JP2569012B2 - 新規多糖類エステルおよびその塩 - Google Patents

新規多糖類エステルおよびその塩

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Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景および分野］ この発明は、新規多糖類エステルおよびさらに正確に
はヒアルロン酸エステル並びに医薬および化粧分野およ
び生物分解性プラスチック物質の分野における用途に関
するものである。したがってこの発明は新規薬剤、化粧
品、医療用品および外科用品を包含する。
「ヒアルロン酸」（以後「HY」とも称す）の語はＤ−
グルクロン酸およびＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの
残基により構成された様々な分子量の酸性多糖類を示す
ものとして文献に用いられており、細胞表面、脊椎動物
の結合組織の基本細胞外間充物質、関節の滑液、眼球ガ
ラス体液、ひとのせい帯組織および雄ニワトリのとさか
に天然に存在するものである。
ヒアルロン酸は第一に皮膚、腱、筋肉および軟骨のよ
うな多くの組織の細胞機構の支持物質として生物体にお
ける重要な役割を演じ、したがって細胞内マトリックス
の主成分である。しかしまたヒアルロン酸は例えば組織
の水和、潤滑化、細胞移動、細胞機能および分化のよう
な生物プロセスにおける他の機能も果たす［例えばバラ
ッツ等、「コスメティックス・アンド・トイレトリー
ズ」（Cosmetics ＆ Toiletries）、第5/84号、８−17
頁参照］。ヒアルロン酸は前述の天然組織、例えば雄ニ
ワトリのとさか、またはある種のバクテリアからも抽出
され得る。現在では、ヒアルロン酸はまた微生物学的方
法により製造され得る。抽出により得られたヒアルロン
酸全体の分子量は800万〜1300万の範囲である。しかし
ながら、多糖類の分子鎖は例えば機械的作用または放
射、加水分解、酸化もしくは酵素剤の作用のような様々
な物理的および化学的要素の影響を受けて全く容易に減
成され得る。このため通常の抽出物の普通精製方法にお
いてしばしば低分子量の減成されたフラクションが得ら
れる。（バラッツ等、前出参照）。ヒアルロン酸、その
分子フラクションおよびそれぞれの塩類は、薬剤として
使用されてきたが、またこれらの化粧用途も提案されて
いる。（例えばバラッツ等による前述の論文およびフラ
ンス国特許第2478468号参照）。
治療薬剤としてヒアルロン酸およびその塩類は例えば
ウマの関節炎治療に用いる獣医薬のように関節症治療に
特に用いられてきた［アクタ・ベテリナリカ・スカンジ
ナビカ（Acta.Vet.Scand.）167巻、379頁（1976
年）］。天然組織および器官用の補助および代用治療剤
としてヒアルロン酸およびその分子フラクションおよび
それらの塩は眼科手術に使用されてきた［例えばバラッ
ツ等、「モダン・プロブレムズ・イン・オフタルモロジ
ー」（Modern Problems in Ophthalmology）第10表、19
70年、３頁−シュトリーフ、カーゲル著、バーゼル、
「ビスコサージェリー・アンド・ザ・ユーズ・オブ・ソ
ディウム・ヒアルロネート・デュアリング・イントラオ
キュラー・レンズ・インプラテンテーション」（Viscos
urgery and the Use of Sodium Hyaluronate During In
traocular Lens Implantation）、眼内移植に関する国
際会議および第１回フィルム・フェスティバルで提出さ
れた論文、カンヌ、1979年、米国特許第4328803号（眼
科におけるHYの使用に関する文献の要約付）および米国
特許第4141973号参照］。
1983年10月11日付イタリア国特許出願第49143A83号で
は、ヒアルロン酸の分子フラクションが例えば眼の内部
流体の代用物および関節症治療にそれぞれ適した眼内お
よび関節内注射用にナトリウム塩として使用することが
できると記載されている。
ヒアルロン酸はまたポリウレタン、ポリエステル、ポ
リオレフィン、ポリアミド、ポリシロキサン、ビニルお
よびアクリルポリマー並びにカーボンファイバーのよう
な医薬品および手術用品に用いられる広範な種類のポリ
マー物質に対する添加剤としても使用され得、これらの
物質を生物学的適合性のあるものとする作用を有する。
この場合HYまたはその塩の１種の添加は、たとえばこの
ような物質の表面を覆うか、前記表面に分散させるかま
たはこれらの両方の処理をすることにより行われる。こ
のような物質は例えば心臓バルブ、眼内レンズ、導管ク
リップ、ペースメーカー等のような様々な衛生用品およ
び医薬品の製造に用いられ得る（米国特許第4500676号
参照）。
「ヒアルロン酸」の語は前述したことからわかるよう
に様々な分子量のＤ−グルクロン酸およびＮ−アセチル
−Ｄ−グルコサミン残基を交互にもつ一連の多糖類また
はその減成フラクション全体を包含するため（単数形で
は）一般に不適当な表現で用いられていることになり、
また複数形「ヒアルロン酸」の方がより適当であり得る
が、この明細書で記載する場合に一貫して単数形を用い
ることにより分子フラクションを含む様々な形のヒアル
ロン酸を指すことにし、また省略形「HY」もこの集合語
の記載にしばしば用いることにする。
ヒアルロン酸エステル類に関しては、ひとのせい帯か
ら抽出することにより得られる高分子量のヒアルロン酸
メチルエステルが文献に記載されている［ジャンロツ
等、「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー」（J.Biol.Chem）、186巻（1950年）495−511頁およ
びイエーガー等、「ジャーナル・オブ・・バクテリオロ
ジー」（J.Bacteriology）1065−1067頁（1979年）］。
このエステルはエーテル溶液中遊離ヒアルロン酸をジア
ゾメタンで処理することにより得られ、その場合実質的
に全部のカルボキシル基がエステル化されることがわか
った。さらに、約５ないし15個の二糖単位を有するHYオ
リゴマーメチルエステル類もまた記載された［バイオケ
ミカル・ジャーナル（Biochem.J.）（1977年）167巻711
−716頁参照］。またアルコール性水酸基の部分でメチ
ルアルコールによりエーテル化されたヒアルロン酸メチ
ルエステルも記載されている［ジャンロツ等、「ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」（J.Bio
l.Chem）194巻（1952年）141−150頁、およびジャンロ
ツ等「ヘルベティカ・シミカ・アクタ」（Helvetica Ch
imca Acta）35巻、（1952年）262−271頁］。これらの
エステル類についての生物活性および当然医療用途は一
切報告されていない。
［この発明の詳細な記載］ この発明の対象によると、生物学的適合性または薬理
学的見地から許容性のある、ヒアルロン酸と脂肪族、芳
香脂肪族、脂環式またはエーテル環状アルコールのエス
テル類（ただし、酸のカルボキシル基の全部または一部
分だけがエステル化されている）および部分エステルと
金属または有機塩基とからなる塩は、興味深く、貴重な
バイオプラスチックおよび医薬特性を有し、また化粧、
外科および内科を含む多数の分野で使用され得る。新規
生成物が性質上同じかまたは類似の物理−化学、薬理お
よび治療特性を有する場合でも、ヒアルロン酸の方が特
にヒアルロニダーゼのように有機体中の多糖分子の減成
にたずさわる天然酵素の作用について特に顕著な安定性
を示すため、これらはかなりの長期間でも上記特性を維
持することができる。
この発明によるエステルの第１群は治療および他の前
述の分野において有用性があるため、ヒアルロン酸自体
の性質が主となり、活かされ得るものにより代表され
る。このようなエステルは例えば飽和脂肪族系アルコー
ル系または脂環式単純アルコール系のようにそれ自体が
顕著な薬理作用をともなわない前述のアルコール系から
得られる。
他方、治療上有用なエステルの第２群は、アルコール
成分の薬理特性が主たるものとなるエステル類により代
表される。すなわち、HYと薬理学的活性のあるアルコー
ル類例えばステロイドアルコールとのエステル類、例え
ば抗炎症作用のあるコルチゾン型のものがある。これら
の化合物はアルコールの場合と類似の特性を有するが、
既知エステル類と比べて特異な範囲の作用を有し、薬理
活性は確実にバランス良好、不断で一定しており、また
普通著しい遅延効果が得られる。
この発明によるHYエステルの第３群は特に独特で有用
な面を呈し、前記第２群よりも混成した性質を有するエ
ステルである考えられる。すなわち、HYのカルボキシル
基の一部分が薬理活性のあるアルコールによりエステル
化され、また別の部分が薬理学的不活性なアルコールに
よりエステル化されているエステル類、または上記活性
がごくわずかなものであるエステル類である。エステル
化成分として２種のタイプのアルコール類を適当な割合
で調合することにより、薬理活性アルコールの望ましい
特有の活性に関連があり、かつ薬理学的に不活性なアル
コールのエステル基に起因した、薬理活性アルコールと
同じ薬理活性を有しながらヒアルロン酸の特異作用をと
もなわないが前述の良好な安定性および生物学的利用能
を有するエステルを得ることが可能である。
第４群のエステル類は、エステル基が２種の異なる治
療活性物質に由来する混成特質のエステル類により代表
される。この場合もまた、エステルは部分的または全体
的であり得、すなわち、一部のカルボキシル基だけだ例
えばコルチゾンステロイドおよび抗生物質またはフェノ
チアジンのように２種の異なる治療活性アルコールによ
りエステル化されているが、他のカルボキシル基は遊離
しているかまたは例えばアルカリ金属、特にナトリウム
塩にされ得るか、または全部のカルボキシル基が前述の
アルコールによりエステル化されている。しかしなが
ら、また３種またはそれ以上のアルコール成分とのエス
テル、例えば１部分のカルボキシル基が治療活性アルコ
ールによりエステル化され、別の部分が別の治療活性ア
ルコールによりエステル化され、第３部分が治療上不活
性なアルコールによりエステル化され、第４部分が可能
ならば金属および治療活性もしくは不活性塩基との塩に
されているかまたは、遊離形のカルボキシル基を含むエ
ステルを製造するもともできる。
カルボン酸基が遊離したままのものもある前述のエス
テルにおいて、これらは金属または遊離塩基、例えばア
ルカリもしくはアルカリ土類金属または含アンモニアも
しくは窒素有機塩基との塩にされ得る。
HY自体とは異なり、ほとんどのHYエステルは有機溶媒
中においてある程度の溶解性を示す。この溶解性はエス
テル化されたカルボキシル基の比率およびカルボキシル
と結合したアルキル基のタイプにより異なる。したがっ
て全部のカルボキシル基がエステル化されたHY化合物は
室温で、例えばジメチルスルホキシド中においてすぐれ
た溶解性を示す（HYベンジルエステルは200mg/mlの割合
でDMSOに溶ける）。全部がエステル化されたHYエステル
のほどんどはまた、HYおよび特にその塩とは異なり、水
にはあまり溶けない。
HYエステルは前記の溶解特性と同時に特別の著しい粘
弾特性を有するため、食塩水に不溶性で特定の望ましい
形態を呈する衛生および医療調製品を得るのに用いるこ
とができる。これらの物質は、HYエステルと有機溶媒か
らなる溶液を調製し、強粘稠性溶液を所望の商品の形に
成形し、最初のものとは混ざるがHYエステルには不溶性
である別の溶媒により有機溶媒を抽出する。
この発明によるヒアルロン酸エステルは、前述のひと
のせい帯から抽出されるヒアルロン酸メチルエステルお
よび前述のHYオリゴマーメチルエステル以外はすべて新
規のものである。したがってまた、メチルアルコールと
のヒアルロン酸部分エステルおよび金属または有機塩基
との塩も新規である。文献に記載された前述のメチルエ
ステルの生物学的および薬理学的活性は、その優れたバ
イオプラスチック特性および高安定性と同様知られてい
なかった。したがってまた、薬剤、化粧品、衛生用品お
よび外科用品並びにこの発明の一部である前述の新規生
成物の製品を目的とするこれらのエステルの用途も知ら
れていなかった。したがって、特に既知のHYメチルエス
テルを含有する医療製剤もまた新規である。
最後に、この発明はまた活性医薬物質の担体としての
前述の新規生成物および前述の公知メチルエステルの用
途、並びに前述のヒアルロン酸エステル誘導体および１
種またはそれ以上のこれら活性物質を含有する薬剤を包
含する。このような医薬の場合ヒアルロン酸エステルま
たはその塩の１種は好ましくは薬理学的に不活性なアル
コールに由来するものであるが、また薬理学的に活性の
アルコールに由来するエステルでもあり得、それ自体薬
理活性を有することもあり得る。ヒアルロン酸エステル
またはその塩の１種に代表される成分の担体作用は、処
置される器官の生物学的環境と特に融和性のある状態下
満足すべき活性物質の同化において認められる。これは
特に眼科分野にあてはまることである。担体としてヒア
ルロン酸エステルを含有するこれらの薬剤のうち、局所
的に用いられるものが特にい需要である。したがって、
この発明の主たる対象はヒアルロン酸と脂肪族、芳香脂
肪族、脂環式または複素環系アルコールとの完全または
部分的エステルおよび前記部分エステルと無機または有
機塩基の塩に代表されるが、ただし実質的に全部のカル
ボキシル基がエステル化されたヒアルロン酸メチルエス
テルは除くものとする。
この発明の第２の対象は、活性成分としてヒアルロン
酸の完全なメチルエステルを含む１種またはそれ以上の
ヒアルロン酸エステル類または前記の塩の１種を含有す
る医薬製剤およびこのようなエステル類の治療用途によ
り代表される。
この発明の第３の対象は、 １）薬理活性物質または薬理活性物質の組み合わせ、お
よび、 ２）ヒアルロン酸と脂肪族、芳香脂肪族、脂環式または
複素環系アルコールの完全もしくは部分エステルまたは
前記部分エステルと無機もしくは有機塩基の塩、さらに
所望によりヒアルロン酸またはその無機もしくは有機塩
基との塩の１種からなる担体 を含む薬剤並びにこれらの薬剤の治療用途で表わされ
る。
この発明の第４の対象は、化粧品における前記エステ
ルおよび塩の用途並びにこれらのエステルを含有する化
粧品に代表される。
この発明の第５の対象は、衛生用品および外科プラス
チック用品の製造における前記エステルおよび塩の用途
並びにこのような用品そのものに代表される。
この発明による新規および公知エステル類の別の用途
は、衛生用品、化粧品および外科用品の製造を目的とす
るもので、その場合ヒアルロン酸エステルは様々な前記
ポリマーのようにこの目的にかなう基本物質の担体とし
て作用する。
最後にこの発明の別の対象は、ヒアルロン酸エステル
および部分エステルの塩の製造方法を主とする。
この発明によるヒアルロン酸のカルボキシル基のエス
テル化成分として用いられる脂肪族アルコールは例えば
最高34個の炭素原子を有するものであり、飽和または不
飽和であり得、また可能ならば他の遊離官能基もしくは
官能修飾基、例えばアミン、ヒドロキシ、アルデヒド、
ケトン、メルカプタンまたはカルボキシル基、またはこ
れらに由来する基、例えば炭化水素（hydrocarbyl）も
しくは炭化水素アミン基（以後「炭化水素残基（hydroc
arbyl）の語は、CnH2n+1型のような一価の炭化水素基だ
けでなく、「アルキレン」CnH2nまたは「アルキリデ
ン」CnH2nのような二価もしくは三価の基を指す場合に
も用いることにする）、エーテルもしくはエステル基、
アセタールもしくはケタール基、チオエーテルもしくは
チオエステル基、およびエステル化カルボキシルもしく
はカルバミド基および１個またはそれ以上の炭化水素残
基、ニトリル基またはハロゲンにより置換されたカルバ
ミドにより置換され得る。
炭化水素残基を含む前述の基の中で、最高６個の炭素
原子を有する例えばアルキルのような低級脂肪族基が好
ましい。また前記アルコールは、炭素鎖を酸素、窒素お
よび硫黄原子のようなヘテロ原子により中断され得る。
１個または２個の前記官能基により置換されたアルコー
ルが好ましい。
この発明の範囲内で好ましくは使用される前述の群の
アルコールは、最高12個および特に６個の炭素原子を有
するものであり、前記アミン、エーテル、エステル、チ
オエーテル、チオエステル、アセタール、ケタール基に
