alempialkyyleistä ja erityisesti 1-6 hiiliatomia sisältävistä alkyyleistä, ovat uusia.
Eräässä edellä esitetyn menetelmän muunnelmassa happaman polysakkaridin kalium- tai natriumsuola, joka on suspendoitu 25 sopivaa liuokseen, kuten dimetyylisulfoksidiin, saatetaan • reagoimaan sopivan alkylointiaineen kanssa kvaternäärisen ammoniumsuolan, kuten tetrabutyyliammoniumjodidin katalyyttisten määrien läsnäollessa.
30 Tämän keksinnön mukaisten uusien estereiden valmistamiseksi on mahdollista käyttää mitä tahansa alkuperää olevia hyaluroni-. happoja, kuten esimerkiksi happoja, jotka on uutettu yllä mainituista luonnollisista lähtömateriaaleista, esimerkiksi kukon heltoista. Tällaisten happojen valmistusta on esitetty 35 kirjallisuudessa: mieluummin käytetään puhdistettuja hyal-uronihappoja. Keksinnön mukaisesti käytetään etenkin hyal-uronihappoja, jotka sisältävät integraalisten happojen mole- 45 94767 kyylifraktioita, jotka on saatu suoraan uuttamalla orgaanisia materiaaleja ja joiden molekyylipainot vaihtelevat n. 90 - 80 %:sta (MP = 11,7 - 10,4 miljoonaa) 0,2 %:iin (MP = 30.000) integraalisen hapon molekyylipainosta, jonka molekyylipaino on 5 13 miljoonaa, mieluummin niiden molekyylipaino on 5 - 0,2 %.
Tällaiset fraktiot voidaan saadaa useilla kirjallisuudessa esitetyillä menetelmillä, kuten hydrolysoimalla, hapettamalla, entsymaattisilla tai fysikaalisilla menetelmillä, kuten mekaanisilla tai säteilytysmenetelmillä. Primordiaalisia uuttei-10 ta muodostuu tästä syystä usein näiden samojen puhdistus- menetelmien kuluessa (esim. ks. salazs et ai., "Cosmetics & Toiletries"). Saatujen molekyylifraktioiden erottaminen ja puhdistaminen suoritetaan tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi molekyylisuodatuksen avulla.
15
Eräs puhdistetun HY:n fraktio, joka sopii keksinnön mukaiseen käyttöön, on esimerkiksi se, joka tunnetaan nimellä "ei-in-flammatorinen NIF-NaHA-natriumhyaluronaatti" (Balazs, "Healon" - A guide to its use in Ophthalmic Surgery D. Miller & R.
20 Stegman, eds. John Wiley & Sons N.Y. 81983: s. 5) .
Erityisen tärkeitä tämän keksinnön mukaisten estereiden lähtöaineita ovat kaksi puhdistettavaa hyaluronihaposta saatavaa fraktiota, esimerkiksi kukon heltoista saadut, jotka tunnetaan 75 nimillä hyalastiini ja hyalektiini. Hyalastiinifraktion keski-: määräinen molekyylipaino on n. 50.000 100.000, kun taas hy alektiini -fraktion molekyylipaino on n. 500.000 - 730.000. Näiden kahden fraktion yhdistetty fraktio on myös eristetty ja sen keskimääräinen molekyylipaino on n. 250.000 - 350.000.
30 Tämä yhdistetty fraktio voidaan saada 80 %:n saannolla koko erityisestä lähtöaineesta saatavasta hyaluronihaposta, kun .* taas hyalektiini voidaan saada 30 %:n sannolla ja hyalastii-ni-fraktio voidaan saada 50 %:n saannolla lähtöaineena käytetystä HY:stä. Näiden fraktioiden valmistusta on esitetty 35 esimerkeissä A - C.
HY:n suolaksimuodostaminen yllä olevien metallien kanssa • · « 94767 lähtöaineiden valmistamiseksi tämän keksinnön mukaista yllä esitettyä erityistä esteröintimenetelmää varten suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi saattamalla HY reagoimaan lasketun emäsmäärän, esimerkiksi aikaiihydraatin tai 5 tällaisten metallien emäksisten suolojen, kuten karbonaattien tai bikarbonaattien kanssa.
Tämän keksinnön mukaisissa osittaisestereissä on mahdollista muodostaa suolaksi kaikki jäljellä olevat karboksyyliryhmät 10 tai vain osa niistä, annostamalla emäsmäärät siten, että saadaan haluttu suolanmuodostuksen stökiometrinen aste. Suo-lanmuodostuksen oikean asteen avulla on mahdollista saada estereitä, joilla on eri dissosiaatiovakioiden laaja ala ja jotka tästä syystä antavat halutun pH-arvon, liuoksessa tai 15 "in situ" käytön aikana.
Tämän keksinnön mukaisista uusista tuotteista erityisen tärkeitä ovat yllä esitetyt esterit ja niiden suolat sekä seuraa-vissa havainnollistavissa esimerkeissä esitetyt.
20 Tämä keksintö sisältää uusien estereiden ja niiden suolojen valmistusmenetelmien muunnelmat, joissa menetelmä katkaistaan jossakin vaiheessa tai aloitetaan väliyhdisteestä, minkä jälkeen suoritetaan puuttuvat vaiheet tai joissa lähtötuotteet 25 valmistetaan in situ.
*
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä, jotka eivät kuitenkaan rajoita keksintöä millään tavoin.
30 Valmistusesimerkit
Seuraavat esimerkit A - C selittävät tässä keksinnössä käytettyjen parhaimpina pidettyjen hyaluronihappojen fraktioiden valmistusmenetelmiä.
it • · 35 47 9 4 7 6 7
Esimerkki A: Menetelmä hvalastiini- ~ia hvalektiinifraktjoiden seoksen valmistamiseksi, nolla ei ole inflammatorista aktiivisuutta 5 Tuoreita tai jäädytettyjä kukon helttoja. (3000 g) hienonnetaan lihamyllyssä ja sitten ne homogenoidaan varovasti mekaanisessa homogenointilaitteessa. Näin saatu tahna käsitellään sitten ruostumattomasta teräksestä valmistetussa säiliössä (AISI 316) tai lasissa 10 tilavuusosalla vedetöntä asetonia. Seosta 10 sekoitetaan sitten 6 tunnin ajan 50 rpm:n nopeudella. Annetaan erottua 12 tunnin aikana, minkä jälkeen asetoni poistetaan uuttamalla. Asetonin uuttaminen toistetaan, kunnes poistettu asetoni saavuttaa oikean kosteusasteen (Karl-Fischer-menetel-mä). Seos lingotaan sitten ja tyhjökuivatetaan sopivassa 15 lämpötilassa 5-8 tunnin kuluessa. Näin saadaan noin 500 -600 g kuivaa kukon helttojen jauhetta.
300 g kuivaa jauhetta käsitellään entsymaattisesti papaiinilla (0,2 g) vesipitoisissa olosuhteissa ja puskuroidaan fosfaatti-20 puskurilla kysteiinihydrokloridin sopivan määrän läsnäollessa. Saatua seosta sekoitetaan 24 tunnin ajan 60 rpm:n nopeudella pitäen samalla lämpötila 60 - 65 °C:ssa. Sitten se jäähdytetään 25 °C:ssa ja lisätään Celite®:ä (60 g) ja sekoitetaan edelleen tunnin ajan. Näin saatu seos suodatetaan, kunnes 25 saadaan kirkas neste. Kirkas neste alistetaan molekyyliult-: rasuodatukseen käyttämällä kalvoja, joiden molekyylisulkuraja on 30.000, niiden molekyylien pitämiseksi kalvolla, joiden molekyylipaino on suurempi kuin 30.000.
30 Tuote ultrasuodatetaan 5:stä 6:een alkuperäistä tilavuusosaa lisäämällä jatkuvasti tislattua vettä tuotteeseen ultrasuo-datuksen aikana. Veden lisäys lopetetaan ja ultrasuodatusta jatketaan, kunnes määrä on pienentynyt l/3:seen alkuperäisestä määrästä.
Jäljelle jäävä neste pidetään 0,1 molaarisena lisäämällä natriumkloridia ja lämpötila saatetaan 50 °C:seen. Sekoittaen 35 48 94767 60 rpm:n nopeudella lisätään 45 g setyylipyridiniumkloridia. Liuosta sekoitetaan 60 minuutin ajan ja sitten lisätään 50 g Celite®:ä. Sekoittaen seoksen lämpötila saatetaan 25 °C:seen ja muodostunut sakka kerätään linkoamalla. Saatu sakka sus-5 pendoidaan 0,01 M natriumkloridissa olevaan liuokseen (5 1), joka sisältää 0,05 % setyylipyridiniumkloridia. Muodostunutta suspensiota sekoitetaan 60 minuutin ajan 50 °C:ssa, lämpötila saatetaan sitten 25 °C:seen ja sakka lingotaan. Pesu toistetaan 3 kertaa, minkä jälkeen sakka kerätään säiliöön, jossa on 10 3 litraa 0,05 M natriumkloridin liuosta, joka sisältää 0,05 % setyylipyridiniumkloridia. Sekoitetaan 60 rpm-.n nopeudella 60 minuutin ajan ja lämpötila pidetään vakiosti 25 °C:ssa kahden tunnin ajan. Supernatantti eliminoidaan linkoamalla. Tämä toimenpide toistetaan useita kertoja 0,1 M natriumkloridin 15 liuoksilla, jotka sisältävät 0,05 % setyylipyridiniumkloridia. Seos lingotaan ja supernatantti heitetään pois. Sakka disper-goidaan 0,30 M natriumkloridin liuokseen, joka sisältää 0,05 % setyylipyridiniumkloridia (3 litraa). Seosta sekoitetaan ja kerätään sekä sakka että kirkas liuos. Uuttaminen toistetaan 20 vielä 3 kertaa sakalla käyttämällä kulloinkin 0,5 1 samaa vesipitoista liuosta.
Lopuksi sakkajäännös eliminoidaan ja kirkkaat nesteet sijoitetaan yhdessä yhteen ainoaan säiliöön. Nesteen lämpötila 25 saatetaan 50 °C:seen sekoittaen koko ajan. Neste tehdään sit-♦ ten 0,23 molaariseksi natriumkloridilla. Lisätään 1 g setyylipyridiniumkloridia ja nestettä sekoitetaan 12 tunnin ajan.
Seos jäähdytetään 25 °C:seen ja sitten se suodatetaan ensin 30 Celite®-pakkauksen päällä ja sitten suodattimen läpi. Sitten se alistetaan jälleen molekyyliultrasuodatukseen kalvolla, jonka molekyylisulkuraja on 30.000, ultrasuodattamalla kolme alkuperäistä tilavuusosaa lisäämällä 0,33 M natriumkloridin liuosta. Natriumkloridiliuoksen lisäys keskeytetään ja määrää 35 vähennetään l/4:kseen alkuperäisestä määrästä. Näin konsentroitu liuos saostetaan sekoittaen (60 rpm) 25 °C:ssa 3 tila-vuusosalla etanolia (95 %). Sakka kerätään linkoamalla ja supernatantti heitetään pois. Sakka liuotetaan 1 litraan natriumkloridin 0,1 M liuosta ja saostus toistetaan 3 tila- vuusosalla etanolia (95 %).
49 9 4 7 6 7 5 Sakka kerätään ja pestään ensin 75 %:sella etanolilla (3 kertaa) , sitten absoluuttisella etanolilla (3 kertaa) ja lopuksi absoluuttisella asetonilla (3 kertaa).
Näin saadun tuotteen (hyalestiini- + hyalektiinifraktiot 10 keskimääräinen molekyylipaino on 250.000 - 350.000.
HY:n saanto on 0,6 paino- % alkuperäisestä tuoreesta kudoksesta .
15 Esimerkki B: Menetelmä hvalastiinifraktion valmistamiseksi esimerkissä A esitetyllä menetelmällä valmistetusta seoksesta
Esimerkissä A esitetyllä menetelmällä valmistettu seos liuotetaan kahdesti tislattuun, apyrogeeniseen veteen, 10 ml 20 tuotetta 1 ml vettä kohden. Saatu liuos alistetaan molekyy-lisuodatukseen suodatinkalvojen läpi, joiden molekyylisulku-raja on 200.000, minkä jälkeen konsentroidaan kalvolla lisäämättä vettä. Kalvojen läpi tapahtuvan ultrasuodatuksen aikana, joiden kalvojen molekyylisulkuraja on 200.000, mole-25 kyylit, joiden molekyylipaino on yli 200.000, eivät pääse : läpi, kun taas pienemmät molekyylit kulkevat kalvon läpi yhdessä veden kanssa. Suodatuksen aikana vettä ei lisätä, niin että tilavuus pienenee ja tästä syystä niiden molekyylien kon-sentraatio, joiden molekyylipaino on yli 200.000, kasvaa.
30 Tuotetta ultrasuodatetaan, kunnes tilavuus kalvon yläosassa on vähentynyt 10 %:iin alkuperäisestä tilavuudesta. Kaksi tila-vuusosaa apyrogeenistä, kahdesti tislattua vettä lisätään ja liuos ultrasuodatetaan sitten jälleen, kunnes tilavuus on pienentynyt kolmannekseen. Tämä toistetaan vielä kaksi kertaa.
35 Kalvon läpi kulkenut liuos saatetaan 0,1 molaariseksi nat-riumkloridilla ja sitten se saostetaan 4 tilavuusosalla 95 %:sta etanolia. Sakka pestään 3 kertaa etanolilla (75 %) ja 50 - 94767 sitten se tyhjökuivatetaan.
