JP5627181B2 - ヒアルロナンおよび治療用抗体を含む治療用組成物ならびに治療方法 - Google Patents
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Description
本発明は概して、異常な細胞増殖と関連のある疾患および障害などの細胞性疾患または障害に対する治療および予防のプロトコールに関する。より詳細には、本発明は、治療用抗体およびヒアルロナンを含む組成物、ならびに細胞性疾患および障害の治療または予防におけるそれらの使用に関する。
本明細書で以下に参照する、すべての科学的引用物、特許、特許出願および製造元の技術仕様書は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書の全体を通じて、文脈で別のものを要求しない限り、「含む(comprise)」という用語、または「含む(comprising)」もしくは「含む(comprises)」などの変形物は、言及した要素または整数、または要素もしくは整数の群を含むものの、他の要素または整数または要素もしくは整数の群を除外しないことを意味することが理解されるであろう。
本明細書およびそれに続く特許請求の範囲の全体を通じて、文脈が別のものを要求しない限り、「含む(comprise)」という用語、ならびに「含む(comprises)」および「含む(comprising)」などの変形物は、言及した整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を含むものの、他の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を除外しないことを意味するものと解釈される。
インビトロでの癌細胞に対するHAおよび抗癌抗体の効果
以下の実施例は、癌などの過剰増殖性疾患の治療のためにHAと共に配合された場合、表1に列記された抗体のうちのいずれか1つの効果を、当業者がいかにして比較しうるかを示している。
または、実験によっては、以下の通りに算出される、薬物対照に対するパーセントとして表される。
ヒアルロナンと共に配合された抗癌抗体のインビボでの効能
実施例1におけるインビトロ薬物感受性実験の結果に基づき、癌治療のための抗癌抗体と共に配合されたヒアルロナンのインビボでの治療効能の評価を行うことが考えられる。
(1/6)π(d1d2d3)
1.腫瘍塊が非常に大きく、動物個体が動けなくなる;
2.動物個体が摂食または飲水を行わず、かつ劇的な体重減少を来す;または
3.腫瘍サイズが身体質量(body mass)の10%を上回る。
治療が臓器の萎縮または肥大を誘導しないことを確かめるために、死後に臓器を取り出して秤量する。各臓器の質量を正味の総体重に占めるパーセントとして算出し、対照群の臓器質量と比較することが考えられる。
ヒト結腸癌の治療における、セツキシマブ(Erbitux)の抗腫瘍特性に対するヒアルロナンの効果の評価
単独療法か、またはイリノテカンもしくはそのヒアルロナン配合物(HyCAMP)との組み合わせのいずれかとしての、ヌードマウスにおける両結腸癌の治療における治療量のセツキシマブの効能に対するヒアルロナンの効果を評価すること。以下の効能パラメーターの具体的な検討。
・原発性腫瘍の容積
・癌転移
・以下に関する治療毒性
- 身体質量
- 臓器質量
- 生存
試験に用いられると考えられる試験物および投薬量は以下の通りである。
・ヒアルロン酸(分子量の最頻値800〜900kD);投薬量150mg/kgまたは26.6mg/kg
・セツキシマブ(Erbitux;またはERB);投薬量0.5mg/kg
・塩酸イリノテカン(CamptosarまたはCPT-11);投薬量50mg/kg
・150mg/kgのHAおよび0.25mg/kgのセツキシマブを含むHyERB(150/0.25)
・150mg/kgのHAおよび0.5mg/kgのセツキシマブを含むHyERB(150/0.5)
・26.6mg/kgのHAおよび50mg/kgのイリノテカンを含むHyCAMP(26.6/50)