おける炭化水素残基は最高４個の炭素原子を有するアル
キル基を示し、またエステル化されたカルボキシルまた
は置換されたカルバミド基における炭化水素残基は同数
の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてアミンま
たはカルバミド基の場合最高８個の炭素原子を有するア
ルキレンアミンまたはアルキレンカルバミド基であり得
る。これらのアルコールの中で特に列挙すべきものは、
飽和および非置換のもの、例えばメチル、エチル、プロ
ピルおよびイソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコ
ール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、
アミル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルおよび
ドデシルアルコール並びにとりわけｎ−オクチルおよび
ドデシルアルコールのような直鎖を有するものである。
この群の置換アルコールの中で二価アルコール、例えば
エチレングリコール、プロピレングリコールおよびブチ
レングリコール、並びにグリセリンのような三価アルコ
ール、アルデヒドアルコール、例えばタルトロン（tart
ronic）アルコール、例えば乳酸、グリコール酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸のようなカルボン酸アルコー
ル、アミノアルコール、例えば直鎖状アミノエタノー
ル、アミノプロパノール、直鎖状アミノブタノールおよ
びアミノ官能基がジメチル化およびジメチル化された誘
導体、コリン、ピロリジニルエタノール、ピペリジニル
エタノール、ピペラジニルエタノールおよびｎ−ブポリ
プもしくはｎ−ブチルアルコールの対応する誘導体、モ
ノチオエチレングリコールまたはそのアルキル誘導体、
例えばメルカプタン官能基のエチル誘導体が挙げられ
る。
高級飽和脂肪族アルコールの中ではセチルアルコール
およびミリシルアルコールが挙げられるが、この発明の
目的としては、１個または２個の二重結合を有する高級
不飽和アルコールが特に重要であり、例えば特に多くの
精油中に含まれ、テルペンとの親和力を有するもの、例
えばシトロネロール、ゲラニオール、ネロール、ネロリ
ドール、リナロール、ファルネソール、フィトールが挙
げられる。不飽和低級アルコールの中ではアリルアルコ
ールおよびプロパルギルアルコールが重要である。芳香
脂肪族アルコールの中ではベンゼン残基を１個だけ有
し、脂肪族鎖が最高４個の炭素原子を含み、ベンゼン残
基が１ないし３個のメチルもしくはヒドロキシル基また
はハロゲン原子、特に塩素、臭素およびヨウ素により置
換され得、そして脂肪族鎖が遊離アミン基またはモノも
しくはジメチルアミンからなる群から選ばれた１個また
はそれ以上の官能基またはピロリジンもしくはピペリジ
ン基により置換され得るものが特に重要である。これら
のアルコールの中でベンジルアルコールおよびフェネチ
ルアルコールに特に留意すべきである。
脂環式または脂肪族−脂環式アルコールはモノまたは
多環式炭化水素に由来し、好ましくは最高34個の炭素原
子を有し、不飽和であり得、前記脂肪族アルコールのと
ころで前述したもののような１個またはそれ以上の置換
基を有し得る。単環式炭化水素に由来するアルコールの
中では最高12個の炭素原子を有し、好ましくは５ないし
７個の炭素原子が環を形成し、例えば１ないし３個の低
級アルキル基例えばメチル、エチル、プロピルまたはイ
ソプロピル基により置換され得るものに特に留意すべき
である。この群に属するアルコールの中で特に次のもの
が挙げられる。すなわち、シクロヘキサノール、シクロ
ヘキサンジオール、1,2,3−シクロヘキサントリオール
および1,3,5−シクロヘキサントリオール（フロログル
シトール、phloroglucitol）、イノシトール、並びにｐ
−メタン由来のアルコール、例えばカルボメントール、
メントールおよびα−γテルピネオール、１−テルピネ
オール、４−テルピネオールおよびピペリトール、また
は「テルピネオール」として知られているこれらのアル
コールの混合物、1,4−および1,8−テルピン。ツジャン
（thujane）、ピナン（pinane）またはコンファン（com
phane）の場合のように縮合環を有する炭化水素由来の
アルコールの中では、ツジャノール、サビノール、ピノ
ール水和物、ＤおよびＬ−ボルネオール並びにＤおよび
Ｌ−イソボルネオールを挙げることができる。
この発明のエステルに用いられる脂肪族−脂環式多環
状アルコールには、ステロール、コール酸（胆汁酸）お
よびステロイド、例えば性ホルモンおよびその合成類縁
体、特にコルチコステロイドおよびその誘導体がある。
したがって、コレステロール、ジヒドロコレステロー
ル、エピジヒドロコレステロール、コプロスタノール、
エピコプロスタノール、シトステロール、スチグマステ
ロール、エルゴステロール、コール酸、デオキシコール
酸、リトコール酸、エストリオール、エストラジオー
ル、エキレニン、エキリンおよびそれらのアルキル化誘
導体、並びに17位がエチニルもしくはプロピニルである
誘導体、例えば17α−エチニルエストラジオールまたは
７α−メチル−17α−エチニルエストラジオール、プロ
グネノロン、プレグナンジオール、テストステロンおよ
びその誘導体、例えば17α−メチルテストステロン、1,
2−デヒドロテストステロンおよび17α−メチル−1,2−
デヒドロテストステロン、、17αがアルキニル化された
テストステロンおよび1,2−デヒドロテストステロン誘
導体、例えば17α−エチニルテストステロン、17α−プ
ロピニルテストステロン、ノルゲストレル、ヒドロキシ
プロゲステロン、コルチコステロン、デオキシコルチコ
ステロン、19−ノルテストステロン、19−ノル−17α−
メチルテストステロンおよび19−ノル−17α−エチニル
テストステロン、アンチホルモン類例えばシプロテロ
ン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、プ
レドニソロン、フルオロコルチゾン、デクサメタゾン、
ベタメタゾン、パラメタゾン、フルメタゾン、フルオシ
ノロン、フルプレドニリデン、クロベタゾール、ベクロ
メタゾン、アルドステロン、デオキシコルチコステロ
ン、アルフアキソロン、アルフアドロン、ボラステロン
を用いることができる。この発明のエステルのエステル
化成分としては、例えばジキトキシゲニン、ギトキシゲ
ニン、ジゴキシゲニン、ストロフアンチジン、チゴゲニ
ンおよびサポニンのような心臓作用性グルコシドのゲニ
ン（アグリコン）を用いることができる。
この発明にしたがい使用される他のアルコールには、
ビタミン類、例えばアキセロフトール、ビタミンD2およ
びD3、アノイリン、ラクトフラビン、アスコルビン酸、
リオフラジン、チアミン、パントテン酸がある。
複素環状酸の中で、前述の脂環式または脂肪族−脂環
式アルコールの誘導体として考えられるのは、直鎖また
は環状鎖が１個またはそれ以上、例えば１ないし３個
の、例えば−０−、−Ｓ−、−Ｎ−、−NH−からなる群
から選ばれたヘテロ原子により中断されている場合であ
り、そして１個またはそれ以上の不飽和結合、例えば二
重結合が特に１ないし３個存在し得、芳香族構造を有す
る複素化合物もまた含まれる。例えば次のものがあげら
れる。即ち、フルフリルアルコール、アルカロイドおよ
び誘導体、例えばアトロピン、スコポラミン、シンコニ
ン、シンコニジン、キニン、モルフイン、コデイン、ナ
ロルフイン、Ｎ−ブチルスコポランモニウムブロミド、
アジマニン、フエニルエチルアミン類、例えばエフエド
リン、イソプロテノール、エピネフリン、フエノチアジ
ン剤、例えばペルフエナジン、ピポチアジン、カルフエ
ナジン、ホモフエナジン、アセトフエナジン、フルオフ
エナジン、Ｎ−ヒドロキシエチルプロメタジンクロリ
ド、チオキサンテン剤、例えばフルペンチキソールおよ
びクロペンチキソール、抗けいれん薬、例えばメプロフ
エンジオール、抗精神病薬、例えばオピプラモール、制
吐剤、例えばオキシペンジル、鎮痛剤、例えばカルベチ
ジンおよびフエノペリジンおよびメタドール、催眠薬、
例えばエトドロキシジン、食欲減退剤、例えばベンジド
ロールおよびジフエメトキシジン、マイナートランキラ
イザー、例えばヒドロキシジン、筋弛緩薬、例えばジナ
メドリン、ジフイリン、メフエネシン、メトカルバモー
ル、クロルフエネシン、2,2−ジエチル−,1,3−プロパ
ンジオール、グアイフエネシン、ヒドロシルアミド、冠
状動脈拡張剤、例えばジピリダモールおよびオキシフエ
ドリン、アドレナリン作用遮断薬、例えばプロパノロー
ル、チモロール、ピンドロール、ブプラノロール、抗腫
瘍薬例えば６−アザウリジン、シタラビン、フロクスウ
リジン、抗生物質、例えばクロラムフエンコール、チア
ムフエニコール、エリスロマイシン、オレアンドマイシ
ン、リンコマイシン、抗ウイルス薬、例えばイドクスウ
リジン、末梢血管拡張剤、例えばイソニコチニルアルコ
ール、炭酸脱水酵素阻害剤、例えばスロカルビレート、
抗喘息薬および抗炎症剤、例えばチアラミド、スルフア
ミン酸誘導体、例えば２−Ｐ−スルフアニロノエタノー
ル。
すでに述べたように、場合によりエステル基が２個ま
たはそれ以上の治療活性ヒドロキシル物質由来のもので
あるヒアルロン酸エステルが興味の対象となり得、また
当然可能な限りの変異型も得られる。特に興味深いのは
水酸基特性のある薬剤由来の２種の相異なるエステル基
が存在し、そして残りの水酸基が遊離、金属または後で
列記する１種または様々な種類の塩基もしくはまた可能
ならば例えばエステル化成分と同じかまたは類似の活性
を有する、それ自体が治療活性を示す塩基により塩にさ
れた物質である。特に、抗炎症ステロイド由来のヒアル
ロン酸エステル、例えば既述したものの１種、およびビ
タミン、アルカロイドまたは抗生物質由来のヒアルロン
酸エステル、例えば列記されたものの１種を得ることが
できる。
前述のアルコールによるヒアルロン酸のエステル化程
度は第一に様々な適応分野で得られる特性、例えば皮膚
のようなある種の組織の場合に、脂肪親和性または親水
性が強いか弱いかにより異なる。
通常、ヒアルロン酸のエステル化度が高い割合から完
全なものになるにしたがい脂肪親和性が高まるため水に
対する溶解性は低くなる。この発明の新規エステルを治
療に用いる場合、例えばエステル化度を一定にすること
により、ヒアルロン酸またはそのナトリウム塩と比べて
良好で高い脂肪親和性を有する半面充分な水溶性例えば
10mg/mlの溶解度を確保することが特に重要である。当
然、普通反比例的に水溶性に影響を与える同エステル化
成分の分子サイズの影響も念頭に置かなければならな
い。既に述べたように、ヒアルロン酸のカルボキシル基
をエステル化すると異なる分野、例えば治療薬としてエ
ステルを用いる内科またはエステルをプラスチック製品
として用いる外科において有用性のある、様々な役割を
果たすことになり得る。治療に用いる場合、すでに述べ
たようにそれ自体治療活性のあるアルコール、例えば抗
炎症コルチコステロイドをヒアルロン酸によりエステル
化するということは治療有効性を改善する手段であると
みなすこともできる。
したがって同様な治療活性アルコールに関して、ヒア
ルロン酸は生物学的環境と完全に融和し得る特に有効な
担体として作用する。この発明によるエステル化に用い
られるアルコールの前記リストには、数種のこのような
薬理活性アルコールが存在し、したがって対応するエス
テルの可能な適用は、適応症が遊離アルコールの場合と
同じであるため明らかである。また、すでに述べたよう
に、治療活性アルコールとの部分エステルの場合、ヒア
ルロン酸成分の残りのカルボキシル基の一部または全部
を薬理学的に不活性なアルコール、例えばエチルもしく
はイソプロピルアルコールのような飽和低級脂肪族アル
コールによりエステル化することもできる。
この発明の特に興味深い点は、現在利用できるものよ
りも安定性の高い薬剤の製造可能性である。したがって
エステルが滑沢剤として作用する関節内注射のようなヒ
アルロン酸自体の代表的適応例に使用するためのヒアル
ロン酸と治療上不活性なアルコールとのエステルを製造
することも可能である。遊離酸と比べるとヒアルロニタ
ーゼに対するエステルの安定性が改善されたものである
ため、これまでよりかなり長い作用時間を達成すること
ができる。他方、HYと治療活性アルコールによる前述の
エステルおよび可能ならば治療活性塩基により塩にされ
たものについて「遅延」作用を有する薬剤を得ることも
可能である。エステラーゼによる活性アルコールの遊離
および加水分解作用により塩にされた塩の遊離は非常に
ゆっくりとしたものである。
化粧用途の場合、薬理学的に不活性なアルコール、例
えば飽和または不飽和脂肪アルコール、例えば具体的に
前述したもののように、例えば１個ないし８個の炭素原
子からなる直鎖または分岐状のような上記タイプの非置
換アルコールとヒアルロン酸の完全または部分エステル
を用いるのが好ましい。とくに興味深いものは１個また
はそれ以上の二重結合を有する不飽和アルコール、例え
ばビニルまたはアリルアルコールおよびそれらの縮合誘
導体、例えば特にポリビニルアルコールまたは多価アル
コール、例えばグリセリンである。この場合もまた本来
の目的にしたがい混合エステルを用いることもできる。
また脂環式アルコール類、例えばシクロペンタンまた
はシクロヘキサンの誘導体および低級アルキル基、例え
ば１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、特にメ
チル基により置換された誘導体が有用である。前述した
もののようなテルペン由来および治療活性アルキル由来
の脂環式および脂肪族−脂環式アルコールとのエステル
類もまた特に興味深いものであり、また化粧品にも用い
られ得る。
衛生および外科用品製造に好ましくは使用されるアル
コールは化粧品用として既に列挙したものと実質的に同
じである。この発明による部分エステルの場合、エステ
ル化された基の比率は生成物の目的とする用途およびと
りわけ様々な分野の前記適応例における用途にしたがい
大きく変化し得る。
しかしながら特に興味深いのは、HYの全カルボキシル
基の少なくとも５％ないし多くとも90％がエステル化さ
れた部分エステルおよび特に50ないし80％の比率でエス
テル化されたものである。
異なる種類のエステル基の数の割合もまた混合部分エ
ステルの場合明らかに変化し得る。例えば２種類の基の
場合、この割合は好ましくは0.1:1ないし1:0.1の間で変
化するが、このことは完全なエステルにも当てはまる。
治療用途を目的とするエステルの場合この割合は好まし
くは0.5:1ないし1:0.5である。この割合は好ましくは完
全なエステルにも有効であり、また部分エステルの場合
このような割合は好ましくはエステル化された基の包括
的な数について前述した比率に応じた数値をとる。
この発明の部分エステルにおいて非エステル化カルボ
キシル基は遊離したままであり得るかまたは塩にされ得
る。このような塩を生成する場合塩基は生成物が目的と
する用途に適した基準にしたがい選ばれる。カリウムお
よび特にナトリウムのようなアルカリ金属およびアンモ
ニウムとの無機塩、またはカルシウムもしくはマグネシ
ウムのようなアルカリ土類金属またはアルミニウム塩の
ような無機塩を生成することができる。
有機塩基、特に窒素と化合した塩基すなわち脂肪族、
芳香脂肪族、脂環式または複素環アミン類との塩が特に
興味深い。
前記アンモニア塩は治療上許容されるが不活性なアミ
ン類または治療活性のあるアミン類に由来し得る。前者
の中では脂肪族アミン類、例えば最高18個の炭素原子か
らなるアルキル基を有するモノ、ジおよびトリアルキル
アミン類または脂肪族部分に同数の炭素原子を有するア
リールアルキルアミンが重要であるが、ここでアリール
は１個ないし３個のメチル基またはハロゲン原子または
ヒドロキシル基により置換され得るベンゼン基のことで
ある。塩の生成に用いる生物学的に不活性な塩基もまた
環状、例えば４ないし６個の炭素原子からなる環を有す
る単環式アルキレンアミンであり得、窒素、酸素および
硫黄からなる群から選ばれたヘテロ原子により環が中断
されていることもあり、（例、ピペリジンまたはモルホ
リン）、またアミノエタノール、エチレンジアミン、エ
フエドリンまたはコリンのように例えばアミンまたはヒ
ドロキシル官能基により置換され得る。
部分エステルの第四級アンモニウム塩、例えば前述の