Näin saadun tuotteen (hyalastiinifraktion) keskimääräinen molekyylipaino on 50.000 - 100.000. HY:n saanto on 0,4 paino-5 % alkuperäisestä tuoreesta kudoksesta.
Esimerkki C: Menetelmä hvalektiinifraktion valmistamiseksi
Konsentroitu liuos, joka kerättiin säiliöön esimerkissä B 10 ultrasuodatuskalvon yläosassa, jonka molekyylisulkuraja oli 200.000, laimennetaan vedellä, kunnes saadaan liuos, joka sisältää 5 mg/ml hyaluronihappoa määritettynä kvantitatiivisella analyysillä, joka perustuu glukuronihapon annostukseen.
15 Liuos saatetaan 0,1 molaariseksi natriumkloridissa ja sitten se saostetaan 4 tilavuusosalla etanolia (95 %). Sakka pestään 3 kertaa etanolilla (75 %) ja sitten se tyhjökuivatetaan.
Näin saadun tuotteen (hyalektiinifraktion) keskimääräinen 20 molekyylipaino on 500.000 - 730.000. Tämä vastaa hyaluroni-hapon spesifistä fraktiota, jonka määritelty molekyyliketjun pituus on n. 2.500 - 3.500 sakkaridiyksikköä, jotka ovat erittäin puhtaita. HY:n saanto on 0,2 paino- % alkuperäisestä tuoreesta kudoksesta.
? 5 • Esimerkki D: Hvaluronihapon (HY) tetrabutvvliammoniumsuolan valmistus 4,02 g HY-natriumsuolaa (10 mooliekv.) liuotetaan 400 ml:aan 30 tislattua H20:ta. Liuos eluoidaan sitten 4 °C:ssa termostaat-tisessa pylväässä, joka sisältää 15 ml sulfonihartsia (Dowex 50 x 8) tetrabutyyliammoniumin muodossa. Natriumista vapaa eluaatti jäädytetään heti ja jäädytyskuivatetaan. Saanto: 6,18 g.
35
II
51 94767
Esimerkki 1: Hvaluronihapon (HY) (osittaisen) propvvliesterin valmistus - 50 % esteröityä karboksyyliryhmiä 5 - 50 % suolaksi muodostettuja karboksyyliryhmiä (Na) 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 170.000, joka vastaa 20 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 620 ml:aan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, 10 lisätään 1,8 g (10,6 mooliekv.) propyylijodidia ja muodostunut liuos pidetään 30 °C:n lämpötilassa 12 tunnin ajan.
Lisätään liuos, joka sisältää 62 ml vettä ja 9 g natriumklo-ridia ja muodostunut seos kaadetaan hitaasti 3.500 ml:aan 15 asetonia sekoittaen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolmee kertaa 500 ml :11a asetonin ja veden 5:1-seosta ja kolme kertaa asetonilla ja lopuksi se tyhjö-kuivatetaan kahdeksan tunnin kuluessa 30 °C:ssa.
20 Tuote liuotetaan sitten 550 ml:aan vettä, joka sisältää 1 % natriumkloridia, ja liuos kaadetaan hitaasti 3.000 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kaksi kertaa 500 ml:11a asetoni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa 500 ml :11a asetonia ja lopuksi se tyhjö-25 kuivatetaan 24 tunnin kuluessa 30 °C:ssa. Saadaan 7,9 g otsi-: kossa esitetty osittaista propyyliesteriyhdistettä. Esteriryh- mien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttämällä menetelmää, jonka R.H. Cundiff ja P.C. Markunas ovat esittäneet [Anal. Chem. 33, 1028 - 1030 (1961)].
30
Esimerkki 2: Hvaluronihapon (HY) (osittaisen) isopropvvlies-terin valmistamiseksi - 50 % esteröitviä karboksyyliryhmiä. 50 % suolaksi muodostettuja karboksyyliryhmiä (Na) 35 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 160.000, mikä vastaa 20 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 620 ml:aan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, 52 94767 lisätään 1,8 g (10,6 mooliekv.) isopropyylijodidia ja muodostunut seos pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Lisätään liuos, joka sisältää 62 ml vettä ja 9 g natriumklo-5 ridia ja muodostunut seos kaadetaan hitaasti 3.500 ml:aan asetonia sekoittaen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 500 ml :11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa asetonilla ja lopuksi sitä tyhjökuivatetaan kahdeksan tunnin ajan 30 °C:ssa.
10
Tuote liuotetaan sitten 550 ml:aan vettä, joka sisältää 1 % natriumkloridia, ja liuos kaadetaan hitaasti 3.000 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kaksi kertaa 500 ml :11a asetoni/vettä (5:1) 15 ja kolme kertaa 500 ml :11a asetonia ja lopuksi sitä tyhjö- kuivatetaan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa. Saadaan 7,8 g otsikossa esitettyä osittaista isopropyyliesteriyhdistettä. Esteriryhmi-en kvantitatiivinen määritys suoritetaan R.H. Cundiffin ja P.C. Markunasin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 33, 1028 -20 1030 (1961)] .
Esimerkki 3: Hvaluronihapon (HY) (osittaisen) etyyliesterin valmistus - 75 % esteröitviä karboksvvliryhmiä. 25 % suolaksi muodostettuja karboksvvlirvhmiä (Na) 2 5 • 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 250.000 ja joka vastaa 20 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 620 ml:aan dimetyylisulfoksidia 25 °C:~ ssa, lisätään 2,5 g (15,9 mooliekv.) etyylijodidia ja muodos- 30 tunut seos pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Lisätään liuos, jossa on 62 ml vettä ja 9 g natriumkloridia ja muodostunut seos kaadetaan hitaasti 3.500 ml:aan asetonia sekoittaen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja 35 pestään kolme kertaa 500 ml :11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa asetonilla ja lopuksi sitä tyhjökuivatetaan kahdeksan tunnin ajan 30 °C:ssa.
•
II
53 94767
Tuote liuotetaan sitten 550 ml:aan vettä, joka sisältää 1 % natriumkloridia ja liuos kaadetaan hitaasti 3.000 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kaksi kertaa 500 ml :11a asetoni/vettä (5:1) 5 ja kolme kertaa 500 ml :11a asetonia ja lopuksi sitä tyhjö- kuivatetaan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa. Saadaan 7,9 g otsikossa esitettyä osittaista etyyliesteriyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan R.H. Cundiffin ja P.C. Markunasin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 33, 1028 - 1030 10 (1961)].
Esimerkki 4: Hvaluronihapon (HY) (osittaisen) metvvliesterin valmistus - 75 % esteröitviä karboksvvliryhmiä. 25 % suolaksi muodostettu karboksvvlirvhmiä (Na) 15 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 80.000, mikä vastaa 20 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 620 ml:aan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 2,26 g (15,9 mooliekv.) metyylijodidia ja muodostunut 20 seos pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Lisätään liuos, joka sisältää 62 ml vettä ja 9 g natriumkloridia ja muodostunut seos kaadetaan hitaasti 3.500 ml:aan asetonia sekoittaen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suoda-25 tetaan ja pestään kolme kertaa 500 ml :11a asetoni/vettä (5:1) : ja kolme kertaa asetonilla ja lopuksi sitä tyhjökuivatetaan 8 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Tuote liuotetaan sitten 550 ml:aan vettä, joka sisältää 1 % 30 natriumkloridia, ja liuos kaadetaan hitaasti 3.000 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suoda-...* tetaan ja pestään kaksi kertaa 500 ml :11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 500 ml :11a asetonia ja lopuksi sitä tyhjö-kuivatetaan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa. Saadaan 7,8 g otsikossa 35 esitettyä osittaista metyyliesteriyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttämällä R.H. Cundiffin ja P.C. Markunasin menetelmää [Anal. Chem. 33., 1028 - 1030 94767 (1961)].
Esimerkki 5: Hvaluronihapon (HY) metvvliesterin valmistus 5 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 120.000, mikä vastaa 20 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 620 ml:aan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 3 g (21,2 mooliekv.) metyylijodidia ja liuos pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
10
Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 3.500 mlraan etyyliasetaattia sekoittaen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään 4 kertaa 500 ml :11a etyyliasetaattia ja lopuksi sitä tyhjökuivatetaan 20 tunnin ajan 30 °C:ssa.
15
Saadaan 8 g otsikossa esitettyä metyyliesterituotetta. Este-riryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan R.H. Cundiffin ja P.C. Markunasin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 33, 1028 - 1030 (1961)].
20
Esimerkki 6: Hvaluronihaoon (HY) etvvliesterin valmistus 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 85.000, mikä vastaa 20 mooliekvivalenttia monomeeristä yksik-?5 köä, liuotetaan 620 ml:aan dimetyylisulfoksidia 25 °C.*ssa, : lisätään 3,3 g (21,2 mooliekv.) etyylijodidia ja liuos pide tään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 3.500 ml:aan etyyliase-30 taattia sekoittaen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään 4 kertaa 500 ml:11a etyyliasetaattia ja lopuksi sitä tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Saadaan 8 g otsikossa esitettyä etyyliesterituotetta. Este-35 riryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan R.H. Cundiffin ja P.C. Markunasin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 32, 1028 - 1030 (1961)].
• ♦ • φ »
II
55 94767
Esimerkki 7: Hvaluronihapon (HY) propvyliesterin valmistus 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 170.000, mikä vastaa 20 mooliekvivalenttia monomeeristä yksik-5 köä, liuotetaan 620 mlraan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 3,26 g (21,2 mooliekv.) propyylijodidia ja liuos pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 3.500 ml:aan etyyliase-10 taattia sekoittaen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään 4 kertaa 500 ml :11a etyyliasetaattia ja lopuksi sitä tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Saadaan 8,3 g otsikossa esitettyä propyyliesterituotetta.
15 Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttämällä R.H. Cundiffin ja P.C. Markunasin menetelmää [Anal.
Chem. 33, 1028 - 1030 (1961)].
Esimerkki 8: Hvaluronihapon (HY) (osittaisen) butwliesterin 20 valmistus - 50 % esteröityiä karboksvvlirvhmiä. 50 % suolaksi muodostettuna karboksyvliryhmiä (Na) 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 620.000, mikä vastaa 20 mooliekvivalenttia monomeeristä yksik-25 köä, liuotetaan 620 ml:aan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 1,95 g (10,6 mooliekv.) n-butyylijodidia ja muodostunut liuos pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Lisätään liuos, joka sisältää 62 ml vettä ja 9 g natriumklo-30 ridia ja muodostunut seos kaadetaan hitaasti 3.500 ml:aan asetonia sekoittaen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suoda- j « .-·* tetaan ja pestään kolmee kertaa 500 ml :11a asetonin ja veden 5:l-seosta ja kolme kertaa asetonilla ja lopuksi sitä tyhjö-kuivatetaan 8 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Tuote liuotetaan sitten 550 ml:aan vettä, joka sisältää 1 % natriumkloridia, ja liuos kaadetaan hitaasti 3.000 ml:aan 35 SS 94767 asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kaksi kertaa 500 ml:11a asetoni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa 500 ml :11a asetonia ja lopuksi sitä tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa. Saadaan 8 g otsi-5 kossa esitettyä osittaista butyyliesteriyhdistettä. Esteri-ryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttämällä menetelmää, jonka R.H. Cundiff ja P.C. Markunas ovat esittäneet [Anal. Chem. 33, 1028 - 1030 (1961)].
10 Esimerkki 9: Hvaluronihaoon (HY) (osittaisen) etoksikarbo- nwlimetwliesterin valmistus - 75 % esteröitviä karbokswli-ryhmiä. 25 % suolaksi muodostettuna karboksvvliryhmiä (Na) 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 15 180.000, mikä vastaa 20 mooliekvivalenttia monomeeristä yksik köä, liuotetaan 620 ml:aan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 2 g tetrabutyyliammoniumjodidia ja 1,84 g (15 moo-liekv.) etyyliklooriasetaattia ja muodostunut liuos pidetään 24 tunnin ajan 30 °C:ssa.
20
Lisätään liuos, joka sisältää 62 ml vettä ja 9 g natriumklo-ridia ja muodostunut seos kaadetaan hitaasti 3.500 ml:aan asetonia sekoittaen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 500 ml :11a asetoni/vettä (5:1) ?5 ja kolme kertaa asetonilla ja lopuksi sitä tyhjökuivatetaan • kahdeksan tunnin ajan 30 °C:ssa.
Tuote liuotetaan sitten 550 ml:aan vettä, joka sisältää 1 % natriumkloridia, ja liuos kaadetaan hitaasti 3.000 ml .-aan 30 asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kaksi kertaa 500 ml :11a asetoni/vettä (5:1) « ja kolme kertaa 500 ml :11a di-asetonia ja lopuksi sitä tyhjö-kuivatetaan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa. Saadaan 10 g otsikossa esitettyä osittaista etoksikarbonyylimetyyliesteriä. Esteri-35 ryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan R.H. Cundiffin ja P.C. Markunasin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 33.» 1028 - 1030 (1961)].
57 94767
Esimerkki 10: Hvaluronihapon (HY) n-pentvvliesterin valmistus 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 620.000, mikä vastaa 20 mooliekvivalenttia monomeeristä yksik-5 köä, liuotetaan 620 ml:aan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 3,8 g (25 mooliekv.) n-pentyylibromidia ja 0,2 g tetrabutyyliammoniumjodidia ja liuos pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
10 Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 3.500 ml:aan etyyliasetaattia sekoittaen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään 4 kertaa 500 ml :11a etyyliasetaattia ja lopuksi sitä tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa.