ヒト結腸癌細胞株であるLIM1215結腸癌細胞株を、5%v/vウシ胎仔血清、10μg/mlウシインスリン、1mM塩酸および抗菌性/抗真菌性保存液を加えたRPMI1640培地を入れた75cm2培養フラスコ内で単層として定型的に培養した。原発性腫瘍の作製およびマウスへの注射のためには、細胞を集密度80%まで増殖させ、0.05%トリプシン/0.01%w/v EDTA溶液中でトリプシン処理し、Beckman TJ-6卓上遠心機における400gavでの10分間の遠心処理によって洗浄して、Coulter計数器を用いて計数した後に、RFMI1640培地中に2×108細胞/mlで再懸濁させた。この細胞株を選んだのは、そのCD44受容体、異種移植片モデルにおけるイリノテカン化学療法と比較しての、イリノテカンのみまたはHAと共に配合した場合(HyCAMP)に対するその反応性、および細胞増殖がTGF-a/EGF-Rオートクラインループによって制御されることが理由である。
無胸腺CBA/WEHI雌性ヌードマウスを、滅菌した食餌および水を自由に摂取させて、特別な無病原体条件下で管理した。各マウスに対して、約1×107個の細胞を50〜100μl中に含む1回の注射を行った。細胞は、第一乳首のすぐ下の乳房脂肪体の中に26ゲージ針を用いて注射した。
6〜8週齢の無胸腺CBA/WEHI雌性ヌードマウスを、滅菌した食餌および水を自由に摂取させて、特別な無病原体条件下で管理した。ストレスは化学療法に対する患者の反応における重要な要因となりうることが実験的に証明されており、このため、各ケージには等しい数のマウスを確実に割り当てるようにする。
マウスは6つの治療群(各群当たりn=8)のそれぞれに無作為に配分した。個々のマウスに注射ボックスを配置し、治療投与は26ゲージ針を用いて尾静脈を介して行った。各々の投与用量の精度を確保するために、注射の前および後にシリンジを分析装置;小数点第4位までの天秤を用いて秤量した。
治療の開始に続いて、動物の観察を実験終点の日を含めて毎日行い、記録した。動物個体を秤量し、腫瘍容積を測定し、さらに活力レベルおよび下痢などの消化管毒性の証拠に注目することによって動物の健全性をモニターした。体重減少は、1g×腫瘍容積(cm3)として算出される腫瘍重量を差し引くことによって概算される正味の体重を算出することによってモニターした。体重変化の実証のためには、以下の通りに、動物の体重を治療開始時の体重に対して標準化した。
実験終点の時点で、ネンブタール(60mg/ml)の0.1mlの腹腔内注射によって動物個体に麻酔を施し、血液を採取して、その後に動物個体を頸椎脱臼法によって屠殺した。
マウスの屠殺を行った直後に、腫瘍、肝臓、心臓、脾臓、膀胱、左腎および右腎、子宮、肺、胃、腸、脳およびリンパ節を摘出して秤量し、10%ホルマリン緩衝液中に置いた。組織学的処理を行う前に、組織を16〜24時間にわたって固定した。固定した組織を100%までのエタノールに対して段階的に脱水させ、パラフィンブロック中に包埋し、そこから2〜4μmの切片を作製して顕微鏡用スライドガラスの上に置いた。切片をヘマトキシリン核染色およびエオシン細胞質染色を用いて染色した。臓器切片を、治療毒性を示すと考えられる特徴および腫瘍細胞の存在に関して検査した。
治療群および対照群のデータの比較は、パラメトリックt検定分析を用いる統計分析によって実現された。正規分布がないことからノンパラメトリック分析の実行を以下を用いて行った。
・マン-ホイットニー順位和検定
・一元配置Anova
・腫瘍容積(原データは観察シート上に記録された測定値であると考えられる。水和値(Hydration Value)のために必要な腫瘍質量データは動物の剖検シートを典拠とした)。
・開始時腫瘍容積(治療を開始した日(すなわち第1日)の腫瘍容積(mm3)と定義される)。
・正味の体重に占めるパーセンテージとしての開始時腫瘍容積(以下の式を用いて算出した。
・実験終点での腫瘍容積は、死亡日の腫瘍容積(mm3)と定義した。死亡しているのが発見された動物個体については、最終観察時に測定した腫瘍容積を用いることとする。
・実験終点での腫瘍容積の変化率 - これは以下の式を用いて算出した。
・%TIC - これは以下の式を用いて算出した。
試験の完了後に、各治療群のマウスを、それらの腫瘍進行の程度に基づいて4つのカテゴリーのうちの1つに分類した。
治療によって誘導される臓器の萎縮または肥大の可能性について調べるために、死後に臓器を取り出して秤量した。