数の炭素原子を有するテトラアルキルアンモニウム塩お
よび好ましくは４番目のアルキル基が１個ないし４個の
炭素原子を有する（例、メチル基）タイプの塩を生成す
ることもできる。
治療活性が用途にかなう生物学的活性アミンには下記
の群に含まれるもののような窒素を結合した塩基性薬剤
がすべて含まれる。すなわち、アルカロイド、ペプチ
ド、フエノチアジン類、ベンゾジアゼピン類、チオキサ
ンテン類、ホルモン、ビタミン、抗けいれん薬、抗精神
病薬、制吐剤、麻薬剤、催眠薬、食欲減退剤、トランキ
ライザー、筋弛緩剤、冠状動脈拡張剤、抗腫瘍剤、抗生
物質、抗菌剤、抗ウイルス薬、抗マラリア薬、炭酸脱水
酵素阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、血管収縮剤、コリ
ン作用薬、コリン拮抗薬、アドレナリン作用薬、アドレ
ナリン拮抗薬、麻酔拮抗薬。
この発明において列挙され、エステルの用途に関係の
ある塩基性の窒素と化合した基を有する薬剤はすべて例
として引用され得る。
この発明の特定の態様によると、新規ヒアルロン酸エ
ステルおよびその塩は、治療活性物質の優れた担体とし
て用いられ得る。このため完全なエステルまたは部分エ
ステル、部分エステルで残りのカルボキシル基が例えば
治療上許容されるが生物学的に不活性の前述の物質の１
種、特にアルカリ金属、例えばナトリウムとの塩となっ
ているものを用いることができる。これらは２種の成分
を組み合わせてなる前述の薬剤である。すなわち、 成分（１）−薬理活性物質または２種またはそれ以上の
活性物質の組み合わせ、および、 成分（２）−ヒアルロン酸とアルコールとの完全なまた
は部分的エステル、またはこのような部分エステルと有
機もしくは無機塩基との塩を含み、さらに所望によりヒ
アルロン酸またはヒアルロン酸と無機もしくは有機塩基
との塩を含む担体。
これらの薬剤に用いられるヒアルロン酸エステル類は
とりわけエステル化するアルコールがそれ自体薬理活性
をもたない、例えば前記の単純脂肪族アルコールである
ものである。このタイプの薬剤の場合例えばアルコール
は前記の単純脂肪族アルコールであるがエステルは薬理
活性を示す。エステルも薬理活性も示すタイプの薬剤は
この発明の態様から除外されず、例えば薬理活性を有す
るアルコール由来の前記エステルの１種が挙げられる。
同様に、この発明はまた成分（２）のエステルも治療
活性塩基との塩にされたタイプの薬剤も含む。これらの
塩基はヒアルロン酸エステルを担体とする同じ薬理活性
物質であり得、したがってこの場合の混合物は後述する
ように、可能ならば過剰量の活性塩基成分（１）の存在
中、ヒアルロン酸部分エステルと治療活性塩基による塩
を含む。他方担体の対象物質が塩基性ではなく、またヒ
アルロン酸エステルの遊離カルボキシル基がさらに治療
活性塩基により塩にされた場合もあり得る。
したがって担体としてヒアルロン酸エステルを用いる
ことにより１）薬理活性物質または２種もしくはそれ以
上の薬理活性物質の組み合わせおよび２）前記ヒアルロ
ン酸エステルまたはその塩の１種を含む、前記の新規薬
剤の製造が可能となり、またこれらの薬剤もこの発明の
別の対象となる。このような薬剤においてHY部分エステ
ルを用いる場合、残りのカルボキシル基を塩にするため
には好ましくは治療上中性の無機または有機塩基、特に
ナトリウムのようなアルカリ金属またはアンモニウムを
用いて行なう。例えばアミン基を有する抗生物質のよう
に活性物質成分（１）またはこれらの物質の組み合わせ
が塩基性基を含む場合、およびヒアルロン酸部分エステ
ルを残りの遊離カルボキシル基と共に用いる場合、対応
する塩はカルボキシル基および前記塩基性物質間で形成
される。したがって新規薬剤は特に塩基性の薬理活性物
質により部分的および全体的に塩にされたヒアルロン酸
の部分エステルを含む。前記のように、成分（１）が局
所薬理活性物質である上記のタイプの組み合わせ薬剤が
特に重要である。
局所薬用薬剤の担体としてのヒアルロン酸エステル
は、新規生成物に角膜上皮との特別な適合性および優れ
た耐性が認められ、感作作用をともなわないことが要求
される眼科において特に有用性がある。さらに、薬剤を
弾性−粘稠性のある濃縮溶液形態または固体形態で投与
する場合、完全な透過性および角膜上皮への付着性があ
り、薬剤の生物学的利用能をこれまでより長く確保し、
遅延効果のあるすぐれた製剤をもたらす均質で安定性の
ある膜をえることが可能である。
例えば現在化学療法剤を含む眼科用途の獣医専門薬が
存在したいことを考えると、このような眼薬は獣医学分
野において特に価値のあるものである。実際には、ひと
を対象とした製剤を普通用いるが、これでは特定範囲の
作用が必ずしも保証されるわけではなく、または処置す
べき特定の状態についての考慮がなされるわけでもな
い。これは例えば、感染性角結膜炎、ピンクアイまたは
IBK（感染うし角結膜炎）、牛、羊および山羊に普通伝
染する感染症の治療に当てはまる。これらの３種の疾病
の場合、特定の病因によるものと考えられ、さらに詳し
くは、牛の場合に関係のある主たる微生物はモラクセラ
・ボビス（Moraxella bovis）であると思われる。〔た
だし、他のウイルス性病原体も除外すべきではなく、例
えばリノトラケイチス（Rinotracheitis）ウイルス、羊
におけるマイコプラズマ（Micoplasma）、リケッチア
（Rickettsiae）およびクラミジア（Clamidiae）、並び
に山羊におけるリケッチア（Rickettsiae）がある〕。
疾病そのものが急激な形で現われ、急速に広がることが
多い。初めの段階における徴候は眼瞼けいれんおよび過
度の流涙、次いで化膿性滲出物、結膜炎および角膜炎を
特徴とし、しばしば発熱、食欲喪失および乳の分泌低下
がともなう。最終的に角膜自体の穿孔をひき起こすこと
さえあり得る角膜病変が特に深刻である。これらの疾病
の臨床上の経過は数日から数週間におよぶことになる。
化学療法剤は広範な範囲から選択されて処置に用いら
れ、局所投与（しばしばステロイド抗炎症剤を併用）お
よび全身の投与の両方が行なわれ、テトラサイクリン
類、例えばオキシテトラサイクリン、ペニシリン類、例
えばクロキサシリンおよびベンジルペニシリン、スルホ
ンアミド類、ポリミキシンＢ（ミコナゾールおよびプレ
ドニゾロンを併用）、クロラルフエニコール、チロシン
およびクロロマイセチン（chloromycetin）が含まれ
る。疾病の局所処置は一見簡単であるが、なお未解決の
問題であり、これはこれまで用いられてきた眼科製剤の
場合何らかの理由により、涙液分泌中で抗生物質または
フルファミドの治療有効濃度を達成するのが不可能であ
るからである。このことは前記動物の頭が主として伏臥
した状態であることを考慮すると溶液の場合には全く当
然である。しかしながら、半固体薬剤の場合も、常用賦
形剤が角膜表面への付着に必要な性質をもたないため同
じことがあてはまり、普通充分な高濃度の活性物質を含
まないため、活性物質を完全に分配することができない
（すなわち、分配勾配が存在する）。眼科で用いられる
常用眼薬のこれらの欠点は例えばスラッター等、「オー
ストラリアン・ベテラナリー・ジャーナル」（Austr.Ve
t.J.）1982年、59（３）、69−72頁に記載されている。
この発明のエステルを用いるとこれらの障害は克服さ
れ得る。眼薬中に担体としてヒアルロン酸エステルが存
在すると、事実活性物質の濃度勾配をもとなわない優れ
た製剤の調製が可能となり、したがって前記製剤は完全
に均質で、角膜上皮に対する完全な透過性および優れた
付着性を有し、活性物質の優れた媒体性および場合によ
り遅延作用もともなう。
勿論、新規医薬の前述の特性は眼科以外の分野におい
ても利用され得る。これらは皮膚科および例えば口内の
粘膜疾患においても用いられ得る。さらに、これらは坐
剤のように経皮吸収作用による全身的効果を得るために
も用いられ得る。これらの適用はすべてひとを対象とす
る医学および獣医学の両方に可能である。ひとを対象と
する場合新規薬剤は特に小児科で用いるのに適してい
る。したがってこの発明は特にこれらの治療適用剤をす
べて包含する。
簡潔にするために、以後この発明による製粉（１）の
活性物質について述べる場合、１種またはそれ以上の活
性物質を組み合わせたものも含むものとして理解された
い。
前記成分（１）はまず第一に様々な治療分野における
用途について、ひとを対象とする医療および獣医領域の
区別から出発して次は、例えば局所用途の場合眼科、皮
膚科、耳鼻咽喉科、婦人科、脈管学科、神経科または例
えば直腸適用のような局所適用により処置され得るあら
ゆるタイプの内臓器官の病変に関する内科という具合に
処置される器官または組織に関する様々な適用分野を明
確化することにより定義され得る。
またヒアルロン酸エステルの賦形剤としての作用も、
活性物質が局所的または径鼻もしくは経腸吸収、例えば
鼻スプレーまたは口腔もしくは咽頭用吸入製剤による場
合だけでなく、経口または非経口経路、例えば筋肉内、
皮下もしくは静脈経路による場合にも作用する前述のタ
イプの組み合わされた薬剤に対して、適用部位への薬剤
吸収を有利にすることから適したものといえる。したが
って新規薬剤は既述した分野以外の事実上すべての医療
領域、例えば心臓血管系の上変、呼吸器系、消火器系、
腎臓系の感染症、内分泌性の病気の場合の内科、腫瘍学
科、精神科において適用され得、したがってまた、前記
薬剤の特異作用の観点から、麻酔薬、鎮痛薬、抗炎症
剤、創傷治療薬、抗菌剤、アドレナリン作用薬および拮
抗薬、細胞増殖抑止剤、抗リウマチ薬、抗高血圧症薬、
利尿剤、性ホルモン剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤に
分類され得、例えば一薬剤はこの発明によりエステル化
成分として用いられる治療活性アルコールまたは遊離カ
ルボキシル基を塩にするために用いられる治療活性塩基
について既述された活性を有することになる。
この発明によると、前記薬剤の成分（１）はまた多く
の公知薬剤に含まれるように２種またはそれ以上の活性
物質の組み合わせでもあり得る。
眼科領域に関する適応例は、例えば縮瞳、抗炎症、創
傷治癒および抗菌作用であり得る。
この発明による眼薬に用いられる薬理活性物質の例と
しては、塩基性および非塩基性抗生物質、例えばアミノ
グリコシド類、マクロライド類、テトラサイクリン類お
よびペプチド類、例えばゲンタマイシン、ネオマイシ
ン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシ
ン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、スペ
クチノマイシン、エリスロマイシン、オレアンドマイシ
ン、カルボマイシン、スピラマイシン、オキシテトラサ
イクリン、ロリテトラサイクリン、バシトラシン、ポリ
ミキシンＢ、グラミシジン、コリスチン、クロラムフエ
ニコール、リンコマイシン、バンコマイシン、ノボビオ
シン、リストセチン、クリンダマイシン、アンフオテリ
シンＢ、グリセオフルビン、ニスタチン、並びに可能な
らばそれらの塩、例えば硫酸塩または硝酸塩が挙げら
れ、またこれらの範囲内での組み合わせまたは次に列挙
するもののような他の活性成分との組み合わせもある。
この発明により有利に用いられる他の眼薬としては、
他の抗感染薬、例えばジエチルカルバマジン、メベンダ
ゾール、スルファミド類、例えばスルファセタミド、ス
ルファジアジン、スルフイソキサゾール、抗ウイルス剤
および抗腫瘍剤、例えばヨードデオキシウリジン、アデ
ニンアラビノシド、トリフルオロチミジン、アシクロビ
ル（acyclovir）、エチルデオキシウリジン、ブロモビ
ニルデオキシウリジン、５−ヨード−５′−アミノ−
２′,5′−ジデオキシウリジン、ステロイド抗炎症剤、
例えばデクサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾ
ロン、フルオロメトロン、メドリゾンおよび可能ならば
これらのエステル類、例えば燐酸エステル、非ステロイ
ド抗炎症剤、例えばインドメタシン、オキシフエンブダ
ゾン、フルルビプロフェン、創傷治療剤、例えば表皮成
長因子、EGF、局所麻酔薬、例えばベノキシネート、プ
ロパラカインおよび可能ならばこれらの塩、コリン作用
薬、例えばピロカルピン、メトコリン、カルボミルコリ
ン、アセクリジン、コイゾスチグミン、ネオスチグミ
ン、デメカリウムおよび可能ならばこれらの塩、コリン
作用拮抗薬、例えばアトロピンおよびその塩、アドレナ
リン作用薬、例えばノルアドレナリン、アドレナリン、
ナフアゾリン、メトキサミンおよび可能ならばこれらの
塩、アドレナリン作用拮抗薬、例えばプロパノロール、
チモロール、ピンドロール、ブプラノロール、アテノロ
ール、メトプロロール、オクスプレノロール、プラクト
ロール、ブトキサミン、ソタロール、ブタスリン、ラベ
トロールおよび可能ならばこれらの塩が挙げられる。
皮膚科において単独で用いられる活性物質またはその
範囲内で組み合わせたものまたは他の活性成分と組み合
わせたものの例としては、治療剤、すなわち抗感染症
剤、抗生物質、抗菌剤、抗炎症剤、細胞増殖抑制剤、細
胞毒性剤、抗ウイルス剤、麻酔剤、および予防薬、例え
ば日焼け止め剤、脱臭剤、防腐剤および消毒薬がある。
抗生物質の中で特に重要なのはエリスロマイシン、バシ
トラシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、オーレオマ
イシン、グラミシジンおよびこれらを組み合わせたも
の、抗菌剤および消毒薬についてはニトロフルルゾン、
マフエニド、クロルヘキシジンおよび81−ヒドロキシキ
ノリン誘導体および可能ならばそれらの塩、抗炎症剤の
場合は特にコルチコステロイド、例えばプレドニゾロ
ン、デクサメタゾン、フルメタゾン、クロベタゾール、
トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンおよびこれ
らのエステル類、例えばバレレート、ベンゾエート、ジ
プロピオネート、細胞毒性剤についてはフルオロウラシ
ル、メトトレキセート、プドフイリン、麻酔薬の場合は
ジブカイン、リドカイン、ベンゾカインである。
勿論上記リストは例としてあげているにすぎず、文献
に記載された他の薬剤を用いることもできる。
皮膚科で用いられる薬剤の組み合わせとしては様々な
抗生物質、例えばエリスロマイシン、ゲンタマイシン、
ネオマイシン、グラミシジン、ポリミキシンＢ、この範
囲内で組み合わせたものまたは抗炎症剤とこれらの抗生
物質を組み合わせたもの、例えばコルチコステロイド
類、例えばヒドロコルチゾン＋ネオマイシン、ヒドロコ
ルチゾン＋ネオマイシン＋ポリミキシンＢ＋グラミシジ
ン、デクサメタゾン＋ネオマイシン、フルオロメトロン
＋ネオマイシン、プレドニゾロン＋ネオマイシン、トリ
アムシノロン＋ネオマイシン＋グラミシジン＋ニスタチ
ン、または皮膚用常用製剤に用いられた他の組み合わせ
がある。
勿論様々な活性物質の組み合わせはこの範囲に限定さ
れるわけではないが、前述の各医療分野において当技術
分野の公知医薬製剤に既に使用されているものと類似の
組み合わせを用いることができる。
前記の塩基性成分（１）を用いる場合において、部分
的ヒアルロン酸エステルにより形成される塩は（エステ
ルの方が過剰量で用いられるため）、様々なタイプとな
り得る、すなわち、残りのカルボキシル基全部が塩にさ
れるかまたは１部分だけが塩にされることによりエステ
ル類、酸性塩、またはエステル、中性塩をもたらし得
る。遊離状態で存続する酸性基の数は特定のpH値を有す
る医薬を製造する場合に重要となり得る。逆に、過剰量
の塩基性成分（１）を用いることも可能であり、この場
合ヒアルロン酸エステル中自由なカルボキシル基はすべ
て塩基により塩にされている。
この発明の特定態様によると、予め単離し、可能なら
ば固体無水物状態に精製した塩から出発し、無定形粉末
として、処理すべき組織と接触する粘稠性および弾性を
特徴とする溶液をもたらすタイプの薬剤を製造すること
が可能である。これらの特性はかなり希釈された液体の
場合でも維持されるため、前述の無水塩の代わりに水ま
たは塩水中適度に濃縮した溶液を、さらに可能ならば他
の賦形剤または添加剤、例えばpHおよび浸透圧を一定に
するような他の無機塩を加えて使用することができる。
勿論、ゲル、インサート、クリームまたは軟膏を製造す
る場合にまた塩も、これらの医薬製剤の常套的処方で用
いられる他の賦形剤または成分をも含めて使用すること