15 Saadaan 8,7 g otsikossa esitettyä n-pentyyliesterituotetta.
Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan julkaisun Siggia S. ja Hann J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups", s. 169-172, 4. painos John Wiley & Sons, mukaisesti .
20
Esimerkki 11: Hvaluronihapon (HY) isopentwliesterin valmistus 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 170.000, mikä vastaa 20 mooliekvivalenttia monomeeristä yksik-25 köä, liuotetaan 620 ml:aan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 3,8 g (25 mooliekv.) isopentyylibromidia ja 0,2 g tetrabutyyliammoniumjodidia ja liuos pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
30 Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 3.500 ml .-aan etyyliasetaattia sekoittaen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suoda- • · tetaan ja pestään 4 kertaa 500 ml :11a etyyliasetaattia ja lopuksi sitä tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa.
35 Saadaan 8,6 g otsikossa esitettyä isopentyyliesterituotetta
Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan julkaisun Siggia S. ja Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via se 94767 functional groups", s. 169 - 172, 4. painos, John Wiley &
Sons, mukaisesti.
Esimerkki 12: Hvaluronihapon (HY) bentswliesterin valmistus 5 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 170.000, mikä vastaa 20 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 620 ml:aan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 4,5 g (25 mooliekv.) isopentyylibromidia ja 0,2 g 10 tetrabutyyliammoniumjodidia ja liuos pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 3.500 ml:aan etyyliasetaattia sekoittaen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suoda-15 tetaan ja pestään 4 kertaa 500 ml :11a etyyliasetaattia ja lopuksi sitä tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Saadaan 8,6 g otsikossa esitettyä isopentyyliesteriä. Este-riryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan julkaisun 20 Siggia S. ja Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups", s. 169 - 172, 4. painos, John Wiley &
Sons, mukaisesti.
Esimerkki 13: Hvaluronihapon (HY) θ-fenwlietwliesterin 25 valmistus 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 125.000, mikä vastaa 20 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 620 ml:aan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, 30 lisätään 4,6 g (25 mooliekv.) 2-bromietyylibentseeniä ja 185 mg tetrabutyyliammoniumjodidia ja liuos pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 3.500 ml:aan etyyliase-35 taattia sekoittaen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suoda tetaan ja pestään 4 kertaa 500 ml :11a etyyliasetaattia ja lopuksi sitä tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa.
li m 94767
Saadaan 9,1 g otsikossa esitettyä β-fenyylietyyliesteriä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan julkaisun Siggia S. ja Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups", s. 169 - 172, 4. painos, John Wiley & 5 Sons, mukaisesti.
Esimerkki 14: Hvaluronihapon (HY) bentswliesterin valmistus 3 g HY:n kaliumsuolaa, jonka molekyylipaino on 162.000, sus-10 pendoidaan 200 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään 120 mg tetrabutyyliammoniumjodidia ja 2,4 g bentsyylibromidia.
Suspensiota sekoitetaan 48 tunnin ajan 30 °C:ssa. Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 1.000 ml:aan etyyliasetaattia sekoit-15 taen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään 4 kertaa 500 ml :11a etyyliasetaattia ja lopuksi sitä tyh;ö-kuivatetaan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Saadaan 3,1 g otsikossa esitettyä bentsyyliesterituotetta.
20 Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan julkaisun Siggia S. ja Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups", s. 169 - 172, 4. painos, John Wiley &
Sons, mukaisesti.
25 Esimerkki 15: Hvaluronihapon (HY) (osittaispropwli) esterin ’ valmistus - 85 % esteröitviä karbokswliryhmiä. 15 % suolaksi muodostettuna karboksvvliryhmiä (Na) 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 30 165.000, mikä vastaa 20 mooliekvivalenttia monomeeristä yksik köä, liuotetaan 620 ml:aan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 2,9 g (17 mooliekv.) propyylijodidia ja saatu liuos pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
35 Lisätään liuos, joka sisältää 62 ml vettä ja 9 g natriumklo-ridia ja muodostunut seos kaadetaan hitaasti 3.500 ml:aan asetonia sekoittaen jatkuvasti. Muodostuu sakka, joka suoda- • < •« so . 94767 tetaan ja pestään kolme kertaa 500 ml :11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa asetonilla ja lopuksi sitä tyhjökuivatetaan kahdeksan tunnin ajan 30 °C:ssa.
5 Tuote liuotetaan sitten 550 ml:aan vettä, joka sisältää 1 % natriumkloridia, ja liuos kaadetaan hitaasti 3.000 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kaksi kertaa 500 ml :11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 500 ml:11a asetonia ja lopuksi sitä tyhjö-10 kuivatetaan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa. Saadaan 8 g otsikossa esitettyä osittaista propyyliesteriä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan R.H. Cundiffin ja P.C. Markuna-sin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 33, 1028 1030 (1961)].
15 Esimerkki 16: Sienimäisen materiaalin valmistus, ioka sisältää hyaluronihappoestereitä 1 g hyaluronihapon bentsyyliesteriä, jonka molekyylipaino on 170.000 ja jossa kaikki karboksyylihapot on esteröity (valmis-20 tettu esimerkin 14 mukaisesti) liuotetaan 5 ml:aan dimetyy-lisulfoksidia. Jokaiseen valmistettuun 10 ml:aan liuosta lisätään seos, jossa on 31,5 g natriumkloridia, jonka rakei-suusaste vastaa arvoa 300 μ , 1,28 g natriumbikarbonaattia ja 1 g sitruunahappoa, ja sitten seos homogenoidaan sekoittimes-25 sa.
Tahnamainen seos kerrostetaan eri tavoin, esimerkiksi mankelilla, jossa on kaksi telaa, jotka kääntyvät vastakkaisiin suuntiin ja niiden välissä on säädettävä väli. Säätämällä tätä 30 väliä tahna ohjataan kahden telan välistä yhdessä silikonipa-perisuikaleen kanssa, joka toimii näin muodostetun tahnan » · kerroksen tukena. Kerros leikataan haluttuun pituuteen ja leveyteen, poistetaan silikoni, kääritään suodatuspaperiin ja upotetaan sopivaan liuottimeen, kuten veteen. Näin saadut 35 sienet pestään sopivalla liuottimena kuten vedellä ja steri loidaan mahdollisesti gamma-säteillä.
II
ei 94767
Esimerkki 17: Sienimäisen materiaalin valmistus, joka sisältää hvaluronihappoestereitä
Esimerkissä 16 esitetyllä tavalla on mahdollista valmistaa 5 sienimäisiä materiaaleja, jotka sisältävät muita hyaluroni-happoestereitä. Dimetyylisulfoksidin sijasta on mahdollista käyttää haluttaessa mitä tahansa muuta liuotinta, joka pystyy liuottamaan valitun esterin. Natriumkloridin sijasta on mahdollista käyttää mitä tahansa yhdistettä, jos se ei liukene 10 hyaluronihappoesterin liuottamiseen käytettyssä liuottimessa, mutta joka kuitenkin liukenee liuottimessa, jota käytetään hyaluronihappoesterin saostamiseen yllä mainitun mekaanisen käsittelyn jälkeen ja jossa on oikea rakeisuusaste sienimate-riaalissa halutun reikätyypin tuottamiseksi.
15
Natriumbikarbonaatin ja sitruunahapon sijasta voidaan käyttää muita samanlaisten yhdisteiden yhdistelmiä, s.o. yhdisteitä, jotka reagoivat toistensa suhteen hyaluronihapon liuottamiseen käytetyn liuottimen suspensiossa tai liuoksessa siten, että 20 muodostuu kaasua, kuten hiilidioksidia, joka tuottaa vähemmän kompaktin sienimateriaalin. Tällä tavalla on mahdollista käyttää natriumbikarbonaatin sijasta muita bikarbonaatteja tai alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatteja ja sitruunahapon sijasta muita kiinteässä muodossa esiintyviä happoja, kuten 2S viinihappoa.
Esimerkki 18: Voiteen valmistus
Voide, joka sisältää hyaluronihapon etyylialkoholin kanssa 30 valmistettua osittaisesteriä (esim. 3), josta 100 g sisältää - hyaluronihapon etyylialkoholin kanssa valmistettua osit- « taisesteriä, 0,2 g - polyeteeniglykolimonostearaatti 400, 10,000 g - Cetiol V, 5,000 g 35 - Lanette SX, 2,000 g - metyyli-paraoksibentsoaattia, 0,075 g - propyyli-paraoksibentsoaattia, 0,050 g • * » « 62 94767 - natriumdihydroasetaattia, 0,100 g - glyseroli F.U., 1,500 g - sorbitoli 70, 1,500 g - testivoidetta, 0,050 g 5 - vettä injektiovalmisteisiin, q.b.a., 100,00 g li
Claims (27)
1. Ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihapon ja alifaatti-sen, aralifaattisen, sykloalifaattisen tai heterosyklisen 5 sarjan alkoholien täydelliset ja osittaiset esterit sekä näiden osittaisten estereiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostamat suolat, edellyttäen, että esteri on muu kuin hyaluronihapon täydellinen metyyliesteri.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset hyaluronihapon esterit ja niiden suolat, tunnetut siitä, että alifaattisen sarjan alkoholeilla on korkeintaan 34 hiiliatomia ja ovat substituoimattomia tai substituoituja yhdellä tai kahdella funktionaalisella ryhmällä, joka on amino-, hydroksi-, mer-15 kapto-, aldehydi-, keto-, karboksi-, vetykarbyyli- tai di- vetykarbyyliaminoryhmä, eetteri-, esteri-, tioeetteri-, tio-esteri-, asetaali-, ketaali-, karbalkoksi-, karbamidi- tai substituoitu karbamidiryhmä, jolloin vetykarbyyliradikaaleissa yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä on näissä funktionaa-20 lisesti modifioiduissa ryhmissä korkeintaan 6 hiiliatomia, ja jolloin tällaisten alifaattisen sarjan alkoholien hiiliatomi-ketjussa voi olla heteroatomeja, jotka ovat happea, rikkiä tai typpeä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukaiset hyaluronihapon esterit ja i niiden suolat, tunnetut siitä, että esteröivä alkoho- likomponentti on peräisin etyylialkoholista, propyylialkoholista, isopropyylialkoholista, n-butyylialkoholista, isobutyy-lialkoholista, t-butyylialkoholista, amyylialkoholista, pen-30 tyylialkoholista, heksyylialkoholista, oktyylialkoholista etyleeniglykolista, propyleeniglykolista, butyleeniglykolista * · tai glyseriinistä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset hyaluronihapon esterit ja 35 niiden suolat, tunnetut siitä, että aralifaattisen sarjan alkoholit ovat sellaisia, joissa on korkeintaan yksi bentseenitähde ja alifaattisessa ketjussa on korkeintaan 4 1“ 94767 hiiliatomia ja bentseenitähteessä voi substituentteinä olla 1 - 3 metyyli- tai hydroksiryhmää tai halogeeniatomeja, ja alifaattisessa ketjussa voi substituentteinä olla yksi tai kaksi funktionaalista ryhmää, jotka ovat vapaita aminoryhmiä, 5 mono- tai dietyyliryhmiä tai pyrrolidiini- tai piperidiini-ryhmiä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset esterit ja niiden suolat, tunnetut siitä, että alkoholi on bentsyylialkoholi, 10 etanoli tai propanoli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset esterit ja niiden suolat, tunnetut siitä, että alkoholi on sykloalifaattisen tai alifaattis-sykloalifaattisen sarjan alkoholi ja on peräisin 15 korkeintaan 34 hiiliatomia sisältävästä mono- tai polysyklisestä hiilikarbidista.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen hyaluronihappo-esterisuola, tunnettu siitä, että se on muodostettu 20 alkali- tai maa-alkalimetallista, magnesiumista tai alumii nista .
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen hyaluronihappoesterisuola, tunnettu siitä, että se on natrium- tai ammonium- 25 suola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 30 hyaluronihapon osittainen propyyliesteri, jossa 50 % karbok- syyliryhmistä on esteröitynyt ja 50 % karboksyyliryhmistä on V natriumsuolan muodossa, hyaluronihapon osittainen isopropyyliesteri, jossa 50 % kar- 35 boksyyliryhmistä on esteröitynyt ja 50 % karboksyyliryhmistä on natriumsuolan muodossa, 65 94767 hyaluronihapon osittainen propyyliesteri, jossa 85 % karbok- syyliryhmistä on esteröitynyt ja 15 % karboksyyliryhmistä on natriumsuolan muodossa, 5 hyaluronihapon osittainen etyyliesteri, jossa 75 % karboksyyliryhmistä on esteröitynyt ja 25 % karboksyyliryhmistä on natriumsuolan muodossa, hyaluronihapon osittainen metyyliesteri, jossa 75 % karbok- 10 syyliryhmistä on esteröitynyt ja 25 % karboksyyliryhmistä on natriumsuolan muodossa, hyaluronihapon täydellinen etyyliesteri, 15 hyaluronihapon täydellinen propyyliesteri, hyaluronihapon osittainen butyyliesteri, jossa 50 % karboksyyliryhmistä on esteröitynyt ja 50 % karboksyyliryhmistä on natriumsuolan muodossa, 20 hyaluronihapon osittainen etoksikarbonyylimetyyliesteri, jossa 75 % karboksyyliryhmistä on esteröitynyt ja 25 % karboksyy liryhmistä on natriumsuolan muodossa, 25 hyaluronihapon täydellinen pentyyliesteri, hyaluronihapon täydellinen isopentyyliesteri, hyaluronihapon täydellinen bentsyyliesteri, 30 hyaluronihapon täydellinen jS-fenyylietyyliesteri.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukaiset esterit, tunnetut siitä, että hyaluronihappoesterit on johdettu 35 kukon helttojen uutosta saatujen hyaluronihappojen kokonais määrästä tai näiden happojen suoloista, jolloin hyaluronihappojen molekyylipaino on 8...13 miljoonaa. 66 9 4 7 6 7
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukaiset esterit, tunnetut siitä, että hyaluronihappoesteri on johdettu hyaluronihappofraktiosta, jonka molekyylipaino on noin 90... 80 % - 0,23 % koko sellaisen hyaluronihapon molekyylipainos- 5 ta, jonka molekyylipaino on 13 miljoonaa.
12. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukaiset esterit, tunnetut siitä, että hyaluronihappoesterit on johdettu selityksessä Hyalastine-nimellä kutsuttavasta molekyylifrak- 10 tiosta, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 50.000 - 100.000 ja joka on olennaisesti vapaa hyaluronihapoista, joiden molekyylipaino on pienempi kuin 30.000.
13. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukaiset esterit, 15 tunnetut siitä, että hyaluronihappoesterit on johdettu selityksessä Hyalectin-nimellä kutsuttavasta molekyylitraktiosta, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 500.000 - 730.000 ja joka on olennaisesti vapaa hyaluronihapoista, joiden molkeyylipaino on 30.000. 20
14. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukaisen esterin tai sen suolan tai hyaluronihapon täydellisen metyyliesterin käyttö saniteetti- tai kirurgisessa tuotteessa.
15. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukaisen esterin tai sen suolan tai hyaluronihapon täydellisen metyyliesterin käyttö kalvon, langan, ompeleen tai verkon muodossa olevassa saniteetti- tai kirurgisissa tuotteessa.
16. Menetelmä ei-terapeuttisesti käytettävien hyaluronihapon täydellisten ja osittaisten esterien ja näiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hyaluronihapon karboksyyliryhmät esteröidään täydellisesti tai osittain biologisesti inertin alifaattisen, aralifaattisen, sykloali-35 faattisen tai heterosyklisen sarjan alkoholin kanssa, edellyttäen, että alkoholi on muu kuin metanoli, ja haluttaessa muodostetaan vapaiden karboksyyliryhmien suolat tai suolan li 67 94767 muodossa olevat karboksyyliryhmät vapautetaan.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä hyaluronihap-poestereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 eetterointiaine saatetaan reagoimaan orgaanisessa liuottimessa hyaluronihapon kvaternaarisen ammoniumsuolan kanssa.
18. Patenttivatimuksen 16 tai 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena toimivana ammonium- 10 suolana käytetään alempaa tetra-alkyyliammoniumsuolaa.
19. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hyaluronihappoa käsitellään halutulla alkoholilla katalysaattoreiden läsnäollessa tai eetteröintiai- 15 neella, joka pystyy liittämään halutun alkoholitähteen, epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa.
20. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hyaluronihapon metallisuolaa tai typpi- 20 pitoisen orgaanisen emäksen kanssa muodostettua suolaa käsitellään eetteröintiaineella.
21. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hyaluronihappoa käsitellään diatsoalkaa- 25 nilla.
22. Jonkin patenttivaatimuksen 16 - 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että esteröivä alkoholikomponentti saadaan etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-propyyli-, iso- 30 butyyli- tai t-butyylialkoholista, amyyli-, pentyyli-, hek- syyli- tai oktyylialkoholista, etyleeniglykolista, propyleeni-glykolista, butyleeniglykolista, glyseriinistä, tartronihapos-ta, maitohaposta, glykolihaposta, omenahaposta, viinihaposta, sitruunahaposta, aminoetanolista, aminopropanolista, n-amino-35 butanolista tai aminoetanolin, aminopropanolin tai n-aminobu- tanolin aminofunktion dimetyyli- tai dietyylijohdannaisesta, koliinistä, pyrrolidinyyli-etanolista, piperidinyyli-etanolis- * se 94767 ta, piperatsinyyli-etanolista tai vastaavasti n-propyyli- tai n-butyylialkoholijohdannaisesta, monotioetyleeniglykolista tai tämän merkaptofunktionaalisen ryhmän alemmasta alkyylijohdannaisesta tai korkeammasta alifaattisesta alkoholista, joka on 5 setyylialkoholi, myrisyylialkoholi, sitronellolista, gerani-olista, nerolista, nerolidolista, linaloolista, farnesolista, fytolista bentsyylialkoholista, fenetyylialkoholista, syklo-heksanolista, sykloheksandilista, 1,2,3-sykloheksantriolista, 1,3,5-sykloheksantriolista, inositolista, karvomentolista, 10 mentolista, piperitolista, 1,4- tai 1,8-terpiinistä, tujaanis-ta, sabinolista, hydratoidusta pinolista, D- tai L-borneolista tai D- tai L-isoborneolista.
23. Jonkin patenttivaatimuksen 16 - 22 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että ainakin 5 % ja korkeintaan 95 % kaikista hyaluronihapon karboksyyliryhmistä esteröidään.
24. Jonkin patenttivaatimuksen 16 - 23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 50 - 80 % hyaluronihapon karbok- 20 syyliryhmistä esteröidään.
25. Jonkin patenttivaatimuksen 16 - 24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatavat osittaiset esterit muunnetaan suoloikseen, jotka on johdettu alkali- tai maaalkalime- 25 talleista, magnesiumista tai alumiinista.
26. Jonkin patenttivaatimuksen 16 - 24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatavat osittaiset esterit muunnetaan suoloikseen, jotka on johdettu ammoniumista tai 30 alifaattisista, aralifaattisista, sykloalifaattisista tai heterosyklisistä amiineista.
27. Jonkin patenttivaatimuksen 16 - 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään hyaluroni- 35 happofraktiota, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 50.000 - 100.000, noin 500.000 - 730.000 tai noin 250.000 - 350.000. li 94767
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI912619A FI912619A0 (fi) | 1985-07-08 | 1991-05-31 | Hyaluronsyraestrar, foerfarande foer framstaellning daerav samt sanitets- och kirurgiska produkter innehaollande hyaluronsyraestrar. |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT4832285 | 1985-07-08 | ||
IT8548322A IT1214658B (it) | 1985-07-08 | 1985-07-08 | Esteri polisaccaridici e loro sali |
IT48202/86A IT1203815B (it) | 1986-06-30 | 1986-06-30 | Esteri polisaccaridici e loro sali |
IT4820286 | 1986-06-30 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI901341A0 FI901341A0 (fi) | 1990-03-16 |
FI94767B true FI94767B (fi) | 1995-07-14 |
FI94767C FI94767C (fi) | 1995-10-25 |
Family
ID=26329289
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI862878A FI94766C (fi) | 1985-07-08 | 1986-07-08 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten hyaluronihapon täydellisten ja osittaisten esterien sekä näiden suolojen valmistamiseksi |
FI892710A FI94778C (fi) | 1985-07-08 | 1989-06-02 | Menetelmä hyaluronihappoestereistä tai niiden suoloista koostuvien kalvojen tai kuitujen valmistamiseksi sekä ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihappoestereistä tai niiden suoloista valmistetut kuidut ja kalvot |
FI892711A FI892711A0 (fi) | 1985-07-08 | 1989-06-02 | Foerfarande foer framstaellning av sura polysackaridestrar innehaollande karboxylgrupper. |
FI901341A FI94767C (fi) | 1985-07-08 | 1990-03-16 | Ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihapon täydelliset ja osittaiset esterit |
FI912619A FI912619A0 (fi) | 1985-07-08 | 1991-05-31 | Hyaluronsyraestrar, foerfarande foer framstaellning daerav samt sanitets- och kirurgiska produkter innehaollande hyaluronsyraestrar. |
FI912618A FI912618A0 (fi) | 1985-07-08 | 1991-05-31 | Folier och fibrer av hyaluronsyraestrar eller salter daerav samt foerfarande foer framstaellning av dessa. |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI862878A FI94766C (fi) | 1985-07-08 | 1986-07-08 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten hyaluronihapon täydellisten ja osittaisten esterien sekä näiden suolojen valmistamiseksi |
FI892710A FI94778C (fi) | 1985-07-08 | 1989-06-02 | Menetelmä hyaluronihappoestereistä tai niiden suoloista koostuvien kalvojen tai kuitujen valmistamiseksi sekä ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihappoestereistä tai niiden suoloista valmistetut kuidut ja kalvot |
FI892711A FI892711A0 (fi) | 1985-07-08 | 1989-06-02 | Foerfarande foer framstaellning av sura polysackaridestrar innehaollande karboxylgrupper. |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI912619A FI912619A0 (fi) | 1985-07-08 | 1991-05-31 | Hyaluronsyraestrar, foerfarande foer framstaellning daerav samt sanitets- och kirurgiska produkter innehaollande hyaluronsyraestrar. |
FI912618A FI912618A0 (fi) | 1985-07-08 | 1991-05-31 | Folier och fibrer av hyaluronsyraestrar eller salter daerav samt foerfarande foer framstaellning av dessa. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4851521A (fi) |
EP (2) | EP0696598B1 (fi) |
JP (1) | JP2569012B2 (fi) |
KR (1) | KR870001901B1 (fi) |
AR (1) | AR242593A1 (fi) |
AT (2) | ATE135713T1 (fi) |
AU (1) | AU591501B2 (fi) |
CA (2) | CA1341276C (fi) |
DE (2) | DE3650501T2 (fi) |
DK (1) | DK175661B1 (fi) |
ES (1) | ES2001512A6 (fi) |
FI (6) | FI94766C (fi) |
HU (1) | HU201966B (fi) |
IE (1) | IE81120B1 (fi) |
IL (1) | IL79362A (fi) |
IN (1) | IN165582B (fi) |
NO (2) | NO175716C (fi) |
NZ (2) | NZ216786A (fi) |
PH (1) | PH25189A (fi) |
PT (1) | PT82941B (fi) |
SG (1) | SG90006A1 (fi) |
Families Citing this family (348)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5166331A (en) * | 1983-10-10 | 1992-11-24 | Fidia, S.P.A. | Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
US5202431A (en) * | 1985-07-08 | 1993-04-13 | Fidia, S.P.A. | Partial esters of hyaluronic acid |
AU600257B2 (en) * | 1986-03-21 | 1990-08-09 | International Pharmaceutical Products, Inc. | Non-inflammatory hyaluronic acid fraction and process for preparing it |
US5264422A (en) * | 1986-06-30 | 1993-11-23 | Fidia S.P.A. | Esters of alginic acid with steroidal alcohols |
IT1203814B (it) * | 1986-06-30 | 1989-02-23 | Fidia Farmaceutici | Esteri dell'acido alginico |
US6150328A (en) * | 1986-07-01 | 2000-11-21 | Genetics Institute, Inc. | BMP products |
IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
LU87350A1 (fr) * | 1988-09-28 | 1990-04-06 | Oreal | Application cosmetique de polysiloxanes a fonction diester et compositions mises en oeuvre |
US4965071A (en) * | 1988-10-19 | 1990-10-23 | The Gillette Company | Wrinkle masking composition of sodium polystyrene sulfonate and process for use |
US5700479A (en) * | 1988-12-23 | 1997-12-23 | Guidor Ab | Surgical element and method for selective tissue regeneration |
DE69018440T2 (de) * | 1989-09-12 | 1995-08-10 | Shiseido Co Ltd | Verfahren zur herstellung von hyaluronsäure mit niedrigem molekulargewicht. |
CA1340994C (en) * | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
JP2945993B2 (ja) * | 1989-12-05 | 1999-09-06 | 武田薬品工業株式会社 | 外用剤 |
JP2788340B2 (ja) * | 1989-12-21 | 1998-08-20 | 株式会社ニッショー | 炎症治療剤 |
DE69132145T2 (de) * | 1990-02-13 | 2000-09-21 | Ethicon Inc | Peritoneal wirksame medikamente |
DE69131574T2 (de) * | 1990-05-14 | 2000-05-04 | Gary R. Jernberg | Chirurgisches implantat und verfahren zum einbetten von chemotherapeutika |
US5290271A (en) * | 1990-05-14 | 1994-03-01 | Jernberg Gary R | Surgical implant and method for controlled release of chemotherapeutic agents |
US5059123A (en) * | 1990-05-14 | 1991-10-22 | Jernberg Gary R | Periodontal barrier and method for aiding periodontal tissue regeneration |
IT1248934B (it) * | 1990-06-01 | 1995-02-11 | Fidia Spa | Membrane forate biocompatibili,processi per la loro preparazione,loro impiego come supporto per la crescita in vitro di cellule epiteliali, pelli artificiali cosi' ottenute e loro impiego nei trapianti di pelle |
US5990096A (en) * | 1990-09-18 | 1999-11-23 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
CA2061703C (en) * | 1992-02-20 | 2002-07-02 | Rudolf E. Falk | Formulations containing hyaluronic acid |
US5824658A (en) * | 1990-09-18 | 1998-10-20 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
US5910489A (en) * | 1990-09-18 | 1999-06-08 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
US5639738A (en) * | 1992-02-20 | 1997-06-17 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis employing hyaluronic acid and NSAIDs |
CA2070672C (en) * | 1990-10-18 | 2002-10-08 | Kazuo Akima | Compound of medicinal ingredient and hyaluronic acid and process for producing the same |
US5733891A (en) * | 1990-10-18 | 1998-03-31 | Shiseido Co., Ltd. | Compound for medicinal ingredient and hyaluronic acid and process for producing the same |
GB9024223D0 (en) * | 1990-11-07 | 1990-12-19 | Fermentech Ltd | Production of hyaluronic acid |
ES2087471T3 (es) * | 1991-02-11 | 1996-07-16 | Fidia Spa | Esteres gelan. |
IT1247157B (it) * | 1991-02-11 | 1994-12-12 | Fidia Spa | Canali di guida biodegradabili e bioassorbibili da impiegare per la rigenerazione nervosa. |
IT1247472B (it) * | 1991-05-31 | 1994-12-17 | Fidia Spa | Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi. |
US5234914A (en) * | 1991-06-11 | 1993-08-10 | Patent Biopharmaceutics, Inc. | Methods of treating hemorrhoids and anorecial disease |
US5792753A (en) * | 1991-07-03 | 1998-08-11 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs |
WO1994007505A1 (en) * | 1991-07-03 | 1994-04-14 | Norpharmco Inc. | Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis |
US6103704A (en) * | 1991-07-03 | 2000-08-15 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Therapeutic methods using hyaluronic acid |
US5817644A (en) * | 1991-07-03 | 1998-10-06 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Targeting of dosages of medicine and therapeutic agents |
US5990095A (en) * | 1991-07-03 | 1999-11-23 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis |
US5977088A (en) * | 1991-07-03 | 1999-11-02 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
US6022866A (en) * | 1991-07-03 | 2000-02-08 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis |
US5356629A (en) * | 1991-07-12 | 1994-10-18 | United States Surgical Corporation | Composition for effecting bone repair |
IT1251151B (it) * | 1991-08-05 | 1995-05-04 | Fidia Spa | Materiale spugnoso essenzialmente costituito da acido ialuronico,o suoi derivati |
IT1254119B (it) * | 1991-09-13 | 1995-09-08 | Fidia | Esteri di derivati carbossilici di polisaccaridi |
IT1263755B (it) * | 1991-09-16 | 1996-08-29 | Fidia Spa | Uso di esteri della colina con polisaccaridi acidi come agenti antiulcera e gastroprotettivi |
CA2121129A1 (en) * | 1991-10-29 | 1993-05-13 | Patrick Soon-Shiong | Crosslinkable polysaccharides, polycations and lipids useful for encapsulation and drug release |
ATE238417T1 (de) * | 1991-11-04 | 2003-05-15 | Inst Genetics Llc | Rekombinante knochenmorphogenetische protein heterodimere, zusammensetzungen und verfahren zur verwendung |
US20080070842A1 (en) * | 1991-11-04 | 2008-03-20 | David Israel | Recombinant bone morphogenetic protein heterodimers, compositions and methods of use |
US5824335A (en) * | 1991-12-18 | 1998-10-20 | Dorigatti; Franco | Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives |
IT1254170B (it) * | 1991-12-18 | 1995-09-11 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti |
IT1254704B (it) * | 1991-12-18 | 1995-10-09 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico |
IT1254706B (it) * | 1991-12-23 | 1995-10-09 | Fidia Spa | Uso terapeutico del ganglioside gm1 nel trattamento del danno al midollo spinale |
US6218373B1 (en) | 1992-02-20 | 2001-04-17 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
US6147059A (en) * | 1992-02-20 | 2000-11-14 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
CA2061567C (en) * | 1992-02-20 | 1998-02-03 | Rudolf E. Falk | Use of hyaluronic acid to repair ischemia reperfusion damage |
US5767106A (en) * | 1992-02-21 | 1998-06-16 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration |
US6114314A (en) * | 1992-02-21 | 2000-09-05 | Hyal Pharmaceutical Corp. | Formulations containing hyaluronic acid |
IT1259090B (it) | 1992-04-17 | 1996-03-11 | Fidia Spa | Biomaterialli per protesi d'osso |
IT1260154B (it) * | 1992-07-03 | 1996-03-28 | Lanfranco Callegaro | Acido ialuronico e suoi derivati in polimeri interpenetranti (ipn) |
IT1259141B (it) * | 1992-08-03 | 1996-03-11 | Fidia Spa | Canali di guida biodegradabili e bioriassorbibili da impiegare per la riparazione tissutale come adiuvante in interventi chirurgici |
US5879359A (en) * | 1992-08-03 | 1999-03-09 | Fidia S.P.A. | Biodegradable guide channels comprised of esters of hyaluronic acid for use in tissue repair as surgical aids |
DE4328329C2 (de) * | 1992-08-26 | 1998-02-12 | Suwelack Nachf Dr Otto | Gefriergetrocknete Biomatrix |
US5550112A (en) * | 1992-12-30 | 1996-08-27 | Patent Biopharmaceutics, Inc. | Hyaluronic acid-urea pharmaceutical compositions and uses |
IT1263144B (it) * | 1993-02-04 | 1996-08-01 | Lanfranco Callegaro | Composizioni farmaceutiche comprendenti materiale spugnoso costituito da derivati esterei dell'acido ialuronico in associazione con altre sostanze farmacologicamente attive |
IT1263316B (it) * | 1993-02-12 | 1996-08-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico |
IT1263394B (it) | 1993-07-30 | 1996-08-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni farmaceutiche per uso topico a base di acido ialuronico e suoi derivati |
US5430142A (en) * | 1993-08-06 | 1995-07-04 | The Center For Innovative Technology | Thermoplastic pentosan-rich polysaccharides from biomass |
WO1995007085A1 (en) * | 1993-09-07 | 1995-03-16 | Escalon Ophthalmics, Inc. | Surface active viscoelastic solutions for ocular use |
US6291206B1 (en) * | 1993-09-17 | 2001-09-18 | Genetics Institute, Inc. | BMP receptor proteins |
US5531716A (en) * | 1993-09-29 | 1996-07-02 | Hercules Incorporated | Medical devices subject to triggered disintegration |
US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
WO1995016035A2 (en) * | 1993-12-07 | 1995-06-15 | Genetics Institute, Inc. | Bmp-12, bmp-13 and tendon-inducing compositions thereof |
US5498527A (en) * | 1994-02-18 | 1996-03-12 | Ube Industries, Ltd. | Phosphorylcholine-containing glyceroglycolipid |
JPH0881501A (ja) * | 1994-03-22 | 1996-03-26 | Agawamura | 酸性多糖 |
US5633003A (en) * | 1994-03-31 | 1997-05-27 | Cantor; Jerome O. | Use of intratracheally administered hyaluronic acid to ameliorate emphysema |
US5690961A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
PL182804B1 (pl) * | 1995-02-07 | 2002-03-29 | Fidia Advanced Biopolymers | Sposób powlekania powierzchni przedmiotu kwasem hialuronowym lub pochodną kwasu hialuronowego i sposób powlekania powierzchni przedmiotu polimerem półsyntetycznym |
IT1281870B1 (it) * | 1995-04-27 | 1998-03-03 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Pelle artificiale umana costituita da materiali biocompatibili a base di derivati dell'acido ialuronico |
IT1281877B1 (it) * | 1995-05-10 | 1998-03-03 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Sali di metalli pesanti di succinil derivati dell'acido ialuronico e loro impiego come potenziali agenti terapeutici |
US6017901A (en) * | 1995-05-10 | 2000-01-25 | Fidia Advanced Bioplymers S.R.L. | Heavy metal salts of succinic acid hemiesters with hyaluronic acid or hyaluronic acid esters, a process for their preparation and relative pharmaceutical compositions |
US5559088A (en) * | 1995-07-07 | 1996-09-24 | The Proctor & Gamble Company | Dryer-activated fabric conditioning and antistatic compositions with improved perfume longevity |
US5531910A (en) * | 1995-07-07 | 1996-07-02 | The Procter & Gamble Company | Biodegradable fabric softener compositions with improved perfume longevity |
HU226962B1 (en) * | 1995-08-29 | 2010-03-29 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomaterials for preventing post-surgical adhesions comprised of hyaluronic acid derivatives |
IT1282219B1 (it) * | 1995-12-20 | 1998-03-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Processo chimico fisico combinato per la preparazione di frazioni di acido ialuronico a basso peso molecolare caratterizzate da bassa |
KR100236771B1 (ko) * | 1997-04-01 | 2000-02-01 | 성재갑 | 히아루론산을 이용한 약물의 서방성 미세입자 제형 |
US5939047A (en) * | 1996-04-16 | 1999-08-17 | Jernberg; Gary R. | Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease |
US5939323A (en) * | 1996-05-28 | 1999-08-17 | Brown University | Hyaluronan based biodegradable scaffolds for tissue repair |
US6368356B1 (en) | 1996-07-11 | 2002-04-09 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical devices comprising hydrogel polymers having improved mechanical properties |
US6060534A (en) | 1996-07-11 | 2000-05-09 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical devices comprising ionically and non-ionically crosslinked polymer hydrogels having improved mechanical properties |
US6632802B2 (en) * | 1996-08-29 | 2003-10-14 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery |
IT1287698B1 (it) * | 1996-08-29 | 1998-08-18 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Fili da sutura essenzialmente costituiti da derivati esterei dello acido ialuronico |
IT1287967B1 (it) | 1996-10-17 | 1998-09-10 | Fidia Spa In Amministrazione S | Preparazioni farmaceutiche per uso anestetico locale |
ATE406176T1 (de) | 1996-12-06 | 2008-09-15 | Amgen Inc | Il-1-inhibitor in kombinationstherapie zur behandlung il-1-vermittelter krankheiten |
IT1291452B1 (it) | 1997-04-14 | 1999-01-11 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Rivestimento a base di acido ialuronico e suoi derivati per la protezione di parti elettroniche da agenti esterni |
US6596703B1 (en) | 1997-07-11 | 2003-07-22 | Jagotec Ag | Promotion of wound healing utilizing steroids having reduced deteriorous systemic side effects typical of glucocorticoids, mineralocorticoids and sex steroids |
US6123957A (en) * | 1997-07-16 | 2000-09-26 | Jernberg; Gary R. | Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues |
IT1294797B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-04-15 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Uso dei derivati dell'acido ialuronico nella preparazione di biomateriali aventi attivita' emostatica fisica e tamponante |
IT1296689B1 (it) * | 1997-11-06 | 1999-07-14 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati esterei dell'acido ialuronico aventi proprieta viscoelastiche e loro uso in campo biomedico-sanitario |
US6503527B1 (en) | 1997-11-17 | 2003-01-07 | Haemacure Corporation | Fibrin sealants or adhesives comprising a hyaluronic acid derivative material |
US6099952A (en) * | 1998-02-18 | 2000-08-08 | Xomed Surgical Products, Inc. | Medical sponge having mucopolysaccharide coating |
ITPD980037A1 (it) * | 1998-02-25 | 1999-08-25 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Acido ialuronico solfatato e i suoi derivati legati covalentemente a polimeri sintetici pe la preparazione di biomateriali e per il rivesti |
US7115417B1 (en) | 1998-05-01 | 2006-10-03 | Chancellor Michael B | Soft tissue and bone augmentation and bulking utilizing muscle-derived progenito compositions, and treatments thereof |
US6866842B1 (en) | 1998-05-01 | 2005-03-15 | University Of Pittsburgh | Muscle-derived cells (MDCs) for treating muscle-or bone-related injury or dysfunction |
EP1082963A4 (en) * | 1998-05-20 | 2004-03-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | MEDICINE FOR HYALURONIC ACID-ASSOCIATED JOINT DISEASES |
US6872819B1 (en) | 1998-05-27 | 2005-03-29 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Biomaterials containing hyaluronic acid derivatives in the form of three-dimensional structures free from cellular components or products thereof for the in vivo regeneration of tissue cells |
US6824793B1 (en) | 1998-06-01 | 2004-11-30 | Chiron Corporation | Use of hyaluronic acid polymers for mucosal delivery of vaccine antigens and adjuvants |
ITPD980149A1 (it) | 1998-06-17 | 1999-12-17 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Protesi tridimensionali comprendenti derivati dell'acido ialuronico per riparare o ricostruire i tessuti danneggiati e processo per la |
ITPD980169A1 (it) | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
US6630457B1 (en) * | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
IT1303735B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
IT1302534B1 (it) * | 1998-12-21 | 2000-09-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per |
DK1140198T3 (da) | 1999-01-13 | 2008-03-10 | Alchemia Oncology Pty Ltd | Anvendelse af hyaluronan til fremstilling af et lægemiddel til forögelse af cytotoksiske lægemidlers virkningsgrad |
WO2000044367A2 (en) * | 1999-02-01 | 2000-08-03 | Dermal Research Laboratories, Inc. | A pharmaceutical composition of complex carbohydrates and essential oils and methods of using the same |
US6727224B1 (en) * | 1999-02-01 | 2004-04-27 | Genetics Institute, Llc. | Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage |
GB9902412D0 (en) * | 1999-02-03 | 1999-03-24 | Fermentech Med Ltd | Process |
US6884427B1 (en) * | 1999-02-08 | 2005-04-26 | Aderans Research Institute, Inc. | Filamentary means for introducing agents into tissue of a living host |
AU3228100A (en) * | 1999-02-10 | 2000-08-29 | Eastman Chemical Company | Corn fiber for the production of advanced chemicals and materials |
IT1309588B1 (it) * | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Altergon Sa | Cerotto con spessore sottile contenente betametasone ed acidoialuronico per il trattamento di psoriasi, dermatite, dermatosi. |
IT1306644B1 (it) | 1999-04-08 | 2001-10-02 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Strutture tridimensionali comprendenti derivati dell'acido ialuronicoottenibili mediante la tecnica antisolvente supercritico. |
FR2794763B1 (fr) * | 1999-06-08 | 2001-08-24 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de l'acide hyaluronique, leur preparation et leur utilisation |
IT1306679B1 (it) * | 1999-06-29 | 2001-10-02 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Uso dei derivati dell'acido ialuronico per la preparazione dicomposizoni farmaceutiche e biomateriali per la prevenzione della |
EP1481695A1 (en) * | 1999-10-15 | 2004-12-01 | Genetics Institute, LLC | Formulations of hyaluronic acid for delivery of osteogenic proteins |