原データは記録した測定値とした。死亡していることが発見された動物個体はデータ分析に含めなかった。
動物の総生存期間は、第1日と指定された治療開始の後に動物個体が生存した日数として算出した。
単独療法:セツキシマブおよびHyERBの有効性の比較:腫瘍容積
150mg/kgのHAと共に配合された、またはそれを伴わない0.25および0.5mg/kgのセツキシマブの実験終点。単独療法レジメンは治療の開始後120日行われた。図1AおよびBは、セツキシマブの異なる用量、それぞれ0.25および0.5mg/kgでの腫瘍容積の経時的な変化率を示している。
前臨床試験では、体重減少が多くの場合に動物の健全性および疾患進行の指標となっている。ERB(0.5)およびHyERB(150/0.5)によって治療された群が図2に示されている。これらのデータは、第15日および第22日時点でHyERB(150/0.5)治療の方がERB(0.5)よりも統計学的に高値であることを示しており、このことは、抗体をHAと共に配合した場合に疾患進行が低下する傾向があることを示している。
マウス生存データが図3に示されている。HyERB(150/0.5)群に関しては、腫瘍容積が1000mm3を上回ったため、1匹のマウスを第99日に人道的に屠殺した。ERB(0.5)治療群に関しては、腫瘍容積が1000mm3となったため、1匹のマウスを実験終点の前である第53日に、および1匹を第85日に人道的に屠殺した。残りのマウスは治療レジメンの完了を理由として屠殺した。疾患進行の低下に起因する生存性の向上が、HyERB群について観察された。
併用療法:腫瘍容積に対する併用療法の有効性の比較
図4AおよびBは、セツキシマブと共に配合したHAとイリノテカンと共に配合したHA(HyERB/HyCAMP)との、およびイリノテカンと共に配合したセツキシマブ(ERB/CPT-11)との併用療法を受けたマウスに関する腫瘍容積の変化率を示している。図4Aは、治療の開始から最長で第32日(最後の注射の日)までの腫瘍容積の変化率を示している。図4Bは、実験の終点である第300日までのデータを示している。
試験の完了後に、各治療群のマウスを、腫瘍容積データから概算されるそれらの腫瘍進行の程度に基づいて、4つのカテゴリーのうちの1つに分類した(表6)。
体重減少の低下は、動物の利益の向上と解釈される。図5における正味の身体質量の変化率は、ERB/CAMPとの比較による、HyERB/HyCAMPの組み合わせに関する腫瘍負荷量の減少を示している。これらのデータは、併用療法配合物に対するHAの添加が疾患進行を低下させたことを示している。
最も顕著なのは、ERB/CAMP群と比較した場合の、HyERB/HyCAMP配合物を投与された場合に生存している動物個体のパーセンテージである(図6)。HyERB/HyCAMP群に関しては、6匹のマウスが第300日まで生存し、1匹ずつのマウスが腫瘍容積が1000mm3を上回ったために第211日および第218日に人道的に屠殺された。ERB/CAMP群に関しては、第300日まで生存したのはマウス1匹のみであった。腫瘍容積が1000mm3を上回ったために、2匹のマウスが第134日に、1匹ずつのマウスが第141日、第169日および第281日に屠殺された。第211日および第294日には、代謝ストレス(すなわち、体重減少)を理由としてマウスを屠殺した。
ヒト結腸癌の治療における、ベバシズマブ(Avastin)の抗腫瘍特性に対するヒアルロナンの効果の評価
試験の目的
単独療法か、またはイリノテカンおよび/もしくはロイコボリンおよび/もしくは5-FUとの組み合わせのいずれかとしての、ヌードマウスにおける両結腸癌の治療における治療量のベバシズマブの効能に対するヒアルロナンの効果を評価すること。以下の効能パラメーターの具体的な検討。
・原発性腫瘍の容積
・癌転移
・以下に関する治療毒性
- 身体質量
- 臓器質量
- 生存
試験物および対照物
試験に用いられると考えられる試験物および投薬量は以下の通りである。
・ヒアルロン酸(分子量の最頻値800〜900kD);投薬量150mg/kg
・ベバシズマブ(Avastin;BEV);投薬量5.0mg/kg
・塩酸イリノテカン(CamptosarまたはCAMP);投薬量50mg/kg
・ロイコボリン;投薬量5mg/kg
・5-フルオロウラシル(5-FU);投薬量100mg/kg