ができる。
しかしながらこの発明の主たる態様によると、ヒアル
ロン酸エステルまたはその塩類を担体として治療上活性
または不活性な物質と共に含有する薬剤が単独で使用さ
れる（ただし水性溶媒は用いない）。またこの発明には
この明細書中に記載したあらゆるタイプの薬剤から得ら
れる混合物、その範囲内の薬剤の混合物およびまた可能
性として遊離ヒアルロン酸による新規ヒアルロン酸エス
テルの混合物またはその塩類（例えばナトリウム塩）の
混合物も含まれる。
この発明による成分（１）または２種またはそれ以上
のこれらの薬剤および可能性として他の成分との組み合
わせ剤または混合物ともなり得る。例えば眼科の場合、
一薬剤を抗生物質または消炎性物質および血管収縮剤ま
たは数種の抗生物質、１種またはそれ以上の消炎剤、ま
たは１種またはそれ以上の抗生物質、散瞳薬または縮瞳
薬または創傷治療剤または抗アレルギー剤等と組み合わ
せることができる。例えば次の組み合わせの眼薬が用い
られ得る。すなわち、カナマイシン＋フエニレフリン＋
デクサメタゾンホスフエート、カナマイシン＋ベタメダ
ゾンホスフエート＋フエニレフリン、または眼科で使用
される他の抗生物質、例えばロリテトラサイクリン、ネ
オマイシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリンとの同
様な組み合わせ。
単一活性物質成分（１）の代わりに前述したもののよ
うに活性物質の組み合わせを用いる場合、塩基性活性物
質およびヒアルロン酸部分エステルによる塩は１種また
はそれ以上の前記塩基性物質による混合塩または可能性
としてはある数の多糖の他の酸基が前述の金属または塩
基により塩にされたタイプの混合塩であり得る。例え
ば、ヒアルロン酸または分子フラクションヒアラスチン
（Hyalastine）もしくはヒアレクチン（Hyalectin）の
一方と薬理学的に不活性なアルコール、例えば低級アル
カノールとの部分エステルの塩を製造するうえである、
比率で抗生物質カナマイシンにより塩にされた酸基が存
在し、別の比率で血管収縮剤フエニレフリンにより塩に
されたカルボキシル基が存在し、残りの比率で例えば酸
基がナトリウムまたは他の前記金属の１種による塩から
遊離し得る状態が可能である。また、前記多糖エステル
と単一活性物質との塩を含有する薬剤について既に示唆
したように、前記タイプの混合液を遊離ヒアルロン酸ま
たはそのフラクションまたはそれらの金属塩と混合する
ことも可能である。
眼科および皮膚科について検討した例の中から類推す
ることにより、この発明による薬剤が前述の医学分野、
例えば耳鼻咽喉科、歯科または内科、例えば内分泌科に
おいて用いられ得ることがわかる。したがって、このよ
うな製剤は例えば眼科に関して既述したように抗炎症
剤、血管収縮剤または血管圧縮剤、ビタミン剤、抗生物
質、例えば前述したもの、ホルモン剤、化学療法剤、抗
菌剤等、皮膚科において用いられる前述のものであり得
る。
ヒアルロン酸エステルと薬理活性物質の組み合わせ薬
剤は他の医薬担体、例えばヒアルロン酸エステルだけを
含む医薬製剤に関して後述するものを含有し得、軟骨、
クリーム、パステル、ゼラチンカプセル剤、カプセル
剤、水性または油性溶液、スプレー剤、坐剤等の形態を
とり得る。しかしながらこの発明の特定態様によると、
成分（１）および（２）〔ただし成分（２）は水性溶媒
のような可能な溶媒以外の単一賦形剤とする〕の組み合
わせを含む薬剤を用いるのが好ましい。
この発明の薬剤の中で特に重要なのは各場合について
適用される環境に適した酸性度を有するもの、すなわち
生理学的に耐性のあるpH値を有するものである。例えば
ヒアルロン酸部分エステルと塩基性活性物質との前述の
塩におけるpHの調節は、好適には多糖、塩および塩基性
物質自体の量を調節することにより行なわれ得る。すな
わち例えばヒアルロン酸部分エステルと塩基性活性物質
の塩の酸性度が高過ぎる場合、過剰量の遊離酸基を前述
の無機塩基、例えばナトリウム、カリウムまたはアンモ
ニウムの水和物により中和することができる。
この発明のHYエステルの製造方法。
方法Ａ この発明によるヒアルロン酸エステルはカルボン酸の
エステル化について自体公知の方法、例えば遊離ヒアル
ロン酸を触媒物質、例えば無機強酸または酸タイプのイ
オン交換剤の存在下所望のアルコールにより処理するか
または無機もしくは有機塩基の存在下所望のアルコール
をもたらし得るエーテル化剤により処理することにより
製造され得る。エーテル化剤としては文献で公知のも
の、例えば特に様々な無機酸または有機スルホン酸、例
えば水素酸のエステル類、すなわちハロゲン化炭化水素
残基、例えばヨウ化メチルもしくはエチル、または中性
硫酸エステルまたは炭化水素酸残基、アルフアイト（al
fite）、カーボネート、シリケート、ホスフアイトまた
はスルホン酸炭化水素残基、例えばメチルベンゼンまた
はｐ−トルエンスルホネート、またはクロロスルホン酸
メチルまたはエチルを用いることができる。この反応は
適当な溶媒、例えば好ましくはカルボキシル基において
導入されるアルキル基に対応するアルコール中で行なわ
れ得る。しかしこの反応はまた非極性溶媒、例えばケト
ン、エーテル、例えばジオキサンまたは中性溶媒、例え
ばジメチルスルホキシド中でも行なわれ得る。塩基とし
ては例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属またはガ
ムネシウム水和物または酸化銀またはこれらの金属の１
種の塩基性塩、例えば炭酸塩、および有機塩基の場合、
第三級アゾ化塩基、例えばピリジンまたはコリジンを用
いることができる。塩基の代わりに塩基性型イオン交換
剤を用いることもできる。
別のエステル化方法では金属塩または有機アゾ化塩
基、例えばアンモニウムまたはアンモニウム置換塩基が
用いられる。好ましくは、アルカリまたはアルカリ土類
金属塩を用いるが、他の金属塩も用いることができる。
この場合もまたエステル化剤は前述のものであり、溶媒
も同様である。中性溶媒、例えばジメチルスルホキシド
およびジメチルホルムアミドを用いるのが好ましい。
この方法または後述する他の方法により得られたエス
テルにおいて部分エステルの遊離アルボキシル基は所望
により自体公知の方法で塩にされ得る。
方法Ｂ しかしながらこの発明によるヒアルロン酸エステルは
カルボキシル基を有する酸性多糖類のカルボン酸エステ
ルの製造に一般に適用され得る第２の方法にしたがう方
が有利に製造され得る。この方法は好ましくは中性有機
溶媒中カルボキシル基を有する酸性多糖の第四級アンモ
ニウム塩をエーテル化剤で処理することからなる。出発
物質の酸性多糖類として例えば、ヒアルロン酸以外に動
物性または植物性の他の酸性多糖類およびこれらの合成
修飾誘導体、例えばある種の植物のアルカリ抽出物から
キシランの沈澱後に得られる酸性ヘミセルロース（ただ
しこれの二糖成分はＤ−グルクロン酸およびＤ−キシロ
ピラノースからできている）、〔ビクマンによる「ザ・
カーボハイドレート」（The Carbohydrates）、668−66
9頁−ウイストラー、コルベット参照〕、同様のものか
ら得られるペクチンおよび酸性多糖類、すなわち、植物
性樹脂（滲出物）から得られるガラクッロナン（galact
uronan）、酸性多糖類、例えばアラビアゴム、トラガカ
ントゴム、並びに最後に海草、例えば寒天およびカラゲ
ーニンから得られる酸性多糖類を用いることができる。
勿論、出発物質として前述のすべての多糖類の減成によ
り得られる分子フラクションを用いることもできる。
有機溶媒として、非プロトン性溶媒、例えばジアルキ
ルスルホキシド類、ジアルキルカルボキシアミド類、例
えば特に低級アルキルジアルキルスルホキシド類、特に
ジメチルスルホキシド、および低級脂肪酸の低級アルキ
ルジアルキルアミド類、例えばジメチルもしくはジエチ
ルアセトアミドを用いるのが好ましい。
しかしながら必ずしも非プロトン性ではない他の溶
媒、例えばアルコール類、エーテル類、ケトン類、エス
テル類、特に低沸点の脂肪族または複素環式アルコール
類およびケトン類、例えばヘキサフルオロイソプロパノ
ール、トリフルオロエタノールおよびＮ−メチルピロリ
ドンの使用も考えられる。
反応は好ましくは約０℃ないし100℃、特に約25℃な
いし75℃の温度範囲、例えば約30℃で行なわれる。
エステル化は、前述の溶媒の１つ、例えばジメチルス
ルホキシド中前記アンモニウム塩にエステル化剤を徐々
に加えることにより行なうのが好ましい。
アルキル化剤として前述のもの、特にハロゲン化炭化
水素基残基、例えばハロゲン化アルキルを用いることが
できる。出発物質の第四級アンモニウム塩として好まし
くは１個ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を含
むテトラ（低級）アルキル化アンモニウム塩を用いるの
が好ましい。ヒアルロン酸テトラブチルアンモニウムが
最も用いられる。酸性多糖類の金属塩、好ましくは前述
したものの１つ、特にナトリウムまたはカリウム塩を水
溶液中第四級アンモニウム塩基による塩形をしたスルホ
ン酸樹脂と反応させることにより前記の第四級アンモニ
ウム塩を製造することができる。
酸性多糖のテトラアルキルアモニウム塩は溶出液を凍
結乾燥することにより得ることができる。新規方法の出
発化合物として用いられ、低級アルキル、特に１個ない
し６個の炭素原子を有するアルキル基から得られる酸性
多糖類のテトラアルキルアンモニウム塩は新規のもので
あり、この発明のもう１つの対象を構成する。驚くべき
ことにこのような塩は前述の有機溶媒に可溶性であるた
め、前述の方法Ｂによる酸性多糖類のエステル化は特に
容易であり、収量も多い。したがってこの方法を採用す
る場合のみ、エステル化されるべき酸性多糖のカルボキ
シル基の数を正確に調製することができる。
新規方法Ｂはこの発明によるヒアルロン酸エステルの
製造に特に適している。したがって特に、新規方法の出
発化合物として、ヒアルロン酸第四級アンモニウム塩、
特に低級アルキル、特に１個ないし６個の炭素原子を有
するアルキル基から得らるるものは新規であり、この発
明の特定態様を形成する。
前記方法の一変法は、触媒量の第四級アンモニウム
塩、例えばテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下
適当な溶液、例えばジメチルスルホキシドにけん濁した
酸性多糖カリウムまたはナトリウム塩を適当なアルキル
化剤と反応させることを含む。
この発明による新規エステルを製造する場合、例えば
雄ニワトリのとさかのような前述の天然出発物質から抽
出されさ酸のごときヒアルロン酸を用いることができ
る。このような酸の製造は文献に記載されている。好ま
しくは精製されたヒアルロン酸が用いられる。この発明
によると、分子量が1300万の完全な酸の広い範囲の分子
量、例えば約90％−80％（分子量＝1170万〜1040万）〜
0.2％（分子量＝30000）、好ましくは５％ないし0.2％
の範囲内で変わる分子量を有する有機物質の抽出により
直接得られる完全な酸の分子フラクションを含むヒアル
ロン酸が特に用いられる。このようなフラクションは文
献に記載された様々な方法、例えば加水分解、酸化、酵
素的または物理的方法、例えば機械的または放射による
方法により得ることができる。したがって原子抽出物が
これらの精製工程中しばしば同時に形成される〔例えば
「コスメテイックス・アンド・トイレトリーズ」（Cosm
etics ＆ Toiletries）で引用されたバラッシ等による
論文参照〕。得られた分子フラクションの分離および精
製は公知技術、例えば分子濾過により行なわれる。
この発明による用途に適した精製HYのフラクションの
１つは例えば、「非炎症性−NIF−NaHA」ヒアルロン酸
ナトリウムとして知られているものがあり、小冊子「ヒ
ーロン」（Healon）においてバラッシにより記載されて
いる〔眼科手術における用途のガイド、ミラーおよびス
テクマン著、ジョン・ウィリー・アンド・ソンズ、ニュ
ーヨーク、81983、５頁〕。
この発明のエステルにおける出発物質として特に重要
なのはヒアルロン酸から得られる２種の精製フラクショ
ン、例えば雄ニワトリのとさかから抽出されるもので、
「ヒアラスチン」（Hyalastine）および「ヒアレクチ
ン」（Hyalectin）として知られているものである。ヒ
アラスチンフラクションの平均分子量は約50000ないし1
00000であり、ヒアレクチンフラクションの平均分子量
は約500000ないし730000である。これら２種のフラクシ
ョンを合わせたフラクションもまた単離され、平均分子
量が約250000〜約350000であることを特徴とする。この
合わさったフラクションは特定の出発物質から得られる
ヒアルロン酸全体の80％の収率で得られるが、ヒアレク
チンフラクションは出発HYの30％の収率およびヒアラス
チンフラクションは50％の収率で得ることができる。こ
れらのフラクションの製造については実施例Ａ−Ｃに記
載する。
既述したこの発明による特定のエステル化方法におけ
る出発塩を製造するために、自治公知の方法、例えばHY
を理論量の塩基、例えばアルカリ金属水和物または前記
金属の塩基性塩、例えば炭酸塩または重炭酸塩と反応さ
せることにより、HYと前記金属との塩を生成する。
この発明の部分エステルの場合、所望の化学量論的割
合で塩が得られるような量の塩基を投じて残りのカルボ
キシル基全部または一部分のみを塩に変えることが可能
である。正確な割合で塩に変えることにより広範囲にわ
たる様々な解離定数を有するエステルを得られ、従って
治癒適用時に溶液として、または「その場で」所望のpH
値をもたらすことができる。
この発明の新規生成物の中で特に重要なのは、前記の
エステル類およびその塩類並びに後記実施例記載のもの
である。
またこの発明は新規エステル類およびそれらの塩の製
造手順の修正法をも包含するものであり、このような手
順はいずれかの段階で中断されたりまたは中間体化合物
から出発して残りの段階を続行したり、出発生成物がそ
のままで生成されたりする。
以下、実施例をあげてこの発明を説明するが、それら
の実施例によりこの発明を限定するわけではない。
［製造例］ 以下、実施例Ａ−Ｃによりこの発明で使用される好ま
しいヒアルロン酸フラクションの製造方法を説明する。
実施例Ａ 炎症作用を伴わないヒアラスチンおよびヒアレクチン
フラクションの混合物を得る方法。
新鮮であるかまたは冷凍した雄ニワトリのとさか（30
00g）を肉ひき機で切り刻み、次いで機械的ホモジナイ
ザーで注意深くホモジナイズする。こうして得られたペ
ーストをステンレス鋼容器AISI316またはガラス器に入
れ、10容量の無水アセトンにより処理する。全体を50rp
mの速さで６時間振盪する。これを12時間放置して分離
させ、アセトンをサイホンで吸い上げることにより除
く。除去されたアセトンが正確な湿度に達するまでアセ
トン抽出を繰り返す（カール−フィッシャー法）。次い
で全体を遠心分離し、適当な温度で５−８時間真空乾燥
する。こうして約500〜600gの乾燥粉末状の雄ニワトリ
のとさかを得る。
300グラムの乾燥粉末を適量の塩酸システインの存在
下燐酸緩衝液で緩衝状態にした、水性条件下のパパイン
（0.2g）による酸素消化にさらす。得られたものを60rp
mの速さで24時間60〜65℃の一定温度を維持しながら振
盪する。次いでこれを25℃に冷却し、セライト（Celit
e）60グラムをさらに１時間振盪を続けながら加える。
透明な液体が得られるまで得られた混合物を濾過する。
次いで膜上に分子量が30000より大きい分子が残るよう
に、分子排除限界3000の膜を用いて前記の透明な液体を
分子限外濾過にかける。
限外濾過中の生成物に頻繁に蒸留水を加えながら生成
物を当初の５〜６倍容量から限外濾過する。水を加える
ことによりけん濁し、容量が最初の容量の３分の１に減
少するまで限外濾過を続ける。
液体残留物を、塩化ナトリウムを加えることにより0.
1Mにし、温度を50℃まで高める。60rpmで振盪しながら4
5gのセチルピリジニウムクロリドを加える。60分間にこ
れを振盪し、次いで50gのセライト（Celite）を加え
る。振盪しながら全体の温度を25℃にし、遠心分離によ
り生成した沈澱を集める。得られた沈澱を、0.05％のセ
チルピリジニウムクロリドを含有する塩化ナトリウムの
0.01M溶液（５リットル）にけん濁する。生成したけん
濁液を50℃で60分間振盪する。次いで温度を25℃にし、
沈澱を遠心分離する。洗浄操作を３回繰り返した後、0.