JP4703926B2 (ja) | 1999-10-15 | 2011-06-15 | ジェネティクス インスティテュート,エルエルシー | 骨形成蛋白をデリバリーするためのヒアルロン酸の処方 |
EP1110971B1 (en) * | 1999-12-14 | 2004-08-11 | Kibun Food Chemifa Co., Ltd. | Propylene glycol hyaluronate and agent for external use to skin using the same |
DE60012866T2 (de) * | 1999-12-14 | 2005-09-08 | Kibun Food Chemifa Co., Ltd. | Propylenglykolhyaluronat und äusserlich anzuwendendes Hautpflegemittel, das dieses enthält |
US6710038B1 (en) | 1999-12-14 | 2004-03-23 | Kibun Food Chemifa Co., Ltd. | Emulsification method using propylene glycol hyaluronate |
IT1318403B1 (it) * | 2000-03-17 | 2003-08-25 | Cooperativa Ct Ricerche Poly T | Esteri polisaccaridici di n-derivati di acido glutammico. |
DK1272204T3 (da) * | 2000-04-14 | 2007-09-10 | Univ Pittsburgh | Forstærkning og bulking af blödt væv og knoglevæv under anvendelse af muskelafledte progenitorceller, præparater deraf og behandling dermed |
WO2001093846A2 (en) * | 2000-05-23 | 2001-12-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury comprising the use of clycosaminoglycans |
US9066919B2 (en) * | 2000-07-14 | 2015-06-30 | Alchemia Oncology Pty Limited | Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer |
AUPQ879500A0 (en) * | 2000-07-14 | 2000-08-10 | Meditech Research Limited | Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease |
BR0113107A (pt) * | 2000-08-08 | 2004-01-06 | Bioamide Inc | Armações para cabelo com manipulação tecidual |
IT1317359B1 (it) * | 2000-08-31 | 2003-06-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e |
US20030013643A1 (en) * | 2000-09-21 | 2003-01-16 | Wessels Michael R. | Prevention and treatment of streptococcal and staphylococcal infection |
AU2002239697A1 (en) * | 2000-10-24 | 2002-06-03 | Clear Solutions Biotech, Inc. | Sodium hyaluronate microspheres |
US6726898B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-04-27 | Gary R. Jernberg | Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease |
US6576226B1 (en) | 2000-11-17 | 2003-06-10 | Gary R. Jernberg | Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease |
US20030082233A1 (en) * | 2000-12-01 | 2003-05-01 | Lyons Karen M. | Method and composition for modulating bone growth |
EP1355684B1 (en) * | 2000-12-28 | 2010-01-20 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Use of a biological material containing three-dimensional scaffolds of hyaluronic acid derivatives for the preparation of implants in arthroscopy and kit for instruments for implanting said biological material by arthroscopy |
JP4680483B2 (ja) * | 2001-02-23 | 2011-05-11 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 組織および臓器の治療および修復に用いるための幹細胞マトリックスの迅速な調製方法 |
US20020172712A1 (en) * | 2001-03-19 | 2002-11-21 | Alan Drizen | Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system |
US6913765B2 (en) | 2001-03-21 | 2005-07-05 | Scimed Life Systems, Inc. | Controlling resorption of bioresorbable medical implant material |
EP1249247B1 (en) * | 2001-03-30 | 2007-02-28 | Chisso Corporation | Pharmaceutical preparation for the treatment of gynecological diseases |
WO2002099037A2 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Wyeth | Compositions and methods for systemic administration of sequences encoding bone morphogenetic proteins |
TWI267378B (en) * | 2001-06-08 | 2006-12-01 | Wyeth Corp | Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins |
US20050042303A1 (en) * | 2001-08-27 | 2005-02-24 | Brown Tracey Jean | Therapeutic protocols |
WO2003024496A1 (en) * | 2001-09-05 | 2003-03-27 | Hans Biomed Corporation | A process for preparing a biomaterial for tissue repair |
CA2461715A1 (en) * | 2001-10-02 | 2003-04-10 | Becton, Dickinson And Company | Proliferation and differentiation of stem cells using extracellular matrix and other molecules |
US7662954B2 (en) | 2001-10-30 | 2010-02-16 | Colorado State University Research Foundation | Outer layer having entanglement of hydrophobic polymer host and hydrophilic polymer guest |
US8524884B2 (en) | 2001-10-30 | 2013-09-03 | Colorado State University Research Foundation | Outer layer material having entanglement of hydrophobic polymer hostblended with a maleated hydrophobic polymer co-host, and hydrophilic polymer guest |
DE10161110A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-26 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmologischen und rhinologischen Anwendung |
US7923431B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-04-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Haemostatic kit, a method of preparing a haemostatic agent and a method of promoting haemostatis |
WO2003057274A2 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Genzyme Corporation | Bioresorbable foam packing device and use thereof |
ITPD20020003A1 (it) * | 2002-01-11 | 2003-07-11 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali a base di acido ialuronico come terapia anti-angiogenicanella cura dei tumori. |
US20040068284A1 (en) * | 2002-01-29 | 2004-04-08 | Barrows Thomas H. | Method for stimulating hair growth and kit for carrying out said method |
ITPD20020064A1 (it) * | 2002-03-12 | 2003-09-12 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati esterei dell'acido ialuronico per la preparazione di idrogelda utilizzare in campo biomedico, sanitario e chirurgico e come sistem |
AU2003230321B8 (en) * | 2002-05-09 | 2009-07-30 | Medigenes | A pharmaceutical composition for treatment of wounds containing blood plasma or serum |
JP4879482B2 (ja) * | 2002-05-17 | 2012-02-22 | ワイス・エルエルシー | 骨原性タンパク質を送達するための注入可能な固体ヒアルロン酸キャリア |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
AU2003256381A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-23 | Pericor Science, Inc | Compositions of hyaluronic acid and methods of use |
FR2842737B1 (fr) * | 2002-07-25 | 2006-01-27 | Centre Nat Rech Scient | Particules revetues en surface de hyaluronane ou d'un de ses derives et leur utilisation a titre de vecteurs biologiques pour des matieres actives |
US20060135469A1 (en) | 2002-08-16 | 2006-06-22 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Separate type medical material |
US20040062882A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-01 | Andrea Liebmann-Vinson | Cell adhesion resisting surfaces |
ITPD20020271A1 (it) * | 2002-10-18 | 2004-04-19 | Fidia Farmaceutici | Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati. |
EP1564220A4 (en) | 2002-11-21 | 2010-03-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | EXCIPIENT FOR DELAYED RELEASE MEDICINE |
EP1573295A2 (en) * | 2002-12-11 | 2005-09-14 | Ferrosan A/S | Gelatine-based materials as swabs |
WO2004060404A1 (ja) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 薬物担体 |
US20040185022A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-09-23 | Steven Rubin | Regimen for acne treatment |
US7238677B2 (en) * | 2003-03-28 | 2007-07-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Prevention of urogenital infections |
CA2520045A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Bayco Consulting Limited | Vascular stent having a hyaluronic acid polymer coating |
US6821331B2 (en) * | 2003-04-09 | 2004-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Protein-polysaccharide hybrid hydrogels |
WO2004096245A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | The University Of Pittsburgh | Muscle derived cells (mdcs) for promoting and enhancing nerve repair and regeneration |
CA2534033A1 (fr) * | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Anteis S.A. | Matrice complexe a usage biomedical |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
GB2404920A (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-16 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Antimicrobial polymer |
US7157275B2 (en) * | 2003-08-15 | 2007-01-02 | Becton, Dickinson And Company | Peptides for enhanced cell attachment and growth |
US7074615B2 (en) * | 2003-08-15 | 2006-07-11 | Becton, Dickinson And Company | Peptides for enhanced cell attachment and cell growth |
US7198855B2 (en) * | 2003-09-12 | 2007-04-03 | Becton, Dickinson And Company | Methods of surface modification of a flexible substrate to enhance cell adhesion |
EP1675608B1 (en) * | 2003-09-12 | 2007-03-21 | Wyeth | Injectable calcium phosphate solid rods for delivery of osteogenic proteins |
CA2538793C (en) * | 2003-09-19 | 2011-01-11 | Colorado State University Research Foundation (Csurf) | Hyaluronan (ha) esterification via acylation technique for moldable devices |
US20050095219A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-05 | Shu-Ping Yang | Compositions for promoting vaginal cell proliferation and maturation |
US8313765B2 (en) * | 2003-12-04 | 2012-11-20 | Industrial Technology Research Institute | Biodegradable hyaluronic acid derivative, biodegradable polymeric micelle composition and pharmaceutical or bioactive composition |
GB2408741B (en) * | 2003-12-04 | 2008-06-18 | Ind Tech Res Inst | Hyaluronic acid derivative with urethane linkage |
US7625581B2 (en) * | 2003-12-19 | 2009-12-01 | Ethicon, Inc. | Tissue scaffolds for use in muscoloskeletal repairs |
US7091191B2 (en) * | 2003-12-19 | 2006-08-15 | Ethicon, Inc. | Modified hyaluronic acid for use in musculoskeletal tissue repair |
US8124120B2 (en) * | 2003-12-22 | 2012-02-28 | Anika Therapeutics, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
NZ549010A (en) * | 2004-01-07 | 2010-07-30 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Hyaluronic acid derivative and drug containing the same |
ATE475434T1 (de) * | 2004-01-30 | 2010-08-15 | Ferrosan As | Hämostatische sprays und zusammensetzungen |
EP1729678A4 (en) | 2004-02-06 | 2011-08-10 | Georgia Tech Res Inst | BEARING BIOCOMPATIBLE DEVICE |
EP1786485A4 (en) | 2004-02-06 | 2012-05-30 | Georgia Tech Res Inst | CELLULAR IMPLANTATION WITH SURFACE ADHESION |
US7354980B1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-08 | Key Medical Technologies, Inc. | High refractive index polymers for ophthalmic applications |
US7597885B2 (en) * | 2004-03-26 | 2009-10-06 | Aderans Research Institute, Inc. | Tissue engineered biomimetic hair follicle graft |
GB0411166D0 (en) * | 2004-05-19 | 2004-06-23 | Bionovate Ltd | Treatment for asthma and arthritis |
GB0411165D0 (en) * | 2004-05-19 | 2004-06-23 | Bionovate Ltd | Hyaluronic acid containing pharmaceutical or veterinary compounds |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
EP2327413A1 (en) | 2004-07-06 | 2011-06-01 | ZymoGenetics, Inc. | Pharmaceutical composition comprising FGF18 and IL-1 antagonist and method of use |
WO2006005340A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Ferrosan A/S | Haemostatic composition comprising hyaluronic acid |
AR050212A1 (es) * | 2004-08-13 | 2006-10-04 | Aderans Res Inst Inc | Organogenesis a partir de celulas disociadas |
US7858107B2 (en) * | 2004-09-10 | 2010-12-28 | Medtronic Xomed, Inc. | Flexible bioresorbable hemostatic packing and stent having a preselectable in-vivo residence time |
US7446157B2 (en) | 2004-12-07 | 2008-11-04 | Key Medical Technologies, Inc. | Nanohybrid polymers for ophthalmic applications |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
ITMI20050262A1 (it) * | 2005-02-21 | 2006-08-22 | Carlo Ghisalberti | Sostanze composizioni e metodi di trattamento dell'alopecia |
ITPD20050056A1 (it) | 2005-03-02 | 2006-09-03 | Fidia Farmaceutici | Derivati ammidici del'acido ialuronico in osteoartrosi |
GB0513552D0 (en) | 2005-07-01 | 2005-08-10 | Bristol Myers Squibb Co | Bandage |
ITPD20050206A1 (it) | 2005-07-07 | 2007-01-08 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali in forma di fibra da impiegarsi come dispositivi medici nel trattamento delle ferite e loro processi di produzione |
ITPD20050207A1 (it) | 2005-07-07 | 2007-01-08 | Fidia Farmaceutici | Nuove composizioni farmaceutiche contenenti acido ialuronico e collagenas nel trattamento topico di ferite, ustioni ed ulcere |
EP1912658B1 (en) | 2005-07-27 | 2017-01-25 | Alchemia Oncology Pty Limited | Therapeutic protocols using hyaluronan |
ITPD20050242A1 (it) | 2005-08-03 | 2007-02-04 | Fidia Farmaceutici | Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico |
US7323184B2 (en) * | 2005-08-22 | 2008-01-29 | Healagenics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation |
JP5627181B2 (ja) | 2005-09-07 | 2014-11-19 | アルケミア オンコロジー ピーティーワイ リミテッド | ヒアルロナンおよび治療用抗体を含む治療用組成物ならびに治療方法 |
WO2007038252A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Key Douglas J | Methods and compositions for treating skin lines and wrinkles and improving skin quality |
AU2006300207C1 (en) * | 2005-10-12 | 2012-05-24 | Seikagaku Corporation | Agent for applying to mucosa and method for production thereof |
BRPI0613401B8 (pt) | 2005-10-18 | 2021-05-25 | Allergan Inc | composição oftálmica compreendendo derivados de glicocorticoides que penetram seletivamente nos tecidos do segmento posterior |