・HyBEV(150/0.5);これらの配合物は150mg/kgのHAおよび0.5mg/kgのベバシズマブを成分として含む
* 治療群当たり動物8個体。
# 1サイクルのIFL化学療法の後に、両方の治療選択肢における過剰な体重減少を理由として、5-FUの100mg/kgから50mg/kgへの用量減少を行ったことに注意されたい。残りの4サイクルは50mg/kgの5-FUによる。
マウスは6つの治療群(各群当たりn=8)のそれぞれに無作為に配分した。個々のマウスに注射ボックスを配置し、治療投与は26ゲージ針を用いて尾静脈を介して行った。各々の投与用量の精度を確保するために、注射の前および後にシリンジを分析装置;小数点第4位までの天秤を用いて秤量した。
・ヒト結腸癌細胞株
・マウス腫瘍モデル
・動物の管理および飼育
・身体質量、腫瘍容積および動物の健全性のモニタリング
・実験終点での動物個体の屠殺
・腫瘍および身体臓器の採取および処理
・データの分析
・腫瘍進行の分類
・平均腫瘍容積
・臓器質量
・身体質量
・実験終点での正味の身体質量の変化率(%)
・実験終点での正味の身体質量の平均変化率(%)
・生存
LIM1215異種移植片モデルにおけるベバシズマブを伴うIFL:腫瘍容積
図7は、併用療法IFL+BEVおよびIFL+HyBEVを受けたマウスに関する腫瘍容積の変化率を示している。IFLレジメンにHyBEVを含めることは、IFL+BEV治療群と比較した場合、有意に早い腫瘍応答(a:p<0.05)をもたらす。これらのデータは、抗体に対するHAの添加が効能を向上させることを示している。
実験の終点(134日)の時点で、腫瘍を、Maucher & von Angerer, 1994 前記に従って腫瘍容積データから概算されるそれらの腫瘍進行の程度に基づいて、4つのカテゴリーのうちの1つに分類した。このデータは表9に提示されている。
* IFL+生理食塩水(n=6);IFL+BEV(n=8);IFL+HyBEV(n=8)
# 治療の最終日
図8における正味の身体質量の変化率は、IFL+BEV群およびIFL+HyBEV群と比較した場合に、IFL+生理食塩水群との差が、第25日から第134日までは有意であることを示している。同じ期間に関して、IFL+HyBEVを受けているマウスの方がIFL+BEVを受けているものよりも体重増加が良好であるという傾向は観察されるものの、これらの差は有意ではない。これらの傾向は、HyBEVが動物の健全性を向上させることを示している。これらのデータは、HAが、ベバシズマブの公知の毒性である毒性を軽減することによって、胃腸管に対する効果を有することを示唆する。
Claims (63)
- 400キロダルトン〜1,500キロダルトンの分子量の範囲にあるヒアルロナン(HA)あるいはその塩と、治療用抗体、またはその断片、部分、キメラ、もしくは完全に脱免疫された(de-immunized)形態とを含み、ならびに任意で1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、および/または賦形剤を含む、配合物。
- ヒアルロナンの、分子量の最頻値(modal molecular weight range)が860キロダルトンである、請求項1記載の配合物。
- ヒアルロナンが、800キロダルトン〜900キロダルトンの分子量の範囲にある、請求項1記載の配合物。
- ヒアルロナンが、700キロダルトン〜1,000キロダルトンの分子量の範囲にある、請求項1記載の配合物。
- ヒアルロナンと抗体とが共有結合していない、請求項1〜4のいずれか一項記載の配合物。
- 組成物のpHの範囲がpH 2.5〜10.5の間である、請求項1記載の配合物。
- 組成物のpHの範囲がpH 5.0〜8.5の間である、請求項1記載の配合物。
- 抗体、その断片、部分、キメラ、または完全に脱免疫された形態が、細胞増殖性疾患の治療または予防に用いるためのものである、請求項1〜5のいずれか一項記載の配合物。