05％セチルピリジニウムクロリドを含有する塩化ナトリ
ウムの0.05M溶液３リットルの入った容器に沈澱を集め
る。これを60分間60rpmで振盪し、２時間25℃の一定温
度を保つ。上清を遠心分離により除去する。0.05％セチ
ルピリジニウムクロリド含有0.1M塩化ナトリウム溶液を
用いてこの処置を数回繰り返す。混合物を遠心分離し、
上清を捨てる。0.05％セチルピリジニウムクロリド含有
0.30M塩化ナトリウム溶液（３リットル）に沈澱を分散
させる。混合物を振盪し、沈澱および透明な液体の両方
を集める。沈澱についてはさらに３回各回とも同じ水溶
液0.5リットルを用いて抽出を繰り返す。
最後に沈澱残留物を除去し、透明な溶液を単一容器に
すべて一緒にして入れる。液体の温度を絶えず振盪しな
がら50℃にする。次いでこの液体に塩化ナトリウムを加
えて0.23Mにする。１グラムのセチルピリジニウムクロ
リドを加え、12時間振盪を続ける。
混合物を25℃に冷却し、次いでまずセライトパックで
濾過し、次にフィルターに通して濾過する。次いで、分
子排除限界30000の膜で再び分子限外濾過を行なうが、
このとき0.33M塩化ナトリウム溶液を加えることにより
当初の３倍容量を限外濾過する。塩化ナトリウムを加え
るのを中止し、容量を当初の容量の４分の１に減らす。
こうして濃縮された溶液を３倍容量のエタノール（95
％）により25℃で振盪（60rpm）下沈澱させる。沈澱を
遠心分離により集め、上清を捨てる。沈澱を１リットル
の0.1M塩化ナトリウム溶液に溶かし、３容量の95％エタ
ノールを用いて沈澱を繰り返す。
沈澱を集め、まず75％エタノール（３回）、次に無水
エタノール（３回）および最後に無水アセトン（３回）
で洗浄する。
こうして得られた生成物（ヒアラスチン＋ヒアレクチ
ンフラクション）は250000〜350000の平均分子量を有す
る。
HYの収率は当初の新鮮な組織の0.6％である。
実施例Ｂ 実施例Ａ記載の方法により得られた混合物からヒアラ
スチンフラクションを得る方法。
実施例Ａ記載の方法により得られた混合物を水1mlに
対し生成物10gの割合で再蒸留非発熱水に溶解する。得
られた溶液を、分子排除限界200000の濾過膜による分子
濾過にかけ、水を加えずに膜上濃縮技術を行なう。分子
排除限界200000の膜を通す限外濾過工程中、200000より
多い分子量の分子は通過しないが、これより小さい分子
は水と一緒に膜を通る。濾過工程中水は一切加えないた
め、容量は減少し、したがって200000より多い分子量の
分子の濃度は増加する。膜の上部の容量が当初の容量の
10％に減少するまで生成物を限外濾過する。２倍容量の
非発熱性再蒸留水を加え、次いで容量が３分の１に減少
するまで再び限外濾過を行なう。さらに２回この操作を
繰り返す。膜を通過した溶液に塩化ナトリウムを加えて
0.1Mとし、次いで４倍容量の95％エタノールにより沈澱
させる。この沈澱を75％エタノールで３回洗浄し、次に
真空乾燥する。
こうして得られた生成物（ヒアラスチンフラクショ
ン）の平均分子量は50000ないし100000である。HYの収
率は当初の新鮮な組織の0.4％に等しい。
実施例Ｃ ヒアレクチンフラクションを得る方法。
実施例Ｂに記載したように分子排除限界200000の限外
濾過膜上部の容器に集められた濃縮溶液を水で希釈して
5mg/mlのヒアルロン酸含有溶液を得るが、この測定はグ
ルクロン酸の用量に基づく定量分析により行なわれる。
溶液に塩化ナトリウムを加えて0.1Mとし、次いで４倍
容量の95％エタノールにより沈澱させる。この沈澱を75
％エタノールで３回洗浄し、次いで真空乾燥する。
こうして得られた生成物（ヒアレクチンフラクショ
ン）の平均分子量は500000ないし730000である。これは
高純度のサッカリド単位約2500〜3500個からなる限定さ
れた分子鎖長を有するヒアルロン酸の特異的フラクショ
ンと一致する。HYの収率は当初の新鮮な組織の0.2％に
等しい。
実施例Ｄ ヒアルロン酸（HY）のテトラブチルアンモニウム塩の
製造。
HYナトリウム塩（10ミリ当量）4.02gを400mlの蒸留H2
Oに溶解する。次いでこの溶液を４℃でテトラブチルア
ンモニウム形のスルホン酸樹脂〔ダウエックス（Dowe
x）50×８〕15ml含有サーモスタットカラム中で溶離す
る。ナトリウムを含まない溶出液を直ちに冷凍し、凍結
乾燥する。収量6.18g。
実施例１ ヒアルロン酸（HY）の（部分的）プロピルエステル
（50％のエステル化されたカルボキシル基−50％の（N
a）塩にされたカルボキシル基）の製造。
20ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量170000の
HYテトラブチルアンモニウム塩12.4gを25℃で620mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、1.8g（10.6ミリ当量）の
ヨー化プロピルを加え、生成した溶液を12時間30゜の温
度に保つ。
水62mlおよび塩化ナトリウム9gを含む溶液を加え、生
成した混合物を絶えず撹拌しながらゆっくりと3500mlの
アセトンに注ぐ。生成した沈澱を濾過し、500mlのアセ
トン／水（5:1）で３回およびアセトンで３回洗浄し、
最後に８時間30゜で真空乾燥する。
次いで１％塩化ナトリウム水溶液550mlに生成物を溶
解し、溶液を絶えず撹拌しながら3000mlのアセトンにゆ
っくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、500mlのアセト
ン／水（5:1）で２回および500mlのアセトンで３回洗浄
し、最後に30゜で24時間真空乾燥する。7.9gの標記部分
的プロピルエステル化合物が得られる。クンディフおよ
びマルクナスの方法〔アナリティカル・ケミストリー
（Anal.Chem.）33巻、1028−1030頁（1961年）〕により
エステル基の定量測定を行なう。
実施例２ ヒアルロン酸（HY）の（部分的）イソプロピルエステ
ル（50％のエステル化されたカルボキシル基−50％の
（Na）塩にされたカルボキシル基）の製造。
20ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量160000の
HYテトラブチルアンモニウム塩12.4gを25゜で620mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、1.8g（10.6ミリ当量）の
ヨー化イソプロピルを加え、生成した溶液を12時間30゜
に保つ。
水62mlおよび塩化ナトリウム9gを含有する溶液を加
え、生成した混合物を3500mlのアセトンに絶えず撹拌し
ながらゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、500ml
のアセトン／水（5:1）で３回およびアセトンで３回洗
浄し、最後に30゜で８時間真空乾燥する。
次いで生成物を１％塩化ナトリウム水溶液550mlに溶
解し、溶液を3000mlのアセトンに絶えず撹拌しながらゆ
っくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、500mlのアセト
ン／水（5:1）で２回および500mlのアセトンで３回洗浄
し、最後に30゜で24時間真空乾燥する。7.8gの標記部分
イソプロピルエステル化合物が得られる。クンディフお
よびマルクナスの方法〔アナリティカル・ケミストリー
（Anal.Chem.）33巻、1028−1030頁（1961年）〕により
エステル基の定量測定を行なう。
実施例３ ヒアルロン酸（HY）の（部分的）エチルエステル（エ
ステル化されたカルボキシル基75％−（Na）塩にされた
カルボキシル基25％）の製造。
20ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量250000の
HYテトラブチルアンモニウム塩12.4gを25゜で620mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、2.5g（15.9ミリ当量）の
ヨー化エチルを加え、そして生成した溶液を12時間30゜
に保つ。
62mlの水および9gの塩化ナトリウムを含む溶液を加
え、生成した混合物を3500mlのアセトンに絶えず撹拌し
ながらゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、500ml
のアセトン／水（5:1）で３回およびアセトンで３回洗
浄し、最後に８時間30゜で真空乾燥する。
次いで生成分を１％塩化ナトリウム水溶液550mlに溶
解し、溶液を3000mlのアセトンに絶えず撹拌しながらゆ
っくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、500mlのアセト
ン／水（5:1）で２回および500mlのアセトンで３回洗浄
し、最後に30゜で24時間真空乾燥する。標記の部分エチ
ルエステル7.9gが得られる。クンディフおよびマルクナ
スの方法〔アナリティカル・ケミストリー（Anal.Che
m.）33巻、1028−1030頁（1961年）〕を用いてエステル
基の定量測定を行なう。
実施例４ ヒアルロン酸（HY）の（部分）メチルエステル（エス
テル化されたカルボキシル基75％−（Na）塩にされたカ
ルボキシル基25％）の製造。
20ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量80000のH
Yテトラブチルアンモニウム塩12.4gを25゜で620mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、2.26g（15.9ミリ当量）
のヨー化メチルを加え、生成した溶液を30゜で12時間保
つ。
62mlの水および9gの塩化ナトリウムを含む溶液を加
え、生成した混合物を絶えず撹拌しながら3500mlのアセ
トンにゆっくりと注ぐ。沈澱が生じるが、これを濾過
し、500mlのアセトン／水（5:1）で３回およびアセトン
で３回洗浄し、最後に８時間30゜で真空乾燥する。
次いで生成物を１％の塩化ナトリウムを含む水550ml
に溶かし、この溶液を絶えず振盪しながら3000mlのアセ
トンにゆっくりと注ぐ。沈澱が形成されるがこれを濾過
し、500mlのアセトン／水（5:1）で２回および500mlの
アセトンで３回洗浄し、最後に24時間30゜で真空乾燥す
る。7.8gの標記部分メチルエステル化合物が得られる。
クンディフおよびマルクナスの方法〔アナリティカル・
ケミストリー（Anal.Chem.）33巻、1028−1030頁（1961
年）〕を用いてエステル基の定量測定を行なう。
実施例５ ヒアルロン酸（HY）メチルエステルの製造。
20ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量120000の
HYテトラブチルアンモニウム塩12.4gを25゜で620mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、3g（21.2ミリ当量）のヨ
ー化メチルを加えそして溶液を12時間30゜に保つ。
生成した混合物を3500mlの酢酸エチルに絶えず撹拌し
ながらゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、500ml
の酢酸エチルで４回洗浄し、そして最後に30゜で24時間
真空乾燥する。
8gの標記メチルエステル生成物が得られる。クンディ
フおよびマルクナスの方法〔アナリティカル・ケミスト
リー（Anal.Chem.）33巻、1028−1030頁（1961年）〕を
用いてエステル基の定量測定を行なう。
実施例６ ヒアルロン酸（HY）エチルエステルの製造。
20ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量85000のH
Yテトラブチルアンモニウム塩12.4gを25゜で620mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、3.3g（21.2ミリ当量）の
ヨー化エチルを加え、溶液を12時間30゜に保つ。
生成した混合物を3500mlの酢酸エチルに絶えず撹拌し
ながらゆっくりと注ぐ。沈澱が形成されるが、これを濾
過し、500mlの酢酸エチルで４回洗浄し、そして最後に2
4時間30゜で真空乾燥する。
8gの標記エチルエステル生成物が得られる。クンディ
フおよびマルクナスの方法〔アナリティカル・ケミスト
リー（Anal.Chem.）33巻、1028−1030頁（1961年）〕を
用いてエステル基の定量測定を行なう。
実施例７ ヒアルロン酸（HY）プロピルエステルの製造。
20ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量170000の
HYテトラブチルアンモニウム塩12.4gを25゜で620mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、3.6g（21.2ミリ当量）の
ヨー化プロピルを加え、溶液を12時間30℃に保つ。
生成した混合物を3500mlの酢酸エチルに絶えず振盪し
ながらゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、500ml
の酢酸エチルで４回洗浄し、そして最後に24時間30゜で
真空乾燥する。
8.3gの標記プロピルエステル生成物が得られる。クン
ディフおよびマルクナスの方法〔アナリティカル・ケミ
ストリー（Anal.Chem.）、33巻、1028−1030頁（1961
年）〕を用いてエステル基の定量測定を行なう。
実施例８ ヒアルロン酸（HY）の（部分）ブチルエステル（エス
テル化されたカルボキシル基50％−（Na）塩にされたカ
ルボキシル基50％）の製造。
20ミル当量のモノマー単位に対応する分子量620000の
HYテトラブチルアンモニウム塩12.4gを25゜で620mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、1.95g（10.6ミリ当量）
のｎ−ブチルヨージドを加え、生成した溶液を12時間30
゜に保つ。
62mlの水および9gの塩化ナトリウムを含む溶液を加
え、生成した混合物を3500mlのアセトンに絶えず振盪し
ながらゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、500ml
のアセトン／水（5:1）で３回およびアセトンで３回洗
浄し、最後に８時間30゜で真空乾燥する。
次いで生成物を１％の塩化ナトリウム含有水550mlに
溶かし、溶液を3000mlのアセトンに絶えず振盪しながら
ゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、500mlのアセ
トン／水（5:1）で２回および500mlのアセトンで３回洗
浄し、そして最後に24時間30゜で真空乾燥する。標記部
分ブチルエステル化合物8gが得られる、クンディフおよ
びマルクナスの方法〔アナリティカル・ケミストリー
（Anal.Chem.）、33巻、1028−1030頁（1961年）〕を用
いてエステル基の定量測定を行なう。
実施例９ ヒアルロン酸（HY）の（部分）エトキシカルボニルメ
チルエステル（エステル化されたカルボキシル基75％−
（Na）塩にされたカルボキシル基25％）の製造。
20ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量180000の
HYテトラブチルアンモニウム塩12.4gを25゜で620mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、2gのテトラブチルアンモ
ニウムヨージドおよび1.84g（15ミリ当量）のクロロ酢
酸エチルを加え、そして生成した溶液を24時間30゜に保
つ。
62mlの水および9gの塩化ナトリウムを含む溶液を加
え、生成した混合物を3500mlのアセトンに絶えず振盪し
ながらゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、500ml
のアセトン／水（5:1）で３回およびアセトンで３回洗
浄し、そして最後に８時間30゜で真空乾燥する。
次いで生成物を１％の塩化ナトリウム含有水550mlに
溶かし、溶液を3000mlのアセトンに絶えず振盪しながら
ゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、500mlのアセ
トン／水（5:1）で２回および500mlのアセトンで３回洗
浄し、そして最後に24時間30゜で真空乾燥する。10gの
標記部分エトキシカルボニルメチルエステル化合物が得
られる。クンディフおよびマルクナスの方法〔アナリテ
ィカル・ケミストリー（Anal.Chem.）、33巻、1028−10
30頁（1961年）〕を用いてエトキシ基含有エステル基の
定量測定を行なう。
実施例10 ヒアルロン酸（HY）の（部分）コルチゾンエステル
（C21）（エステル化されたカルボキシル基20％−（N
a）塩にされたカルボキシル基80％）の製造。
10ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量105000の
HYテトラブチルアンモニウム塩6.2gを25゜で310mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、0.850g（２ミリ当量）の
21−ブロモ−４−プレグネン−17α−オール−3,11,20
−トリオンを加え、生成した溶液を24時間30゜に保つ。
100mlの水および5gの塩化ナトリウムを含む溶液を加
え、生成した混合物を2000mlのアセトンに絶えず振盪し
ながらゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、100ml
のアセトン／水（5:1）で３回およびアセトンで３回洗
浄し、そして最後に８時間30゜で真空乾燥する。
次いで生成物を１％の塩化ナトリウム含有水300mlに
溶かし、溶液を1500mlのアセトンに絶えず振盪しながら
ゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、100mlのアセ
トン／水（5:1）で２回および100mlのアセトンで３回洗
浄し、最後に24時間30゜で真空乾燥する。4.5gの標記部
分のコルチゾンエステル化合物が得られる。Na2CO3の水
性アルコール溶液により穏やかにアルカリ加水分解し、
クロロホルムで抽出後、ブリティッシュ・ファーマコペ
イア（British Pharmacopoeia（英国薬局方）、1980
年、127頁）にしたがいコルチゾンの定量測定を行な
う。
実施例11 ヒアルロン酸（HY）の（部分）ヒドロコルチゾンエス
テル（C21）（エステル化されたカルボキシル基20％−
（Na）塩にされたカルボキシル基80％）の製造。
10ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量80000のH
Yテトラブチルアンモニウム塩6.2gを25゜で310mlのジメ
チルスルホキシドに溶解し、0.85g（２ミリ当量）の21
−ブロモ−４−プレグネン−11β,17α−ジオール−3,2
0−ジオンを加え、生成した溶液を24時間30゜に保つ。
次いで100mlの水および5gの塩化ナトリウムを含む溶
液を加え、生成した混合物を2000mlのアセトンに絶えず
振盪しながらゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、
100mlのアセトン／水（5:1）で３回およびアセトンで３