US20090082321A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Steroid containing drug delivery systems |
US20070110788A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-17 | Hissong James B | Injectable formulation capable of forming a drug-releasing device |
TW200803877A (en) * | 2005-11-22 | 2008-01-16 | Aderans Res Inst Inc | Hair grafts derived from plucked hair |
TW200800240A (en) * | 2005-11-22 | 2008-01-01 | Aderans Res Inst Inc | Hair follicle graft from tissue engineered skin |
US7976873B2 (en) * | 2006-05-10 | 2011-07-12 | Medtronic Xomed, Inc. | Extracellular polysaccharide solvating system for treatment of bacterial ear conditions |
US7959943B2 (en) * | 2006-05-10 | 2011-06-14 | Medtronics Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the middle or inner ear |
US20070264296A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Myntti Matthew F | Biofilm extracellular polysachharide solvating system |
US7993675B2 (en) * | 2006-05-10 | 2011-08-09 | Medtronic Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the sinuses and nasal passages |
US20090075935A1 (en) * | 2006-07-03 | 2009-03-19 | L'oreal | Composition comprising at least one c-glycoside derivative and at least one hyaluronic acid and its cosmetic use |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
JP5740087B2 (ja) * | 2006-09-13 | 2015-06-24 | エンハンス スキン プロダクツ,インク. | スキンケア用化粧品組成物およびその製造方法 |
JP5395672B2 (ja) * | 2006-11-28 | 2014-01-22 | ユニバーシティー オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケーション | 心臓病理学を処置するための筋肉由来の細胞およびその作製法および使用法 |
EP2500015A1 (en) * | 2006-12-05 | 2012-09-19 | Landec Corporation | Delivery of drugs |
AU2007334331B2 (en) * | 2006-12-18 | 2014-05-29 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Muscle derived cells for the treatment of gastro-esophageal pathologies and methods of making and using the same |
US20100158875A1 (en) | 2006-12-18 | 2010-06-24 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Muscle derived cells for the treatment of gastro-esophageal pathologies and methods of making and using the same |
JP5425641B2 (ja) | 2007-01-11 | 2014-02-26 | ユニバーシティー オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケーション | 尿路病状の処置のための筋由来細胞ならびにその作製および使用の方法 |
TW200838552A (en) * | 2007-01-25 | 2008-10-01 | Novozymes Biopolymer As | Methyl esters of hyaluronic acid |
US8088095B2 (en) * | 2007-02-08 | 2012-01-03 | Medtronic Xomed, Inc. | Polymeric sealant for medical use |
US8529951B1 (en) | 2007-02-21 | 2013-09-10 | Anand Ramamurthi | Elastogenic cues and methods for using same |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
EP2166022B1 (en) * | 2007-04-24 | 2016-09-21 | Q.P. Corporation | Cationized hyaluronic acid and/or salt thereof, method for producing the same, and hair modifying agent, cuticle repairing agent, skin modifying agent and cosmetic preparation each using the same |
US8609634B2 (en) | 2007-05-16 | 2013-12-17 | Mcneil-Ppc, Inc. | Preserved compositions containing hyaluronic acid or a pharmaceutically-acceptable salt thereof and related methods |
US9579341B2 (en) | 2007-05-16 | 2017-02-28 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Preserved compositions containing hyaluronic acid or a pharmaceutically-acceptable salt thereof and related methods |
AU2008263134B2 (en) * | 2007-05-29 | 2014-06-19 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Bone augmentation utilizing muscle-derived progenitor compositions, and treatments thereof |
US7985537B2 (en) * | 2007-06-12 | 2011-07-26 | Aderans Research Institute, Inc. | Methods for determining the hair follicle inductive properties of a composition |
ITMI20071267A1 (it) | 2007-06-22 | 2008-12-23 | Fidia Farmaceutici | Uso di coniugati dell'acido ialuronico nel trattamento locale di malattie cutanee iperproliferative |
EP2177539A1 (en) * | 2007-08-09 | 2010-04-21 | Kibun Food Chemifa Co., Ltd. | Propylene glycol hyaluronate ester and external preparation for skin using the same |
ITMI20071724A1 (it) | 2007-09-05 | 2009-03-06 | Fidia Farmaceutici | Formulazioni topiche antivirali in forma di gel bioadesivo |
AU2008322629B2 (en) * | 2007-11-13 | 2013-05-16 | Bio-Technology General (Israel) Ltd. | Dilute filtration sterilization process for viscoelastic biopolymers |
BRPI0906467C1 (pt) | 2008-01-25 | 2021-05-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada |
WO2009109194A2 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Ferrosan A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
JP5758797B2 (ja) | 2008-04-04 | 2015-08-05 | ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション | アルキル化半合成グリコサミノグリカンエーテルならびにその製造および使用方法 |
LT2273983T (lt) | 2008-05-09 | 2016-10-25 | Grünenthal GmbH | Tarpinės miltelių kompozicijos gamybos būdas ir galutinė kieta dozavimo forma naudojant purškalo kietinimo stadija |
ES2759373T3 (es) | 2008-06-12 | 2020-05-08 | Medtronic Xomed Inc | Producto para el tratamiento de heridas crónicas con un sistema extracelular de solvatación de sustancias poliméricas |
CA2734858C (en) * | 2008-08-18 | 2019-01-15 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Bone augmentation utilizing muscle-derived progenitor compositions in biocompatible matrix, and treatments thereof |
JP5722217B2 (ja) | 2008-09-02 | 2015-05-20 | アラーガン・ホールディングス・フランス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエAllergan Holdings France S.A.S. | ヒアルロン酸および/またはその誘導体の糸、その作製方法、ならびにその使用 |
WO2010042427A2 (en) | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Microbial Defense Systems, Llc | Antimicrobial composition and methods of making and using same |
JP5542687B2 (ja) * | 2008-11-05 | 2014-07-09 | 国立大学法人 東京医科歯科大学 | ヒアルロン酸誘導体、およびその医薬組成物 |
US20100233138A1 (en) * | 2008-11-07 | 2010-09-16 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Vocal Cord Augmentation Utilizing Muscle-Derived Progenitor Compositions, and Treatments Thereof |
JP2010163485A (ja) * | 2009-01-13 | 2010-07-29 | Teijin Ltd | カルボキシ多糖類の溶液 |
IT1399351B1 (it) | 2009-06-16 | 2013-04-16 | Fidia Farmaceutici | Procedimento per la sintesi di coniugati di glicosamminoglicani (gag) con molecole biologicamente attive, coniugati polimerici e usi relativi |
IT1394570B1 (it) | 2009-07-02 | 2012-07-05 | Fidia Farmaceutici | Materiale biologico adatto per la terapia dell osteoartrosi del danno dei legamenti e per il trattamento delle patologie delle articolazioni. |
TW201105316A (en) | 2009-07-22 | 2011-02-16 | Gruenenthal Gmbh | Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form |
KR101747156B1 (ko) | 2009-07-22 | 2017-06-27 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 산화-안정화된 탬퍼-내성 용량형 |
US8273725B2 (en) * | 2009-09-10 | 2012-09-25 | Genzyme Corporation | Stable hyaluronan/steroid formulation |
CZ2009835A3 (cs) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Contipro C A.S. | Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace |
CZ302504B6 (cs) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Contipro C A.S. | Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace |
US9107842B2 (en) * | 2010-02-19 | 2015-08-18 | Kewpie Corporation | Modified hyaluronic acid and/or a salt thereof, method for producing the same, and cosmetic preparation comprising the same |
EP2550028B1 (en) * | 2010-03-25 | 2018-03-07 | Lifecell Corporation | Preparation of regenerative tissue scaffolds |
WO2011148116A2 (fr) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Laboratoire Idenov | Acide hyaluronique modifie, procede de fabrication et utilisations |
WO2012013670A1 (en) * | 2010-07-29 | 2012-02-02 | University Of Geneva | Process for the esterification of hyaluronic acid with hydrophobic organic compounds |
RU2607499C2 (ru) | 2010-09-02 | 2017-01-10 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер |
MX2013002377A (es) | 2010-09-02 | 2013-04-29 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica. |
CZ20101001A3 (cs) | 2010-12-31 | 2012-02-08 | Cpn S.R.O. | Hyaluronová vlákna, zpusob jejich prípravy a použití |
CZ303548B6 (cs) | 2011-01-05 | 2012-11-28 | Contipro Pharma A.S. | Zdravotní prípravek tvorící jód, zpusob jeho prípravy a bandáž, která jej obsahuje |
EP2688402B1 (en) | 2011-03-23 | 2018-10-24 | University of Utah Research Foundation | Means for treating or preventing urological inflammation |
BR112013028673B1 (pt) | 2011-05-10 | 2020-06-16 | Next Science IP Holdings Pty Ltd | Sólido antimicrobiano e métodos de fazer e usar o mesmo |
EP2757964B1 (en) | 2011-05-26 | 2016-05-04 | Cartiva, Inc. | Tapered joint implant and related tools |
EA201400172A1 (ru) | 2011-07-29 | 2014-06-30 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства |
EA201400173A1 (ru) | 2011-07-29 | 2014-06-30 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства |
TWI561535B (en) | 2011-10-06 | 2016-12-11 | Bvw Holding Ag | Copolymers of hydrophobic and hydrophilic segments that reduce protein adsorption |
CN103298838B (zh) * | 2011-12-29 | 2015-08-19 | 财团法人工业技术研究院 | pH敏感的透明质酸衍生物和其应用 |
CZ2012136A3 (cs) | 2012-02-28 | 2013-06-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití |
JP6117249B2 (ja) | 2012-02-28 | 2017-04-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形 |
EP2822474B1 (en) | 2012-03-06 | 2018-05-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | Pressurized container containing haemostatic paste |
JP6282261B2 (ja) | 2012-04-18 | 2018-02-21 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形 |
ITMI20120664A1 (it) | 2012-04-20 | 2013-10-21 | Anika Therapeutics Srl | Biomateriali a base di gellano per l'uso come filler in chirurgia |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
ITPD20120173A1 (it) | 2012-05-31 | 2013-12-01 | Fidia Farmaceutici | "nuovo sistema di rilascio di proteine idrofobiche" |
EP2825216B1 (en) | 2012-06-12 | 2015-08-19 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
CZ304512B6 (cs) | 2012-08-08 | 2014-06-11 | Contipro Biotech S.R.O. | Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití |
BR112015007823A2 (pt) | 2012-10-09 | 2017-07-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | derivados de ácido hialurônico modificado e uso dos mesmos |
CZ304654B6 (cs) | 2012-11-27 | 2014-08-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití |
CZ2012841A3 (cs) | 2012-11-27 | 2014-02-19 | Contipro Biotech S.R.O. | Vlákna založená na hydrofobizovaném hyaluronanu, způsob jejich přípravy a použití, textilie na jejich bázi a použití |
ITPD20120360A1 (it) | 2012-11-30 | 2014-05-31 | Fidia Farmaceutici | "nuovi geli viscoelastici in chirurgia oftalmica" |
TWI484983B (zh) * | 2012-12-06 | 2015-05-21 | Univ Nat Taiwan | 應用於呼吸上皮細胞之敷料 |
AR096439A1 (es) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas |
AU2014273227B2 (en) | 2013-05-29 | 2019-08-15 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
US9724078B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-08-08 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
JPWO2015005459A1 (ja) * | 2013-07-10 | 2017-03-02 | 生化学工業株式会社 | 呼吸器投与用の医薬組成物 |
CA2917136C (en) | 2013-07-12 | 2022-05-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
WO2015048988A1 (en) | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Ao Technology Ag | Thermosensitive hyaluronic acid conjugates and methods for the preparation thereof |
JP6480936B2 (ja) | 2013-11-26 | 2019-03-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製 |
ITMI20131971A1 (it) | 2013-11-26 | 2015-05-27 | Fidia Farmaceutici | Composizioni farmaceutiche ad attività idratante e lubrificante |
JP6489485B2 (ja) | 2013-12-11 | 2019-03-27 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ/エス | 押し出し増強因子を含んでいる乾燥組成物 |
CZ305153B6 (cs) | 2014-03-11 | 2015-05-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití |
AU2015261060A1 (en) | 2014-05-12 | 2016-11-03 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol |
EA201692388A1 (ru) | 2014-05-26 | 2017-05-31 | Грюненталь Гмбх | Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы |
CN107073031B (zh) | 2014-06-15 | 2021-08-24 | 耶达研究及发展有限公司 | 利用水溶性聚合物和脂质/脂质体的表面处理 |
CZ2014451A3 (cs) | 2014-06-30 | 2016-01-13 | Contipro Pharma A.S. | Protinádorová kompozice na bázi kyseliny hyaluronové a anorganických nanočástic, způsob její přípravy a použití |
JP6487534B2 (ja) | 2014-09-05 | 2019-03-20 | シンビオミックス セラピューティクス、エルエルシー | 細菌性膣炎の治療に使用するためのセクニダゾール |
JP6726852B2 (ja) | 2014-10-13 | 2020-07-22 | フェッローサン メディカル ディバイス エー/エス | 止血および創傷治癒に使用するための乾燥組成物 |
CN107206165B (zh) | 2014-12-24 | 2020-10-23 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于保持并混合第一和第二物质的注射器 |
CZ309295B6 (cs) | 2015-03-09 | 2022-08-10 | Contipro A.S. | Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití |
EP3753531A1 (en) | 2015-03-31 | 2020-12-23 | Cartiva, Inc. | Hydrogel implants with porous materials |