- 抗体、その断片、または部分が、以下からなる抗体の群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の配合物:ABX-EGF;アレムツズマブ;アポリズマブ(Apolizumab);ベバシズマブ;カンツズマブ(Cantuzumab);セツキシマブ;cG250;cmc-544;ダクリズマブ;エプラツズマブ;エルロチニブ;ゲムツズマブオゾガミシン;hA20;HCBE-11;Hun901;イブリツモマブチウキセタン;IDEC 159;インフリキシマブ;ルミリキシマブ(Lumiliximab);mAb 3F8;mAb b43.13;mAb BC8;mAb CC49-ΔCH2;mAb Ch14.18;mAb CP-675,206;mAb HeFi-1;mAb Hu3S193;mAb HuG1-M195;mAb huHMFG1;mAb J591;mAb MDX-CTLA4;mAb MiK-β-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;ペルツズマブ(Pertuzumab);RAV12;リツキシマブ;SGN-30;SGN-40;トシツモマブ;トラスツズマブ(herceptin);TRM-1(TRAIL R1 Mab);およびイットリウム-イブリツモマブ。
- 細胞増殖性疾患が、癌、新生物疾患、または組織の炎症もしくは炎症性物質の放出を伴う任意の疾患のうちのいずれか1つである、請求項8記載の配合物。
- 細胞増殖性疾患が、腫瘍、新生物、制御不能な過剰増殖、または転移のうちの1つまたは複数をもたらす、請求項8記載の配合物。
- 細胞増殖性疾患が、乳房、肺、前立腺、腎臓、皮膚、神経組織、卵巣、子宮、肝臓、膵臓、上皮細胞、胃組織、腸、外分泌腺、内分泌腺、リンパ系、造血系、頭部組織、および頸部組織を含む1つまたは複数の臓器または組織に存在する、請求項8記載の配合物。
- 細胞増殖性疾患が哺乳動物に発生する、請求項8記載の配合物。
- 抗体がセツキシマブである、請求項1〜5のいずれか一項記載の配合物。
- 抗体がベバシズマブである、請求項1〜5のいずれか一項記載の配合物。
- 抗体がヒト化されている、請求項1〜5のいずれか一項記載の配合物。
- 結腸直腸癌の治療または予防に用いるための、請求項14、15、または16記載の配合物。
- 哺乳動物が霊長類、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、およびブタの動物からなる群より選択される、請求項13記載の配合物。
- 霊長類がヒトである、請求項18記載の配合物。
- 組成物が経口用、局所用、または非経口用の形状にある、請求項1〜5のいずれか一項記載の配合物。
- 経口用形状が錠剤、丸剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、粉剤、顆粒剤、乳剤、液剤、水性もしくは油性の懸濁剤、医薬剤(medicine)、シロップ剤、エリキシル剤、または噴霧剤として提示される、請求項20記載の配合物。
- 局所用形状がクリーム剤、ローション剤、乳剤、ゲル剤、フィルム、噴霧剤、ペースト剤、または軟膏の形状で投与される、請求項20記載の配合物。
- 非経口用形状が、液体、軟膏、坐薬、または膣坐薬の形状で、皮下注射、エアロゾル、静脈内、筋肉内、髄腔内、頭蓋内、胸骨内(intrasternal)への注射または注入技法によって投与される、請求項20記載の配合物。
- 細胞増殖性疾患の治療に用いられる第2の薬剤または組成物と一緒になった配合物であって、第2の薬剤が化学療法薬または治療用抗体である、請求項1〜23のいずれか一項記載の配合物。
- 抗体、その断片、または部分の生物学的利用能が高められる、請求項1〜24のいずれか一項記載の配合物。
- HAが、第2の薬剤の投与の前または後に投与される、請求項24記載の配合物。
- HAが、第2の薬剤の投与の前に投与される、請求項24記載の配合物。
- HAが、第2の薬剤の投与の後に投与される、請求項24記載の配合物。
- HAが経口投与される、請求項20記載の配合物。
- HAが体重1kg当たり0.01〜40mgの量で投与される、請求項1〜29のいずれか一項記載の配合物。
- HAが体重1kg当たり0.1〜27mgの量で投与される、請求項1〜29のいずれか一項記載の配合物。
- 被験体における細胞性疾患に対する治療または予防のための薬剤の製造における、治療用抗体、またはその断片、部分、キメラ、もしくは完全に脱免疫された形態と、400キロダルトン〜1,500キロダルトンの分子量の範囲にあるヒアルロナン(HA)、あるいはその塩の使用であって、該薬剤は、細胞性疾患の症状が改善される時間および条件の下でその必要がある被験体に対して投与される、前記使用。