回洗浄し、そして最後に８時間30゜で真空乾燥する。
次いで生成物を１％の塩化ナトリウム含有水300mlに
溶かし、溶液を1500mlのアセトンに絶えず振盪しながら
ゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、100mlのアセ
トン／水（5:1）で２回および100mlのアセトンで３回洗
浄し、最後に30゜で24時間真空乾燥する。4.4gの標記部
分ヒドロコルチゾンエステル化合物が得られる。Na2CO3
の水性アルコール溶液で穏やかにアルカリ加水分解し、
クロロホルムで抽出後、ブリティッシュ・ファーマコペ
イア（British Pharmacopoeia、1980年、224頁）にした
がいヒドロコルチゾンの定量測定を行なう。
実施例12 ヒアルロン酸（HY）の（部分）フルオロコルチゾンエ
ステル（C21）（エステル化されたカルボキシル基20％
−（Na）塩にされたカルボキシル基（80％）の製造。
10ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量80000のH
Yテトラブチルアンモニウム塩6.2gを25゜で310mlのジメ
チルスルホキシドに溶解し、0.89g（２ミリ当量）の９
α−フルオロ−21−ブロモ−４−プレグネン−11β,17
α−ジオール−3,20−ジオンを加え、生成した溶液を12
時間30゜に保つ。
次いで62mlの水および5gの塩化ナトリウムを含む溶液
を加え、生成した混合物を2000mlのアセトンに絶えず撹
拌しながらゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、10
0mlのアセトン／水（5:1）で３回およびアセトンで３回
洗浄し最後に30゜で８時間真空乾燥する。
次いで生成物を１％の塩化ナトリウム含有水300mlに
溶かし、溶液を1500mlのアセトンに絶えず振盪しながら
ゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、100mlのアセ
トン／水（5:1）で２回および100mlのアセトンで３回洗
浄し、最後に30゜で24時間真空乾燥する。4.6gの標記部
分フルオロコルチゾン化合物が得られる。Na2CO3の水性
アルコール溶液で穏やかにアルカリ加水分解し、クロロ
ホルムで抽出後、ブリティッシュ・ファーマコペイア
（British Pharmacopoeia、1980年196頁）にしたがいフ
ルオロコルチゾンの定量測定を行なう。
実施例13 ヒアルロン酸（HY）の（部分）デオキシコルチコステ
ロンエステル（C21）（エステル化されたカルボキシル
基20％−（Na）塩にされたカルボキシル基80％）の製
造。
10ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量105000の
HYテトラブチルアンモニウム塩6.21gを25゜で310mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、0.661g（２ミリ当量）の
21−ブロモ−４−プレグネン−3,20−ジオンを加え、生
成した溶液を24時間30゜に保つ。
次いで100mlの水および5gの塩化ナトリウムを含む溶
液を加え、生成した混合物を2000mlのアセトンに絶えず
振盪しながらゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、
100mlのアセトン／水（5:1）で３回およびアセトンで３
回洗浄最後に30゜で８時間真空乾燥する。
次いで生成物を１％の塩化ナトリウム含有水300mlに
溶かし、溶液を1500mlのアセトンに絶えず振盪しながら
ゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、100mlのアセ
トン／水（5:1）で２回および100mlのアセトンで３回洗
浄し、最後に30゜で24時間真空乾燥する。4.5gの標記部
分デオキシコルチコステロンエステル化合物が得られ
る。Na2CO3の水性アルコール溶液で穏やかにアルカリ加
水分解し、クロロホルムで抽出後、ブリティッシュ・フ
ァーマコペイア（British Pharmacopoeia、1980年、137
頁）にしたがいデオキシコルチコステロンの定量測定を
行なう。
実施例14 ヒアルロン酸（HY）の（混合）エタノールおよびコル
チゾンエステル（C21）（エタノールによりエステル化
されたカルボキシル基80％−コルチゾン（C21）により
エステル化されたカルボキシル基20％）の製造。
10ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量70000のH
Yテトラブチルアンモニウム塩6.2gを25゜で310mlのジメ
チルスルホキシドに溶解し、1.25g（８ミリ当量）のエ
チルヨージドを加え、生成した溶液を12時間30゜に保
つ。
0.85g（２ミリ当量）の21−ブロモ−４−プレグネン
−17α−オール−3,11,20−トリオンを加え、溶液を24
時間30゜に保つ。
次いで100mlの水および5gの塩化ナトリウムを含む溶
液を加え、生成した混合物を2000mlのアセトンに絶えず
振盪しながらゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を次いで濾
過し、100mlのアセトン／水（5:1）で３回および100ml
のアセトンで３回洗浄し、最後に30゜で８時間真空乾燥
する。
4.6gの標記混合エタノールおよびコルチゾンエステル
化合物が得られる。Na2CO3の水性アルコール溶液で穏や
かにアルカリ加水分解し、クロロホルムで抽出後、ブリ
ティッシュ・ファーマコペイア（British Pharmacopoei
a、1980年）にしたがいコルチゾンの定量測定を行な
う。
エトキシルの定量測定はクンディフおよびマルクナス
の方法〔アナリティカル・ケミストリー（Anal.Chem.）
33巻、1028−1030頁（1961年）〕にしたがい行なわれ
る。
実施例15 ヒアルロン酸（HY）の（混合）エタノールおよびヒド
ロコルチゾンエステル（C21）（エタノールによりエス
テル化されたカルボキシル基80％−ヒドロコルチゾン
（C21）によりエステル化されたカルボキシル基20％）
の製造。
10ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量125000の
HYテトラブチルアンモニウム塩6.2gを25゜で310mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、1.25g（８ミリ当量）の
エチルヨージドを加え、溶液を30゜で12時間保つ。
0.85g（２ミリ当量）の21−ブロモ−４−プレグネン
−11β,17α−ジオール−3,20−ジオンを加え、溶液を2
4時間30゜に保つ。
次いで100mlの水および5gの塩化ナトリウムを含む溶
液を加え、生成した混合物を2000mlのアセトンに絶えず
振盪しながらゆっくりと注ぐ。生成した沈澱を濾過し、
100mlのアセトン／水（5:1）で３回および100mlのアセ
トンで３回洗浄し、最後に８時間30゜で真空乾燥する。
4.6gの標記混合エタノールおよびヒドロコルチゾンエ
ステルが得られる。Na2CO3の水性アルコール溶液で穏や
かにアルカリ加水分解し、クロロホルムで抽出後、ブリ
ティッシュ・ファーマコペイア（British Pharmacopoei
a、1980年）にしたがいコルチゾンの定量測定を行な
う。
エトキシルの定量測定はクンディフおよびマルクナス
の方法〔アナリティカル・ケミストリー（Anal.Chem.）
33巻、1028−1030頁（1961年）〕にしたがい行なわれ
る。
実施例16 ヒアルロン酸（HY）の（混合）エタノールおよびフル
オロコルチゾンエステル（C21）（エタノールによりエ
ステル化されたカルボキシル基80％−フルオロコルチゾ
ン（C21）によりエステル化されたカルボキシル基20
％）の製造。
10ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量70000のH
Yテトラブチルアンモニウム塩6.2gを25゜で310mlのジメ
チルスルホキシドに溶解し、1.25g（８ミリ当量）のエ
チルヨージドを加え、溶液を24時間30゜に保つ。
0.89g（２ミリ当量）の９α−フルオロ−21−ブロモ
−４−プレグネン−11β,17α−ジオール−3,20−ジオ
を加え、溶液を24時間30゜に保つ。
次いで100mlの水および5gの塩化ナトリウムを含む溶
液を加え、生成した混合物を2000mlのアセトンに絶えず
振盪しながらゆっくりと加える。沈澱が形成され、これ
を濾過し、100mlのアセトン／水（5:1）で３回および10
0mlのアセトンで３回洗浄し、最後に８時間30゜で真空
乾燥する。
4.6gの標記混合エタノールおよびフルオロコルチゾン
エステル化合物が得られる。Na2CO3の水性アルコール溶
液で穏やかにアルカリ加水分解し、クロロホルムで抽出
後、ブリティッシュ・ファーマコペイア（British Phar
macopoeia、1980年）にしたがいフルオロコルチゾンの
定量測定を行なう。
エトキシルの定量測定は、クンディフおよびマルクナ
スの方法〔アナリティカル・ケミストリー（Anal.Che
m.）33巻、1028−1030頁（1961年）〕にしたがい行なわ
れる。
実施例17 ヒアルロン酸（HY）の（混合）エタノールおよびデオ
キシコルチコステロンエステル（C21）（エタノールに
よりエステル化されたカルボキシル基80％−デオキシコ
ルチコステロン（C21）によりエステル化されたカルボ
キシル基20％）の製造。
10ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量70000のH
Yテトラブチルアンモニウム塩6.2gを25゜で310mlのジメ
チルスルホキシドに溶解し、1.25g（８ミリ当量）のエ
チルヨージドを加え、生成した溶液を12時間30゜に保
つ。
0.661g（２ミリ当量）の21−ブロモ−４−プレグネン
−3,20−ジオンを加え、溶液を24時間30゜に保つ。
次いで100mlの水および5gの塩化ナトリウムを含む溶
液を加え、生成とた混合物を2000mlのアセトンに絶えず
振盪しながらゆっくり注ぐ。沈澱が形成され、これを濾
過し、100mlのアセトン／水（5:1）で３回および100ml
のアセトンで３回洗浄し、最後に30゜で８時間真空乾燥
する。
4.6gの標記混合エタノールおよびデオキシコルチコス
テロンエステル化合物が得られる。Na2CO3の水性アルコ
ール溶液で穏やかにアルカリ加水分解し、クロロホルム
で抽出後、ブリティッシュ・ファーマコペイア（Britis
h Pharmacopoeia、1980年）にしたがいデオキシコルチ
コステロンの定量測定が行なわれる。
エトキシルの定量測定はクンディフおよびマルクナス
の方法〔アナリティカル・ケミストリー（Anal.Che
m.）、33巻、1028−1030頁（1961年）〕にしたがい行な
われる。
実施例18 ヒアルロン酸（HY）の（部分および混合）エタノール
およびデオキシコルチコステロンエステル（エタノール
によりエステル化されたカルボキシル基40％−デオキシ
コルチコステロン（C21）によりエステル化されたカル
ボキシル基20％−（Na）塩にされたカルボキシル基40
％）の製造。
10ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量125000の
HYテトラブチルアンモニウム塩6.2gを25゜で310mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、0.62g（４ミリ当量）の
エチルヨージドを加え、溶液を24時間30゜に保つ。
0.85g（２ミリ当量）の21−ブロモ−４−プレグネン
−3,20−ジオンを加え、溶液を24時間30゜に保つ。
次いで100mlの水および5gの塩化ナトリウムを含む溶
液を加え、生成した混合物を2000mlのアセトンに絶えず
撹拌しながらゆっくりと注ぐ。沈澱が形成されるが、こ
れを濾過し、100mlのアセトン／水（5:1）で３回および
100mlのアセトンで３回洗浄し、最後に30゜で８時間真
空乾燥する。
4.5gの標記部分および混合エタノールおよびデオキシ
コルチコステロンエステル化合物が得られる。Na2CO3の
水性アルコール溶液で穏やかにアルカリ加水分解し、ク
ロロホルムで抽出後、ブリティッシュ・ファーマコペイ
ア（British Pharmacopoeia、1980年）にしたがいデオ
キシコルチコステロンの定量測定を行なう。
エトキシルの定量測定はクンディフおよびマルクナス
の方法〔アナリティカル・ケミストリー（Anal.Chem.）
33巻、1028−1030頁（1961年）〕にしたがい行なう。
実施例19 ヒアルロン酸（HY）の（部分および混合）エタノール
およびコルチゾンエステル（エタノールによりエステル
化されたカルボキシル基40％−コルチゾン（C21）によ
りエステル化されたカルボキシル基20％−（Na）塩にさ
れたカルボキシル基40％）の製造。
10ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量125000の
HYテトラブチルアンモニウム塩6.2gを25゜で310mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、0.62g（４ミリ当量）の
ヨー化エチルを加え、溶液を24時間30゜に保つ。
0.85g（２ミリ当量）の21−ブロモ−４−プレグネン
−17α−オール−3,11,20−トリオンを加え、溶液を24
時間30゜に保つ。
次いで100mlの水および5gの塩化ナトリウムを含む溶
液を加え、生成した混合物を2000mlのアセトンに絶えず
振盪しながらゆっくりと注ぐ。沈澱が形成されるが、こ
れを濾過し、100mlのアセトン／水（5:1）で３回および
100mlのアセトンで３回洗浄し、最後に30゜で８時間真
空乾燥する。
4.5gの標記部分および混合エタノールおよびコルチゾ
ン化合物が得られる。Na2CO3の水性アルコール溶液で穏
やかにアルカリ加水分解し、クロロホルムで抽出後、ブ
リティッシュ・ファーマコペイア（British Pharmacopo
eia、1980年）にしたがいコルチゾンの定量測定を行な
う。
エトキシルの定量測定についてはクンディフおよびマ
ルクナスの方法〔アナリティカル・ケミストリー（Ana
l.Chem.）33巻、1028−1030頁（1961年）〕にしたがい
行なう。
実施例20 ヒアルロン酸（HY）の（部分および混合）エタノール
およびヒドロコルチゾンエステル（C21）（エタノール
によりエステル化されたカルボキシル基40％−ヒドロコ
ルチゾン（C21）によりエステル化されたカルボキシル
基20％−（Na）塩にされたカルボキシル基40％）の製
造。
10ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量7000のHY
テトラブチルアンモニウム塩6.2gを25゜で310mlのジメ
チルスルホキシドに溶解し、0.62g（４ミリ当量）のヨ
ー化エチルを加え、溶液を24時間30゜に保つ。
0.85g（２ミリ当量）の21−ブロモ−４−プレグネン
−11β,17α−ジオール−3,20−ジオンを加え、溶液を2
4時間30゜に保つ。
次いで100mlの水および5gの塩化ナトリウムを含む溶
液を加え、生成した混合物を2000mlのアセトンに絶えず
振盪しながらゆっくりと注ぐ。沈澱が形成され、これを
濾過し、100mlのアセトン／水（5:1）で３回および100m
lのアセトンで３回洗浄し、最後に30゜で８時間真空乾
燥する。
4.5gの標記部分および混合エタノールおよびヒドロコ
ルチゾンエステル化合物が得られる。Na2CO3の水性アル
コール溶液で穏やかにアルカリ加水分解し、クロロホル
ムで抽出後、ブリティッシュ・ファーマコペイア（Brit
ish Pharmacopoeia、1980年）にしたがいヒドロコルチ
ゾンの定量測定を行なう。
エトキシルの定量測定については、クンディフおよび
マルクナスの方法〔アナリティカル・ケミストリー（An
al.Chem.）33巻、1028−1030頁（1961年）〕にしたがい
行なう。
実施例21 ヒアルロン酸の（部分および混合）エタノールおよび
フルオロコルチゾンエステル（C21）の製造（エタノー
ルによりエステル化されたカルボキシル基40％−フルオ
ロコルチゾン（C21）によりエステル化されたカルボキ
シル基20％−（Na）塩にされたカルボキシル基40％）。
10ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量65000のH
Yテトラブチルアンモニウム塩6.2gを25゜で310mlのジメ
チルスルホキシドに溶解し、0.62g（４ミリ当量）のヨ
ー化エチルを加え、溶液を24時間30゜に保つ。
0.89g（２ミリ当量）の９α−フルオロ−21−ブロモ
−４−プレグネン−11β,17α−ジオール−3,20−ジオ
を加え、溶液を24時間30゜に保つ。
次いで100mlの水および5gの塩化ナトリウムを含む溶
液を加え、生成した混合物を2000mlのアセトンに絶えず
振盪しながらゆっくりと注ぐ。沈澱が形成され、これを
濾過し、100mlのアセトン／水（5:1）で３回および100m
lのアセトンで３回洗浄し、最後に30゜で８時間真空乾
燥する。
4.6gの標記部分および混合エタノールおよびフルオロ
コルチゾンエステル化合物が得られる。Na2CO3の水性ア
ルコール溶液で穏やかにアルカリ加水分解し、クロロホ
ルムで抽出後、ブリティッシュ・ファーマコペイア（Br
itish Pharmacopoeia、1980年）にしたがいフルオロコ
ルチゾンの定量測定を行う。
エトキシルの定量測定については、クンディフおよび
マルクナスの方法〔アナリティカル・ケミストリー（An
al.Chem.）33巻、1028−1030頁（1961年）〕にしたがい
行なう。
実施例22 ヒアルロン酸（HY）のｎ−ペンチルエステルの製造。
20ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量620000の
HYテトラブチルアンモニウム塩12.4gを25゜で620mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、3.8g（25ミリ当量）のｎ
−ペンチルブロミドおよび0.2gのテトラブチルアンモニ
ウムヨージドを加え、溶液を12時間30゜に保つ。
生成した混合物を3500mlの酢酸エチルに絶えず振盪し
ながらゆっくりと注ぐ。沈澱が形成され、これを濾過
し、500mlの酢酸エチルで４回洗浄し、最後に24時間30
゜で真空乾燥する。
8.7gの標記ｎ−ペンチルエステル生成物が得られる。
エステル基の定量測定を、シッギアおよびハンナ「クオ
ンテイタテイブ・オーガニック・アナリシス・ビア・フ
ァンクショナル・グループス」（Quantitative organic
analysis via functional groups、第４版ジョン・ウ
イリー・アンド・ソンズ）169−172頁記載の方法を用い
て行なう。
実施例23 ヒアルロン酸（HY）のイソペンチルエステルの製造。
20ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量170000の
HYテトラブチルアンモニウム塩12.4gを25゜で620mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、3.8g（25ミリ当量）の臭
化イソペンチルおよび0.2gのテトラブチルアンモニウム