EP3636226A1 (en) | 2015-03-31 | 2020-04-15 | Cartiva, Inc. | Carpometacarpal (cmc) implants |
MA41912A (fr) * | 2015-04-07 | 2018-02-13 | Hyalblue S R L | Esters de glycosaminoglycane, procédés pour leur préparation et leur utilisation dans des formulations à usage ophtalmique |
WO2016168363A1 (en) | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Cartiva, Inc. | Tooling for creating tapered opening in tissue and related methods |
MX2017013637A (es) | 2015-04-24 | 2018-03-08 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes. |
CZ306479B6 (cs) | 2015-06-15 | 2017-02-08 | Contipro A.S. | Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin |
CZ306662B6 (cs) | 2015-06-26 | 2017-04-26 | Contipro A.S. | Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití |
JP6747651B2 (ja) | 2015-07-03 | 2020-08-26 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ/エス | 保管状態で真空を保持するための、及び2種の成分を混合するためのシリンジ |
WO2017010518A1 (ja) * | 2015-07-13 | 2017-01-19 | コスメディ製薬株式会社 | 薬物徐放性担体及びその製造方法 |
CA2998259A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
EP3377129B1 (en) | 2015-11-18 | 2020-01-08 | LifeCell Corporation | Hydrogel coated mesh |
NZ747413A (en) | 2016-04-27 | 2020-09-25 | Anika Therapeutics Inc | Compositions for use in treating tendon degeneration |
CZ308106B6 (cs) | 2016-06-27 | 2020-01-08 | Contipro A.S. | Nenasycené deriváty polysacharidů, způsob jejich přípravy a jejich použití |
WO2018033792A2 (en) | 2016-08-19 | 2018-02-22 | Orasis Pharmaceuticals Ltd. | Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses relating thereto |
WO2018053111A1 (en) | 2016-09-15 | 2018-03-22 | University Of Utah Research Foundation | In situ gelling compositions for the treatment or prevention of inflammation and tissue damage |
CZ2016826A3 (cs) | 2016-12-22 | 2018-07-04 | Contipro A.S. | Léčivý prostředek s nosičem na bázi hyaluronanu a/nebo jeho derivátů, způsob výroby a použití |
CZ2016827A3 (cs) * | 2016-12-23 | 2018-02-07 | Contipro A.S. | Oftalmologický prostředek |
US11129862B2 (en) | 2017-08-30 | 2021-09-28 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Ophthalmic compositions |
JP6279801B1 (ja) * | 2017-09-19 | 2018-02-14 | 株式会社らいむ | 組成物およびその製造方法 |
US11246994B2 (en) | 2017-10-19 | 2022-02-15 | Lifecell Corporation | Methods for introduction of flowable acellular tissue matrix products into a hand |
IT201700122135A1 (it) * | 2017-10-26 | 2019-04-26 | Jointherapeutics S R L | Acido ialuronico funzionalizzato o suo derivato nel trattamento di stati infiammatori |
JP2021510574A (ja) | 2018-01-10 | 2021-04-30 | ザ プロボスト フェローズ スカラーズ アンド アザー メンバーズ オブ ボード オブ トリニティ カレッジ ダブリン | 組織内の経路を閉鎖するシステムおよび方法 |
WO2020144372A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | The Provost, Fellows, Scholars And Other Members Of Board Of Trinity College Dublin | Composite viscoelastic hydrogel, and uses thereof for sealing a channel in tissue |
EP3681500B1 (en) | 2018-04-24 | 2022-03-23 | Allergan, Inc. | Use of pilocarpine hydrochloride for the treatment of presbyopia |
IT201900006250A1 (it) | 2019-04-23 | 2020-10-23 | Fidia Farm Spa | Medicazione per il trattamento della cute lesa |
KR20210008479A (ko) | 2018-05-09 | 2021-01-22 | 훼로산 메디칼 디바이스 에이/에스 | 지혈 조성물을 제조하는 방법 |
WO2020016820A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Bio-Technology General (Israel) Ltd. | Process of, and arrangement for, sterile filtering a non-newtonian liquid and formulation of a liquid obtainable thereby |
WO2020240034A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-12-03 | University College Dublin | Hyaluronic acid-based hybrid hydrogel |
US20230133656A1 (en) * | 2019-07-03 | 2023-05-04 | Molly Sandra Shoichet | Hydrogel compositions and uses thereof |
IT201900019762A1 (it) | 2019-10-24 | 2021-04-24 | Fidia Farm Spa | Composizione farmaceutica per uso nel trattamento della cistite di varia eziologia |
CZ308980B6 (cs) * | 2020-01-24 | 2021-11-03 | Contipro A.S. | Dentální přípravek z vláken na bázi kyseliny hyaluronové s regulovatelnou biodegradabilitou |
WO2022117567A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Anika Therapeutics S.R.L. | Bioabsorbable textiles and methods for joint function restoration |
IT202000032243A1 (it) | 2020-12-23 | 2022-06-23 | Fidia Farm Spa | Nuovi agenti antivirali |
IT202100012737A1 (it) | 2021-05-18 | 2022-11-18 | Jointherapeutics S R L | Miscele di polisaccaridi e poliamminosaccaridi con proprietà reologiche migliorate |
IT202100013787A1 (it) | 2021-05-27 | 2022-11-27 | Farmigea Spa | Composizione per l’uso nel trattamento di affezioni oculari, quali sindrome dell’occhio secco, specialmente post-chirurgico oftalmico / a composition for use in the treatment of ocular affections, such as dry eye disease, especially after eye surgery |
IT202100032111A1 (it) | 2021-12-22 | 2023-06-22 | Fidia Farm Spa | Nuovi sostituti biocompatibili dell’umor vitreo |
IT202200004613A1 (it) | 2022-03-10 | 2023-09-10 | Cmed Aesthetics S R L | “procedimento di preparazione di prodotti sterili” |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3402236A (en) * | 1964-01-29 | 1968-09-17 | Chemstrand Ltd | Manufacture and treatment of synthetic fibres and fabrics containing the same |
US3474163A (en) * | 1967-11-22 | 1969-10-21 | Celanese Corp | Process of spinning filaments of vinylidene cyanide |
US4141973A (en) * | 1975-10-17 | 1979-02-27 | Biotrics, Inc. | Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof |
JPS53105583A (en) * | 1977-02-25 | 1978-09-13 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | Polysaccharide sulfate derivative |
DE2736065A1 (de) * | 1977-08-10 | 1979-02-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von hydrophilen faeden und fasern nach dem trocken-duesen-nasspinnverfahren |
JPS5436388A (en) * | 1977-08-26 | 1979-03-17 | Sumitomo Electric Ind Ltd | Porous polysaccharide and its preparation |
JPS5629597A (en) * | 1979-08-21 | 1981-03-24 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Alkyl glycoside of constituent unit disaccharide of acid mucopolysaccharide and oligosaccharide consisting of said disaccharide, and preparation thereof |
US4352770A (en) * | 1980-04-30 | 1982-10-05 | International Telephone And Telegraph Corporation | Process for forming shaped cellulosic product |
FR2482603A1 (fr) * | 1980-05-14 | 1981-11-20 | Pharmindustrie | Nouveaux esters d'heparine utilisables pour la preparation de medicaments, et procedes pour leur preparation |
US4328803B1 (en) * | 1980-10-20 | 1994-01-11 | Opthalmic Systems, Inc. | Opthalmological procedures |
FR2519987A1 (fr) * | 1982-01-15 | 1983-07-22 | Choay Sa | Trisaccharides a structures d-glucosamine, acide d-glucuronique, d-glucosamine et leur preparation |
US4593091A (en) * | 1981-08-04 | 1986-06-03 | Fidia, S.P.A. | Method for preparing ganglioside derivatives and use thereof in pharmaceutical compositions |
JPS5837001A (ja) * | 1981-08-27 | 1983-03-04 | Green Cross Corp:The | ヒアルロン酸の製造法 |
SE8200751L (sv) * | 1982-02-09 | 1983-08-10 | Olle Larm | Forfarande for kovalent koppling for framstellning av konjugat och hervid erhallna produkter |
JPS58135551U (ja) * | 1982-03-09 | 1983-09-12 | 株式会社クボタ | トラクタの駆動構造 |
US4551296A (en) * | 1982-03-19 | 1985-11-05 | Allied Corporation | Producing high tenacity, high modulus crystalline article such as fiber or film |
US5166331A (en) * | 1983-10-10 | 1992-11-24 | Fidia, S.P.A. | Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
US4440711A (en) * | 1982-09-30 | 1984-04-03 | Allied Corporation | Method of preparing high strength and modulus polyvinyl alcohol fibers |
JPS59110612A (ja) * | 1982-12-15 | 1984-06-26 | Pola Chem Ind Inc | 毛髪処理剤 |
US4517295A (en) * | 1983-02-18 | 1985-05-14 | Diagnostic, Inc. | Hyaluronic acid from bacterial culture |
JPS59219209A (ja) * | 1983-05-28 | 1984-12-10 | Kanebo Ltd | 皮膚化粧料 |
JPS6028401A (ja) * | 1983-07-27 | 1985-02-13 | Advance Res & Dev Co Ltd | トリグリセリド低下活性多糖類 |
DK171029B1 (da) * | 1983-10-11 | 1996-04-22 | Fidia Spa | Hyaluronsyrefraktion, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt ophthalmiske præparater indeholdende hyaluronsyrefraktion |
JPS60116618A (ja) * | 1983-11-30 | 1985-06-24 | Shiseido Co Ltd | 化粧料 |
CA1238043A (en) * | 1983-12-15 | 1988-06-14 | Endre A. Balazs | Water insoluble preparations of hyaluronic acid and processes therefor |
JPS60130601A (ja) * | 1983-12-15 | 1985-07-12 | バイオマトリツクス,インコ−ポレイテツド | ヒアルロン酸水不溶性組成物の製法 |
US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
US4695624A (en) * | 1984-05-10 | 1987-09-22 | Merck & Co., Inc. | Covalently-modified polyanionic bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency |
US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
US4636524A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
US4713448A (en) * | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
US4879375A (en) * | 1985-05-09 | 1989-11-07 | Hill David Cullis | Preparation of hyaluronic acid from synovial fluid |
US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
GB8519416D0 (en) * | 1985-08-01 | 1985-09-04 | Unilever Plc | Oligosaccharides |
EP0224987B1 (en) * | 1985-11-29 | 1992-04-15 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronan, derivatives thereof and their salts and method of producing same |
US4696677A (en) * | 1986-04-11 | 1987-09-29 | Merck & Co., Inc. | Quaternary ammonium salts of anionic gums |
IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
-
1986
- 1986-07-02 US US06/881,454 patent/US4851521A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-04 IE IE181386A patent/IE81120B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 AT AT86305233T patent/ATE135713T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 DE DE3650501T patent/DE3650501T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-07 EP EP95202284A patent/EP0696598B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-07 AT AT95202284T patent/ATE227741T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 DE DE3650776T patent/DE3650776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-07 NO NO862734A patent/NO175716C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 DK DK198603236A patent/DK175661B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 SG SG9605757A patent/SG90006A1/en unknown
- 1986-07-07 EP EP86305233A patent/EP0216453B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-08 ES ES8601101A patent/ES2001512A6/es not_active Expired
- 1986-07-08 FI FI862878A patent/FI94766C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 CA CA000513350A patent/CA1341276C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-08 NZ NZ216786A patent/NZ216786A/en unknown
- 1986-07-08 CA CA617150A patent/CA1341603C/en active Active
- 1986-07-08 AU AU59836/86A patent/AU591501B2/en not_active Expired
- 1986-07-08 PH PH33990A patent/PH25189A/en unknown
- 1986-07-08 NZ NZ233045A patent/NZ233045A/en unknown
- 1986-07-08 IL IL7936286A patent/IL79362A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 PT PT82941A patent/PT82941B/pt unknown
- 1986-07-08 IN IN505/CAL/86A patent/IN165582B/en unknown
- 1986-07-08 HU HU862845A patent/HU201966B/hu unknown
- 1986-07-08 JP JP61161769A patent/JP2569012B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-08 KR KR1019860005509A patent/KR870001901B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 AR AR86304466A patent/AR242593A1/es active
-
1989
- 1989-04-19 US US07/339,919 patent/US4965353A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-02 FI FI892710A patent/FI94778C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 FI FI892711A patent/FI892711A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-03-16 FI FI901341A patent/FI94767C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-25 NO NO910295A patent/NO305369B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-31 FI FI912619A patent/FI912619A0/fi unknown
- 1991-05-31 FI FI912618A patent/FI912618A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-12-30 US US07/998,749 patent/US5336767A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI94767B (fi) | Ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihapon täydelliset ja osittaiset esterit | |
JP2648308B2 (ja) | ヒアルロン酸の架橋エステル | |
US5202431A (en) | Partial esters of hyaluronic acid | |
EP0251905B1 (en) | Esters of alginic acid | |
AU629551B2 (en) | Esters of carboxymethylcellulose, carboxymethyl starch and carboxymethylchitin | |
FI107050B (fi) | Menetelmä silloitetun happaman karboksipolysakkaridin valmistamiseksi | |
US5416205A (en) | New esters of alginic acid | |
US5147861A (en) | Esters of alginic acid | |
US5332809A (en) | Partial esters of gellan | |
IE83813B1 (en) | Polysaccharide esters and their salts |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
QB | Licence granted / registered | ||
FG | Patent granted |
Owner name: FIDIA FARMACEUTICI S.P.A. |
|
MA | Patent expired |