- ヒアルロナンの、分子量の最頻値が860キロダルトンである、請求項32記載の使用。
- ヒアルロナンと抗体とが共有結合していない、請求項32または33項記載の使用。
- 組成物のpHの範囲がpH 2.5〜10.5の間である、請求項32記載の使用。
- 抗体、その断片、または部分が、以下からなる抗体の群より選択される、請求項32〜35のいずれか一項記載の使用:ABX-EGF;アレムツズマブ;アポリズマブ;ベバシズマブ;カンツズマブ;セツキシマブ;cG250;cmc-544;ダクリズマブ;エプラツズマブ;エルロチニブ;ゲムツズマブオゾガミシン;hA20;HCBE-11;Hun901;イブリツモマブチウキセタン;IDEC 159;インフリキシマブ;ルミリキシマブ;mAb 3F8;mAb b43.13;mAb BC8;mAb CC49-ΔCH2;mAb Ch14.18;mAb CP-675,206;mAb HeFi-1;mAb Hu3S193;mAb HuG1-M195;mAb huHMFG1;mAb J591;mAb MDX-CTLA4;mAb MiK-β-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;ペルツズマブ;RAV12;リツキシマブ;SGN-30;SGN-40;トシツモマブ;トラスツズマブ(herceptin);TRM-1(TRAIL R1 Mab);およびイットリウム-イブリツモマブ。
- 細胞増殖性疾患が、癌、新生物疾患、または組織の炎症もしくは炎症性物質の放出を伴う任意の疾患のうちのいずれか1つである、請求項32〜36のいずれか一項記載の使用。
- 細胞増殖性疾患が、腫瘍、新生物、制御不能な過剰増殖、または転移のうちの1つまたは複数をもたらす、請求項32〜37のいずれか一項記載の使用。
- 細胞増殖性疾患が、乳房、肺、前立腺、腎臓、皮膚、神経組織、卵巣、子宮、肝臓、膵臓、上皮細胞、胃組織、腸、外分泌腺、内分泌腺、リンパ系、造血系、頭部組織、および頸部組織を含む1つまたは複数の臓器または組織に存在する、請求項32〜38のいずれか一項記載の使用。
- 細胞増殖性疾患が哺乳動物に発生する、請求項32〜39のいずれか一項記載の使用。
- 抗体がセツキシマブである、請求項32または33記載の使用。
- 抗体がベバシズマブである、請求項32または33記載の使用。
- 結腸直腸癌の治療または予防に用いるための薬剤である、請求項32〜42のいずれか一項記載の使用。
- 哺乳動物が霊長類、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、およびブタの動物からなる群より選択される、請求項40記載の使用。
- 霊長類がヒトである、請求項44記載の使用。
- 投与が経口的、局所的、または非経口的である、請求項32〜45のいずれか一項記載の使用。
- 経口投与される形状が錠剤、丸剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、粉剤、顆粒剤、乳剤、液剤、水性もしくは油性の懸濁剤、医薬剤、シロップ剤、エリキシル剤、または噴霧剤である、請求項46記載の使用。
- 局所投与される形状がクリーム剤、ローション剤、乳剤、ゲル剤、フィルム、噴霧剤、ペースト剤、または軟膏である、請求項46記載の使用。
- 非経口的投与が、液体、軟膏、坐薬、または膣坐薬の形状での、皮下注射、エアロゾル、静脈内、筋肉内、髄腔内、頭蓋内、胸骨内への注射または注入技法によるものである、請求項46記載の使用。
- ヒアルロナンが、抗体、その断片、または部分の投与と同時に、逐次的に、その前に、組み合わせて、その最中に、またはその後に投与される、請求項32〜49のいずれか一項記載の使用。
- 第2の薬剤または組成物が、細胞増殖性疾患の治療に用いられる場合に投与され、第2の薬剤が化学療法薬または治療用抗体である、請求項32〜50のいずれか一項記載の使用。
- 第2の薬剤または組成物が、イリノテカンまたはドキソルビシンまたはフルオロウラシルまたはロイコボリンまたはオキサリプラチンまたはメトトレキサートまたはゲムシタビンと共に配合されたHAを含む、請求項51記載の使用。