ヨージドを加え、溶液を12時間30゜に保つ。
生成した混合物を3500mlの酢酸エチルに絶えず振盪し
ながらゆっくりと注ぐ。沈澱が形成され、これを濾過
し、500mlの酢酸エチルで４回洗浄し、最後に24時間30
゜で真空乾燥する。
8.6gの標記イソペンチルエステル生成物が得られる。
エステル基の定量測定を、シッギアおよびハンナ「クオ
ンテイタテイブ・オーガニック・アナリシス・ビア・フ
ァンクショナル・グループス」（Quantitative organic
analysis via functional groups、第４版ジョン・ウ
イリー・アンド・ソンズ）169−172頁記載の方法にした
がい行なう。
実施例24 ヒアルロン酸（HY）ベンジルエステルの製造。
20ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量170000の
HYテトラブチルアンモニウム塩12.4gを25゜で620mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、4.5g（25ミリ当量）の臭
化ベンジルおよび0.2gのテトラブチルアンモニウムヨー
ジドを加え、溶液を12時間30゜に保つ。
生成した混合物を3500mlの酢酸エチルに絶えず振盪し
ながらゆっくりと注ぐ。沈澱が生成し、これを濾過し、
500mlの酢酸エチルで４回洗浄し、最後に24時間30゜で
真空乾燥する。
9gの標記ベンジルエステル生成物が得られる。エステ
ル基の定量測定をシッギアおよびハンナ「クオンテイタ
テイブ・オーガニック・アナリシス・ビア・ファンクシ
ョナル・グループス」（Quantitative organic analysi
s via functional groups、第４版ジョン・ウイリー・
アンド・ソンズ）169−172頁記載の方法にしたがい行な
う。
実施例25 ヒアルロン酸（HY）のβ−フエニルエチルエステルの
製造。
20ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量125000の
HYテトラブチルアンモニウム塩12.4gを25゜で620mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、4.6g（25ミリ当量）の２
−ブロモエチルベンゼンおよび185mgのテトラブチルア
ンモニウムヨージドを加え、溶液を12時間30゜に保つ。
生成した混合物を3500mlの酢酸エチルに絶えず振盪し
ながらゆっくりと注ぐ。こうして生成した沈澱を次に濾
過し、500mlの酢酸エチルで４回洗浄し、最後に30゜で2
4時間真空乾燥する。
9.1gの標記β−フエニルエチルエステル生成物が得ら
れる。エステル基の定量測定を、シッギアおよびハンナ
「クオンテイタテイブ・オーガニック・アナリシス・ビ
ア・ファンクショナル・グループス」（Quantitative o
rganic analysis via functional groups、第４版ジョ
ン・ウイリー・アンド・ソンズ）169−172頁記載の方法
にしたがい行なう。
実施例26 ヒアルロン酸（HY）ベンジルエステルの製造。
分子量162000のHYカリウム塩3gを200mlのジメチルス
ルホキシドにけん濁する。120mgのテトラブチルアンモ
ニウムヨージドおよび2.4gの臭化ベンジルを加える。
けん濁液を30゜で48時間振盪し続ける。生成した混合
物を1000mlの酢酸エチルに絶えず振盪しながらゆっくり
と注ぐ。こうして生成した沈澱を濾過し、150mlの酢酸
エチルで４回洗浄し、最後に30゜で24時間真空乾燥す
る。
3.1gの標記ベンジルエステル生成物が得られる。エス
テル基の定量測定は、シッギアおよびハンナ、「クオン
テイタテイブ・オーガニック・アナリシス・ビア・ファ
ンクショナル・グループス」（Quantitative organic a
nalysis via functional groups、第４版ジョン・ウイ
リー・アンド・ソンズ）169−172頁記載の方法にしたが
い行なわれる。
実施例27 エタノールにより部分的にエステル化されたヒアルロ
ン酸（HY）のストレプトマイシン塩の製造（エタノール
でエステル化されたカルボキシル基75％−ストレプトマ
イシンにより塩にされたカルボキシル基25％） 243mgの硫酸ストレプトマイシン（１ミリ当量）を20m
lの水に溶解する。溶液を５゜で2mlのOH-形第四級アン
モニウム樹脂〔ダウエックス（Dowex）１×８〕を含む
サーモスタットカラムで溶出する。
硫酸塩を含まない溶出液を５゜の温度でサーモスタッ
ト容器に集める。
75％がHYエチルエステルおよび25％がナトリウム塩か
らなるもの1.6g（非エステル化カルボキシルについて１
ミリ当量のモノマー単位に対応する。）を400mlの水に
溶解する。溶液を20゜でH+形のスルホン酸樹脂〔ダウエ
ックス（Dowex）50×８〕2mlを含むサーモスタットカラ
ムで溶出する。
ナトリウムを含まない溶出液をストレプトマイシン塩
基溶液に振盪しながら集める。生成した溶液を直ちに冷
凍し、凍結乾燥する。収量1.7g。
ストレプトマイシン標準値と比較したバチルス・サブ
チリス（B.subtilis）ATSS6633に関する微生物学的測定
ではストレプトマイシン塩基の10.9重量％の含有量を示
しており、これは理論的に計算された含有量に一致す
る。
実施例28 エタノールにより部分的にエステル化されたヒアルロ
ン酸（HY）のエリスロマイシン塩の製造（エタノールで
エステル化されたカルボキシル基75％−エリスロマイシ
ン塩にされたカルボキシル基25％） HYのエチルエステル75％およびナトリウム塩25％から
なるもの1.6g（非エステル化カルボキシルに関して１ミ
リ当量のモノマー単位に対応する）を400mlの水に溶解
する。この溶液を20゜でH+形スルホン酸樹脂〔ダウエッ
クス（Dowex）50×８〕2mlを含むサーモスタットカラム
で溶出する。
ナトリウムを含まない溶出液を734mgのエリスロマイ
シン塩基（１ミリ当量）を加える。生成した溶液を直ち
に冷凍し、凍結乾燥する。
収量2.1g。
標準的エリスロマイシンと比較したスタフィロコッカ
ス・アウレウス（St.aureus）ATSS6538に関する微生物
学的測定では、エリスロマイシンの31.7重量％の含有量
を示し、これは理論的に計算された重量に一致してい
る。
実施例29 エタノールにより部分的にエステル化されたヒアルロ
ン酸（HY）ネオマイシン塩の製造（エタノールでエステ
ル化されたカルボキシル基75％−ネオマイシン塩にされ
たカルボキシル基25％） 152mgの硫酸ネオマイシン（１ミリ当量）を10mgの水
に溶解する。溶液を５゜でOH-形第四級アンモニウム樹
脂〔ダウエックス（Dowex）１×８〕2mlを含むサーモス
タットカラムで溶出する。
硫酸塩を含まない溶出液を５゜の温度でサーモスタッ
ト容器に集める。
HYのエチルエステル75％およびナトリウム塩25％から
なるもの1.6g（非エステル化カルボキシルに関して１ミ
リ当量のモノマー単位に対応する）を400mlの水に溶解
する。この溶液を20゜でH+形スルホン酸樹脂〔ダウエッ
クス（Dowex）50×８〕2mlを含むサーモスタットカラム
で溶出する。
ナトリウムを含まない溶出液を振盪下ネオマイシン塩
基溶液に集める。生成した溶液を直ちに冷凍し、凍結乾
燥する。収量1.65g。
標準ネオマイシン酸と比較したスタフィロコッカス・
アウレウス（St.aureus）ATCC6538に関して行なわれた
微生物学的測定ではネオマイシン塩基の6.1重量％の含
有量を示すが、これは理論的計算値と一致する。
実施例30 エタノールにより部分的にエステル化されたヒアルロ
ン酸（HY）ゲンタマイシン塩の製造（エタノールにより
エステル化されたカルボキシル基75％−ゲンタマイシン
塩にされたカルボキシル基25％）。
145mgの硫酸ゲンタマイシンを10mlの水に溶解する。
溶液を５゜でOH-形第四級ウンモニウム樹脂〔ダウエッ
クス（Dowex）１×８〕2mlを含むサーモスタットカラム
で溶出する。
硫酸塩を含まない溶出液を５゜の温度でサーモスタッ
ト容器に集める。
HYのエチルエステル75％およびナトリウム塩25％から
なるもの1.6g（非エステル化カルボキシルに関して１ミ
リ当量のモノマー単位に対応）を400mlの水に溶解す
る。この溶液を20゜で2mlのＨ形スルホン酸樹脂〔ダウ
エックス（Dowex）50×８〕を含むサーモスタットカラ
ムで溶出する。
ナトリウムを含まない溶出液を振盪しながらゲンタマ
イシン塩基溶液に集める。生成した溶液を直ちに冷凍
し、凍結乾燥する。収量1.7g。
標準ゲンタマイシンと比較したスタフイロコッカス・
エピデルミディス（S.epidermidis）ATCC12228について
行なわれた微生物学的測定では、ゲンタマイシン塩基の
6.50重量％の含有量を示すが、これは理論的計算値に一
致する。
実施例31 エタノールにより部分的にエステル化されたヒアルロ
ン酸（HY）アミカシン塩の製造（エタノールでエステル
化されたカルボキシル基75％−アミカシン塩にされたカ
ルボキシル基25％）。
147mgのアミカシン塩基（１ミリ当量）を20mlの水に
溶解する。
HYエチルエステル75％およびナトリウム塩25％からな
るもの1.6g（非エステルカルボキシルに関して１ミリ当
量のモノマー単位に対応する）を400mlの水に溶解す
る。溶液を20゜で2mlのH+形スルホン酸樹脂〔ダウエッ
クス（Dowex）50×８〕を含むサーモスタットカラムで
溶出する。
ナトリウムを含まない溶出液を振盪しながらアミカシ
ン塩基溶液に集める。生成した溶液を直ちに冷凍し、凍
結乾燥する。収量1.70g。
標準アミカシンと比較したスタフイロコッカス・アウ
レウス（St.aureus）ATCC29737について実施した微生物
学的測定では、アミカシン塩基の8.5重量％の含有量を
示すが、これは理論的計算値に一致している。
実施例32 エタノールにより部分的にエステル化されたヒアルロ
ン酸（HY）カナマイシン塩の製造（エタノールによりエ
ステル化されたカナマイシン基75％−アミカシン塩にさ
れたカルボキシル基25％）。
146mgの硫酸カナマイシン（１ミリ当量）を20mlの水
に溶解する。この溶液を５゜でOH-形第四級アンモニウ
ム樹脂〔ダウエックス（Dowex）１×８〕2mlを含むサー
モスタットカラムで溶出する。
硫酸塩を含まない溶出液を５゜の温度でサーモスタッ
ト容器に集める。
HYのエチルエステル75％およびナトリウム塩25％から
なるもの1.6g（非エステル化カルボキシルに関して１ミ
リ当量のモノマー単位に対応する）を400mlの水に溶解
する。この溶液を20゜でH+形スルホン酸樹脂〔ダウエッ
クス（Dowex）50×８〕20mlを含むサーモスタットカラ
ムで溶出する。
ナトリウムを含まない溶出液を振盪しながらカナマイ
シン塩基溶液に集める。生成した溶液を直ちに冷凍し、
凍結乾燥する。収量1.5g。
標準カナマイシンと比較したバチルス・サブチリス
（B.subtilis）ATCC6633について行なった微生物学的測
定では、カナマイシン塩基の７重量％の含有量を示す
が、これは理論的計算値に一致している。
実施例33 エタノールにより部分的にエステル化されたヒアルロ
ン酸（HY）カナマイシン塩の製造（エタノールによりエ
ステル化されたカルボキシル基75％−ピロカルピン塩に
されたカルボキシル基25％） 245mgの塩酸ピロカルピン（１ミリ当量）を20mlの水
に溶解する。この溶液を５゜でOH-形第四級アンモニウ
ム樹脂〔ダウエックス（Dowex）１×８〕2mlを含むサー
モスタットカラムで溶出する。
塩化塩を含まない溶出液を５゜でサーモスタット容器
に集める。
HYのエチルエステル75％およびナトリウム塩25％から
なるもの1.6g（非エステル化カルボキシルに関して１ミ
リ当量のモノマー単位に対応する）を400mlの水に溶解
する。この溶液を20゜でH+形スルホン酸樹脂〔ダウエッ
クス（Dowex）50×８〕20mlを含むサーモスタットカラ
ムで溶出する。
ナトリウムを含まない溶出液を振盪しながらピロカル
ピン塩基溶液に集める。生成した溶液を直ちに冷凍し、
凍結乾燥する。収量1.89g。
実施例34 ヒアルロン酸（HY）（部分）プロピルエステルの製造
（エステル化されたカルボキシル基85％−Na塩にされた
カルボシル基15％）。
20ミリ当量のモノマー単位に対応する分子量165000の
HYテトラブチルアンモニウム塩12.4gを25゜で620mlのジ
メチルスルホキシドに溶解し、2.9g（17ミリ当量）のヨ
ー化プロピルを加え、生成した溶液を12時間30゜に保
つ。
次いで62mlの水および9gの塩化ナトリウムを含む溶液
を加え、生成した混合物を3500mlのアセトンに絶えず振
盪しながらゆっくりと注ぐ。沈澱が形成され、これを濾
過し、500mlのアセトン／水（5:1）で３回およびアセト
ンで３回洗浄し、最後に30゜で８時間真空乾燥する。
次いで生成物を１％の塩化ナトリウム水溶液550mlに
溶かし、溶液を3000mlのアセトンに絶えず振盪しながら
ゆっくりと注ぐ。沈澱が形成され、これを濾過し、500m
lのアセトン／水（5:1）で２回および500mlのアセトン
で３回洗浄し、最後に30゜で24時間真空乾燥する。8gの
標記部分プロピルエステル化合物が得られる。エステル
基の定量測定をクンディフおよびマルクナスの方法〔ア
ナリティカル・ケミストリー（Anal.Chem.）33巻、1028
−1030頁（1961年）〕を用いて行なう。
実施例35 ｎ−プロパノールにより部分的にエステル化されたヒ
アルロン酸（HY）ピロカルピン塩の製造（ｎ−プロパノ
ールによりエステル化されたカルボキシル基85％−ピロ
カルピン塩にされたカルボキシル基15％）。
245mlの塩酸ピロカルピン（１ミリ当量）を10mlの水
に溶解する。溶液を５゜でOH-形第四級アンモニウム樹
脂〔ダウエックス（Dowex）１×８〕2mlを含むサーモス
タットカラムで溶出する。
塩化物を含まない溶出液を５゜でサーモスタット容器
に集める。
HYプロピルエステル85％およびテトラブチルアンモニ
ウム塩15からなるもの4.1g（非エステル化カルボキシル
に関して１ミリ当量のモノマー単位に相当する）を100m
lのジメチルスルホキシドに溶解する。溶液を20゜でH+
形の湿スルホン酸樹脂〔ダウエックス（Dowex）50×
８〕20mlを含むサーモスタットカラムで溶出する。
溶出液を振盪しながらピロカルピン塩基溶液に集め
る。生成した溶液を酢酸エチル（600ml）により沈澱さ
せる。
沈澱を濾過し、200mlの酢酸エチルで４回洗浄し、最
後に30゜で24時間真空乾燥する。3.5gの標記化合物が得
られる。
実施例36 リノクラディエラ・エリアトール（Rhinocladiella e
liator）により産生された酸性多糖エチルエステルの製
造。
リノクラディエラ・エリアトール・マンゲノット（Rh
inocladiella eliator Mangenot）NRRL YB−4613によ
り産生された酸性多糖が用いられる〔ワトソン、サンド
フォード、バートン、カドモスおよびジーネス、「カー
ボハイドレート・リサーチ」（Carbohydr.Res.）46巻、
259−265頁（1976年）、ケン、リンドバーグ、ピーター
ソンおよびアンガー、「カーボハイドレート・リサー
チ」（Carbohydr.Res.）84巻、184−186頁（1980
年）〕。これは１→４結合により結合された２−アセト
アミド−２−デオキシ−Ｄ−グルクロン酸単位でできて
いる。
20ミリ当量のモノマー単位に相当する、5.2gの上記酸
性多糖カリウム塩を250mlのジメチルスルホキシドにけ
ん濁する。混合物の振盪を続けながら、35℃で200mgの
テトラブチルアンモニウムヨージドを加え、次にゆっく
りとメチルヨージド3.5gを加える。混合物の振盪を35℃
で48時間続けた後、800mlの酢酸エチルに絶えず振盪し
ながらゆっくりと注ぐ。沈澱が形成され、これを濾過
し、150mlの酢酸エチルで４回洗浄し、最後に真空乾燥
する。こうしてカルボキシル基がすべてエステル化され
た。標記エチルエステル生成物4gを得る。エステル基の
定量測定はクンディフおよびマルクナスの方法〔アナリ
ティカル・ケミストリー（Anal.Chem.）33巻、1028−10
30（1961年）〕により行なわれる。
実施例37 リノクラディエラ・エリアトール（Rhinocladiella e
liator）により産生された酸性多糖エチルエステルの製
造。
20ミリ当量のモノマー単位に相当する、実施例36で出
発物質として用いられた酸性多糖テトラブチルアンモニ
ウム塩10.0gを30℃で800mlのジメチルスルホキシドによ
り処理する。3.3g（21.2ミリ当量）のヨー化エチルを加
え、溶液の振盪を48時間30℃で続ける。絶えず振盪し続
けながら生成した混合物を4000mlの酢酸エチルにゆっく
りと注ぐ。沈澱が形成されるが、これを濾過し、500ml
の酢酸エチルで４回洗浄し、最後に真空乾燥する。
3gの標記エチルエステル生成物を得るが、カルボキシ
ル基はすべてエステル化されている。
エステル基の定量測定はクンディフおよびマルクナス
の方法〔アナリティカル・ケミストリー（Anal.Chem.）
33巻、1028−1030頁（1961年）〕により行なわれる。
実施例38 リノクラディエラ・マンソニ（Rhinocladiella Manso
ni）により産生された酸性多糖エチルエステルの製造。
リノクラディエラ・マンソニ（Rhinocladiella Manso
ni）NRRL Ｙ−46272により産生された酸性多糖を用い
る〔ジーネス、バートン、カドモス、ナットソン、ロウ
インおよびサンドフォード、「ネイチャー」（Nature）
（ロンドン）233巻、259−260頁（1971年）、サンドフ
ォード、ワトソンおよびジーネス、「カーボハイドレー
ト・リサーチ」（Carbohydr.Res.）、29巻、153−166頁
（1973年）〕。これは１分子の２−アセトアミド−２−
デオキシ−Ｄ−グルクロン酸および２分子のＮ−アセチ
ル−Ｄ−グルコサミン（結合１→３により結合）により
形成された単位でできている。
20ミリ当量のモノマー単位に相当する、上記酸性多糖
テトラブチルアンモニウム塩18.2gを30℃で1000mlのジ
メチルスルホキシドにより処理する。振盪しながら3.3g
（21.2ミリ当量）のヨー化エチルおよび溶液を24時間30
℃に保った後、これを4000mlの酢酸エチルに絶えず浸透
し続けながらゆっくりと注ぐ。沈澱が形成されるが、こ
れを濾過し、500mlの酢酸エチルで４回洗浄し、最後に
真空乾燥する。
11gの標記生成物を得るが、カルボキシル基はすべて
エステル化されている。
エステル基の定量測定はクンディフおよびマルクナス
の方法〔アナリティカル・ケミストリー（Anal.Chem.）
33巻、1028−1030頁（1961年）〕の方法にしたがい行な
われる。
生物学的活性の研究 １）抗炎症活性研究 この発明による新規エステルおよび新規薬剤の実用上
の効果は、例えばうさぎの眼におけるデキストランによ
り誘発された滲出性炎症のモデルを用いていくつかの消
炎性コルチコステロイドとのヒアルロン酸部分エステル
の抗炎症活性を測定して明らかにすることにより立証す
ることができる。
材料 コルチゾン、ヒドロコルチゾンおよびフルオロコルチ
ゾン（９−フルオロヒドロコルチゾン）のヒアルロン酸
エステル９種（コード名HYC1〜HYC9で表わす）を試験し
た。第１表にこれらの化合物を記載し、前記コルチコス
テロイドによりエステル化されたNYのカルボキシル基数
のパーセンテージおよび適宜単一脂肪アルコールによる
エステル化のパーセンテージおよびアルカリ金属（Na）
塩のパーセンテージを与える。
第１表の化合物の活性を対応するコルチゾン類と比較
した。