- 第2の薬剤または組成物が、以下からなる群より選択される抗体のいずれかと共に配合されたHAを含む、請求項52記載の使用:ABX-EGF;アレムツズマブ;アポリズマブ;ベバシズマブ;カンツズマブ;セツキシマブ;cG250;cmc-544;ダクリズマブ;エプラツズマブ;エルロチニブ;ゲムツズマブオゾガミシン;hA20;HCBE-11;Hun901;イブリツモマブチウキセタン;IDEC 159;インフリキシマブ;ルミリキシマブ;mAb 3F8;mAb b43.13;mAb BC8;mAb CC49-ΔCH2;mAb Ch14.18;mAb CP-675,206;mAb HeFi-1;mAb Hu3S193;mAb HuG1-M195;mAb huHMFG1;mAb J591;mAb MDX-CTLA4;mAb MiK-β-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;ペルツズマブ;RAV12;リツキシマブ;SGN-30;SGN-40;トシツモマブ;トラスツズマブ(herceptin);TRM-1(TRAIL R1 Mab);およびイットリウム-イブリツモマブ。
- 第2の薬剤または組成物が、イリノテカンまたはドキソルビシンまたはフルオロウラシルまたはロイコボリンまたはオキサリプラチンまたはメトトレキサートまたはゲムシタビンを含む、請求項51記載の使用。
- 第2の薬剤または組成物が、以下からなる群より選択される抗体のいずれかを含む、請求項51記載の使用:ABX-EGF;アレムツズマブ;アポリズマブ;ベバシズマブ;カンツズマブ;セツキシマブ;cG250;cmc-544;ダクリズマブ;エプラツズマブ;エルロチニブ;ゲムツズマブオゾガミシン;hA20;HCBE-11;Hun901;イブリツモマブチウキセタン;IDEC 159;インフリキシマブ;ルミリキシマブ;mAb 3F8;mAb b43.13;mAb BC8;mAb CC49-ΔCH2;mAb Ch14.18;mAb CP-675,206;mAb HeFi-1;mAb Hu3S193;mAb HuG1-M195;mAb huHMFG1;mAb J591;mAb MDX-CTLA4;mAb MiK-β-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;ペルツズマブ;RAV12;リツキシマブ;SGN-30;SGN-40;トシツモマブ;トラスツズマブ(herceptin);TRM-1(TRAIL R1 Mab);およびイットリウム-イブリツモマブ。
- 第2の薬剤または組成物が、治療レジメンFOLFOX(フルオロウラシル、ロイコボリン、およびオキサリプラチン)、FOLFIRI(イリノテカン、ロイコボリン、およびフルオロウラシルを含む)およびIFL(イリノテカン、フルオロウラシル、およびロイコボリンを含む)を含む、請求項51〜55のいずれか一項記載の使用。
- 400キロダルトン〜1,500キロダルトンの分子量の範囲にあるヒアルロナン(HA)あるいはその塩と組み合わせた、治療用抗体、またはその断片、部分、キメラ、もしくは完全に脱免疫された形態の、細胞性疾患の治療または予防のための医用薬剤の製造における使用。
- 抗体がherceptinである、請求項1〜5のいずれか一項記載の配合物。
- 第2の薬剤または組成物が、イリノテカンまたはドキソルビシンまたはフルオロウラシルまたはロイコボリンまたはオキサリプラチンまたはメトトレキサートまたはゲムシタビンである、請求項24記載の配合物。
- 細胞増殖性疾患の治療に用いられる第2の組成物と一緒になった配合物であって、第2の組成物が、HAあるいはその塩と、化学療法薬または治療用抗体とを含む、請求項1〜23のいずれか一項記載の配合物。
- 配合物が、セツキシマブとイリノテカンとを含む請求項60記載の配合物。
- HAが抗体より前に投与される、請求項1〜24のいずれか一項記載の配合物。
- 400キロダルトン〜1,500キロダルトンの分子量の範囲にあるHAと抗体の、疾患治療のための薬剤の製造における使用であって、HAが抗体より前に投与される、前記使用。
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