HYC4、HYC5およびHYC6（DMSOに溶解）以外のすべての
誘導体は塩水に溶けた（2mg/ml）。
方法 48羽のうさぎにデキストランを眼内注射（塩水中１
％、0.1ml）することにより無菌性（滲出性）炎症を誘
発した。うさぎの右眼（RE）には様々な薬剤を滴下投与
し、左眼（LE）には賦形剤のみを滴下した。
デキストランを注射後直ちに処置（６時間毎に３滴）
を開始し、16日間続けた。
眼の検査法 各うさぎの両眼を細隙灯により観察した。特に結膜お
よび角膜上皮の状態、前眼房（チンダル現象の存在）、
虹彩および眼後部の状態を検査した。ゴルドマンレンズ
を用いて眼の後の状態を検査した。炎症徴候（充血、滲
出物、眼液のくもり等）の存在が記録された。次いで炎
症の徴候が存在しない眼のパーセンテージを計算した。
結果 第２表の記録結果からわかるように、HYC誘導体はす
べて、平行して試験された対応するコルチゾンの場合よ
りも一貫して著しい抗炎症活性を有し、観察日毎の炎症
を患う眼のパーセンテージを減少させるだけでなく、炎
症期間を減らすことがわかった。これらの誘導体のうち
最も効果的なものはHYC4、HYC5およびHYC6であると思わ
れるが、これらの脂肪親和性の強いのが原因であると考
えられる。
数値をパーセンテージで表わす（処理された眼の合計
数中の炎症徴候が認められない眼の数）。括弧内は処理
された眼の数である。
２）吸収および生物学的利用能の研究 ヒドロコルチゾンとヒアルロン酸からなるいくつかの
誘導体の吸収性および生物学的利用能を研究することに
よりこの発明による新規生成物の実用上の効果が立証さ
れ得る。使用された誘導体は前述のHYC2、HYC5およびHY
C8と命名されたものである。
材料および方法 動物 チャールズ・リバー・カルコ（コモ）から入手した、
体重250−350グラムの雄のスプラーグードーリーラット
を用い、水およびコード名4RF21のペレット状化合物試
料（「イダリアナ・マンジーミ」製、チャールズ・リバ
ー認可）を無制限に与えた。
処置 ヘミこはく酸ナトリムウ塩形のヒドロコルチゾンを、
一般的な静脈経路により1.34mg/kg（1mg/kgのヒドロコ
ルチゾン塩基に相当）の用量並びに皮下経路により1.34
mg/kgおよび2.68mg/kg（2mg/kgのヒドロコルチゾン塩基
に相当）の用量で投与した（静脈経路は吸収度に関する
他の投与経路との比較に役立つ薬物動力学的パラメータ
ーを測定するために採用された）。
３種のHYC誘導体を6.5および13mg/kgの用量（約１お
よび2mg/kgのヒドロコルチゾン塩基に対応する用量）で
皮下経路により投与した。種々の生成物すべてを滅菌塩
水に溶かすが、但し水性溶液に完全に不溶性のHYC5につ
いてはまず最少必要量のジメチルスルホキシドを加えて
可溶化し、次いで塩水を加えて正確な容量にした。すべ
ての化合物を1mg/kgの一定容量で注射した。
血漿試料の採取 投与後、抗凝血薬（ヘパリンナトリウム）の存在下心
臓穿刺により各動物から0.3mlの血液を取り出した。
血液を取り出す時間は次のとおりであった。すなわち
＊15分間、30分間、60分間、120分間、180分間、300分
間、360分間、420分間、480分間（＊静脈経路に限
定）。
ヒドロコルチゾンの投薬測定 痕跡量のヨウ素酸塩を用いたラジオイムノアッセイ法
〔コルチソロ−キット（Cortisolo Kit）、ビオダー
ダ、コード10394〕によりヒドロコルチゾンを測定し
た。この方法の精度および正確さを高知対照アッセイに
より対照血清を６回繰り返して（二重）測定すると、そ
れぞれ3.03％および0.021％であることがわかった。こ
の方法の一次直線は１ないし1000kg/mlの間にくる。観
測限界は1ng/mlである。
ラットにおける血液中のコルチゾル（cortisolemia）
の用量はこのホルモンの基底濃度または概日リズムによ
り影響されることはない。これは、ラットにおける内生
グルココルチコイドホルモンの代謝パターンがコルチゾ
ルではなくコルチコステロンの生成をもたらすからであ
る〔グリーン、「バイオロジー・オブ・ザ・ラボラトリ
ー・マウス」（Biology of the laboratory mouse）参
照〕。
予備試験により、この投与法は遊離コルチゾルに対し
てのみ特異的であることがわかった。抗コルチゾル抗体
は３種のHYC誘導体のいずれに対しても競合形態を呈す
ることはない。
結果 第３表に静脈注射および皮下注射（１および2mg/kg）
後のヒドロコルチゾンの平均血漿濃度の結果を記録す
る。強調すべきことは、皮下注射後に生成物の非常に速
い吸収が行なわれるということである（Tmaxは約30分間
で測定され、Cmaxは同じ用量の静脈内経路の場合の濃度
と同じである）。第４表には血漿下降曲線のグラフから
計算されたコルチゾルの薬物動力学パラメーターが記録
されている。第３表には、３種のHYC誘導体を6.5よび13
mg/kgの用量（約１および2mg/kgのヒドロコルチゾン塩
基に対応する）で皮下投与した後のコルチゾルの平均濃
度が記録されている。第４表には３種のHYC生成物の血
漿吸収曲線のグラフから剰余方法により計算されたコル
チゾルに関する動物動力学的パラメーターが記録されて
いる。
留意すべきことは、ヒアルロン酸の３種の誘導体によ
り放出されたヒドロコルチゾンの動態は線形ではないこ
とである。すなわち、血漿下降曲線下部領域のような用
量−依存パラメーターと血漿濃度の間には直接的関係は
存在しない。コルチゾルの動態自体は線形であり、初め
の速度モデルの結果から、HYC誘導体の場合の飽和プロ
セスはヒアルロン酸およびコルチゾル間のエステル結合
の加水分解であることが推測され得る。この相（速度ゼ
ロの方向へ傾く動態）自体は活性本質の吸収に結びつく
ものではないため、３種のHYCの動態は初めの速度モデ
ルにより同様に解明された。
結論 この試験でヒドロコルチゾンと比較された３種の生成
物の生物学的利用能は完全なものであり、急速放出製剤
よりも優れていることがわかる。しかし、これらに関す
る吸収は遅く（最大時間約２時間）、皮下投与されたコ
ルチゾルの場合と等しい最大濃度には到達していない。
しかしながら血漿中のコルチゾルは平均して投与数時間
後にさらに高くなることを示している。したがってヒア
ルロン酸とのエステル化がヒドロコルチゾンの遅延放出
を決定づけており、このことが所望の目的なのである。
３）皮膚の水和の研究 既に述べたように、エステル結合の加水分解が飽和プ
ロセスである。すなわち、反応速度ゼロの方へ向かって
いる。遅延形の場合このことは非常に望ましい要素であ
る。その理由は、制御放出製剤が「与えられた時間で一
定のアリコートの活性生物の放出を確実なものにする製
剤」であると定義されており、すなわち反応速度がゼロ
に達した状態だからである。
皮膚はその生理機能の複雑な性質上全く活動性のない
被覆器官ではなく、機能的な多価器官であると考えられ
る。皮膚の完全な機能を基本的に保証するのは損われて
いない水脂質（intact hydrolipidic）被覆の存在であ
り、そのためには角質層において適正な水分含有量を必
要とするが、その量は貯蔵能力により大きく変わる（水
分含有量の比率は10％ないし60％の範囲で変化する）。
皮膚の湿度は一連の内生的および外生的要因により異な
る。
皮膚の湿度は基本的に皮膚の特異的水脂質膜の形成に
影響を及ぼし、この膜が物質を加減および貯蔵し、また
は排除することにより保護機能をもたらす基盤を形成す
ることになる。
皮膚の最大水和度を回復するためにこれまで用いられ
てきた制御手段には高吸湿性物質、例えばグリセリン、
乳酸ナトリウムおよびプロピレングリコールの使用があ
る。しかしながら、これらの物質を乾燥した状態で用い
ると外部の周囲からではなく皮膚自体から水分を吸収す
るためかえって皮膚を以前よりも乾燥させてしまうとい
う不利な状況になった。
そのため現在その特質ゆえに前述の天然水和フアクタ
ーに由来する生物学的物質が好ましいとされている。こ
のような事情でヒアルロン酸の使用に対する著しい関心
が集まっている。
皮膚の水和および滋養は皮膚組織のHY含有量と密接な
関係にあると思われる。事実HYを外部から与えると皮膚
組織の水和状態に著しく貢献することがわかった。
ヒアルロン酸のこれらの特性はまた、この発明による
HYのエステル化誘導体においてもさらに強度に見い出さ
れるため、これらは化粧分野で広範囲にわたって使用さ
れ得る。
ヒアルロン酸およびこの発明の誘導体の比較立証をす
るため、局所適用後いくつかの実験を行なって試験化合
物の水和特性を器械的に測定した。
材料 この発明によるヒアルロン酸誘導体として下記エステ
ルを用いた。
HYAFF2、メタノールにより75％エステル化されたヒアル
ロン酸、 HYAFF7、エタノールにより75％エステル化されたヒアル
ロン酸、 HYAFF8、イソプロパノールにより50％エステル化された
ヒアルロン酸、 HYAFF9、ｎ−プロパノールにより50％エステル化された
ヒアルロン酸、 HYAFF10、ｎ−ブタノールにより50％エステル化された
ヒアルロン酸、 ヒアルロン酸ナトリウム塩（ヒアラスチンフラクショ
ン）。
すべての化合物に賦形剤を加えて下記組織の軟膏中0.
2％の濃度とした。
ポリエチレングリコールモノステアレート400、10,00
0グラム、 セチオール（Cetiol）Ｖ、5.000グラム、 ラネット（Lanette）SX、2.000グラム、 パラオキシ安息香酸メチル、0.075グラム、 パラオキシ安息香酸プロピル、0.050グラム、 無水酢酸ナトリウム、0.100グラム、 グリセリンFU、1.000グラム、 ソルビトール（Sorbitol）70、1.500グラム、 テストクリーム、0.050グラム、 注射製剤用水、適量加えて100.000グラムとする。
プラセボ製剤は賦形剤のみ含有。
方法 研究試料 20ないし60歳の10名の健康なボランティア（いかなる
種類の皮膚病にもかかっていない６名の女性および４名
の男性）において研究を行なった。
処置 各ボランティアの各前腕の内側表面に全部の試験製剤
を適用（１グラム／軟膏）し、皮膚描記用鉛筆により各
生成物の適用領域（約25cm2）を区別し、可能な限りこ
の手順を標準化するという処置（単一用途）を行なっ
た。右前腕にはHYAFF2、HYAFF7、HYAFF8、HYAFF9と命名
された化合物を適用し、HYAFF10、プラセボおよびヒア
ルロン酸を適用した。
評価パラメーター 一定時間（処置後０、３、６および24時間目）毎に各
適用領域の角質層の角質計（corneometer）により水和
度を測定した。
さらに具体的には、皮膚表面にセンサー（コンデンサ
ー）適用後、水の絶縁耐力を（0.8秒で）測定した。こ
うして得られた値、すなわち0.07mgの水に対応する測定
単位（通常の値は90ないし100単位である）を器具のダ
イアルから読み取った。
一定湿度状態で記録を行なった。
結果 第５表の結果からわかるように、一連のHYAFF化合物
で処理した場合はすべて、適用直後の時間だけでなく最
後の記録時にも特に明らかに角質層の水和度の顕著な増
加がもたらされた。この効果はプラセボ製剤の場合およ
びヒアルロン酸ナトリウム塩含有製剤の場合よりも優れ
ていることがわかった。試験された化合物の中で誘導体
HYAFF2およびHYAFF9が特に興味深いと思われた。
結論 得られた結果に基づき結論できることは、エステル化
されたHYAFF誘導体が事実上皮膚レベルにおいてヒアル
ロン酸含有製剤について認められる場合にまさる顕著で
これまでより長い水和効果を決定的にもたらし、水脂質
膜の完全さおよび生物学的効果を確かなものにするとい
うことである。したがってこれらの満足すべき結果は、
肌荒れの予防（または処置）、火傷およびやけどの処置
並びに皮膚の生物学的滋養および弾力性の維持における
これらの化合物の有用性の確実な根拠を形成する。
４）酵素安定性および酸素透過性の研究 材料 部分的に既述したようにこの発明による新規エステル
類の貴重な特性は、それぞれの分野において既知生成物
をしのぐ実用上の利益をもたらしているが、下記化合物
により得られたフィルムの酵素安定性および酸素透過性
に関する下記結果からさらにこの特性を明らかにする。
HYAFF2、メタノールにより100％エステル化されたヒア
ルロン酸、 HYAFF7、エタノールにより100％エステル化されたヒア
ルロン酸、 HYAFF8、イソプロパノールにより100％エステル化され
たヒアルロン酸、 HYAFF9、ｎ−プロパノールにより100％エステル化され
たヒアルロン酸、 HYAFF11、ベンジルアルコールにより100％エステル化さ
れたヒアルロン酸 HYAFF20、β−フエニルエチルアルコールにより100％エ
ステル化されたヒアルロン酸、 HYAFF22、イソペンチルアルコールにより100％エステル
化されたヒアルロン酸。
フィルムは実施例39記載の方法により製造され得る。
HYAFFフィルムの酵素に対する安定性 各フィルム（重さ約20mg）をうさぎの血清5mlと一緒
にポリエチレンカプセルに入れ、一定温度（37℃）に保
った。
評価パラメーターはフィルムの溶解所要時間（単位は
時）であった。結果を第６表に示す。
ヒアルロンダーゼに対する安定性 各フィルム（重さ約20mg）を1ml当たり100Uの酵素
〔マイルズ（Miles）・バッチ8062からの精巣ヒアルロ
ニダーゼ、活性342混濁度測定単位/mg〕を含むpH5の緩
衝液（0.1M酢酸塩、0.15M−NaClまたはpH7.2の緩衝液
（0.1M燐酸塩、0.15M−NaCl）と一緒にポリエチレンカ
プセルに入れ、一定温度（37℃）に保った。評価パラメ
ーターはフィルムの溶解所要時間（単位は時）であっ
た。結果を第６表に示す。
HYAFFシリーズのフィルムの酸素透過性 各フィルムを膜自体により２区分された容器に入れ
た。一方の区画（容積1.2cc）には部分脱気した水（23
℃で45mmHg、PO2）を満たし、他方には時間内で一定し
た速さ（１泡／秒）を保ちながらO2およびCO2の気流
（それぞれ95％および５％）を導入した。系全体を窒素
で遮断した。
一定した時間（15、30、60、90、120、240分間）に適
当なアリコートの水を取り出し（1.2cc）、インストラ
メンテーション・ラボラトリーズから入手したガス・シ
ステム・アナライザー1302を用いてO2の部分圧を測定し
た。飽和圧（550mmHg）を基準値として前記の実験条件
でO2気流を吹き込むことにより計算した。
不透過膜およびシラスティック（Silastic）〔ルプテ
ィ・カタログ（Lepetit cat.）Na.500−１〕との比較試
験を行なった。結果を第７表に示す。
医薬製剤 この発明の目的は、１種またはそれ以上の前記ヒアル
ロン酸エステル類およびその塩類を含む医薬製剤、また
は前記のように局所適応用薬理活性物質を前記エステル
類の１種と組み合わせることにより得られる１種または
それ以上の薬剤を提供することにある。すなわちヒアル
ロン酸エステルが活性物質の賦形剤としての役割を演じ
る薬剤である。
ヒアルロン酸本来の用途を目的とした治療上不活性な
アルコール類とのエステルおよびアルコール本来の用途
を目的とした治療上活性のあるアルコール類とのエステ
ルの両方の場合において活性成分としてヒアルロン酸エ
ステルを含有する医薬製剤は常用賦形剤を含有し、経
口、経腸、非経口、皮下、局所または皮内用に用いられ
得る。したがってこれらは固体または半固体形態、例え
ばパステル剤、錠剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル
剤、坐剤、ゼラチン軟カプセル剤である。非経口および
皮下用途の場合、筋肉内もしくは皮内投与を目的とした
形態または注入もしくは静脈注射に適した形態を用いる
ことができる。したがって前記用途に好都合で生理的液
体と融和し得る浸透性のある、活性化合物の溶液または
活性化合物の凍結乾燥粉末に１種またはそれ以上の製薬
上許容し得る賦形剤または希釈剤を加えたものをもたら
すことができる。局所用途の場合、スプレー形製剤、例
えば鼻スプレー、局所用クリームまたは軟膏または皮内
投与用の特製ばんそうこうを用い得る。ヒアルロン酸エ
ステル類は低沸点の有機溶媒に可溶であるため、「スプ
レー」の製造に特に適している。
この発明の製剤はひとまたは動物に投与され得る。こ
れらは液剤、スプレー、軟骨およびクリームの場合好ま
しくは0.01％ないし10％の活性成分および固体製剤の場
合１％ないし100％、好ましくは５％ないし50％の活性
化合物を含有する。投与量は個々の必要性、所望の効果
および選択された投与経路により異なる。このような製
剤の１日用量は、対応する公知製剤を用いる場合の用
量、例えばひとまたは馬における例えば関節炎のように
対応する治療におけるヒアルロン酸およびその作用が使
用目的である治療活性アルコールの両面から決定され得
る。すなわち、例えばコルチゾンとのヒアルロン酸エス
テルの用量はステロイド含有量および公知医薬製剤にお
ける通常の用量から導かれ得る。
医薬製剤の一特定形態は、ヒアルロン酸エステルおよ
び１種またはそれ以上の活性物質の組み合わせを含む前
記薬剤であることを特徴とする。またこれらは例えば２
成分（１）および（２）のみを一緒または別々に含有す
る凍結乾燥粉末のような固体剤型であり得る。この剤型
は特に局所用途に適している。事実これらの固体薬剤は
処置される表面と接触したとき、インビトロで以前から
製造されてきた溶液と同じ特性を有する、特定の上皮の
性質にしたがい適度に濃縮された液剤を生成するもので
あり、この発明のもう１つの特に重要な態様を呈する。
このような液剤は好ましくは蒸留水または滅菌食塩水を
溶媒とし、好ましくはヒアルロン酸エステルまたはその
塩類の１種以外の医薬賦形剤は含まない。このような液
剤の濃度もまた、２成分をそれぞれ個別に考える場合も
またそれらの混合物もしくは塩の場合も例えば0.01ない
し75％のような広い範囲内で変化し得る。特に好ましい
のは著しい弾性−粘稠性を有する、例えば10％〜90％の
割合で薬剤またはその各々の成分を含有する液剤であ
る。
特に重要なのは、無水物（凍結乾燥粉末）または溶液
の両形態で水または塩水中濃縮または希釈され、可能な
らば添加物または補助物質、例えば消毒剤または緩衝液
またはその他の役割を演じる無機塩が加えられ、眼科で
用いられるタイプの薬剤である。
この発明の薬剤の中で特に重要なのは、場合により、
適用される環境に適した酸性度、すなわち生理学的に耐
性のpH値を有するものである。例えば前述の塩基性活性
物質とヒアルロン酸エステルの塩におけるpHの調節は好
適には塩基性物質自体の塩の多糖の量を調節することに
より行なわれ得る。すなわち、例えばヒアルロン酸エス
テルと塩基性物質との塩の酸性度が高過ぎる場合、過剰
の遊離酸基を前述の無機塩基、例えばナトリウム、カリ
ウムまたはアンモニウム水和物により中和する。
この発明による塩の製造は、接触溶液、水性溶液また
は有機溶液による２成分（１）および（２）、並びに可
能ならば適正量の前記アルカリもしくはアルカリ土類金
属またはマグネシウムまたはアルミニウムの塩基または
塩基性塩を溶かし、公知技術により無定形無水物形態の
塩を単離することによる自体公知の方法で行なわれ得
る。例えばまず２成分（１）および（２）の水溶液を製
造し、適当なイオン交換剤によりそれらの塩の水溶液か
ら成分を遊離させ、低温、例えば０℃ないし20℃の温度
で２つの溶液を混合することができる。こうして得られ
た塩が容易に水に溶ける場合はそれを凍結乾燥すること
ができ、難溶性の塩の場合は遠心分離、濾過または傾斜
により分離し、可能ならば続いて乾燥する。
これらの組み合わされた薬剤の場合も、用量は活性成
分単独で使用された場合に基づくため、熟練者により対
応する公知薬剤に適した用量も考慮しながら容易に決定
され得る。
この発明による化粧品の場合、ヒアルロン酸エステル
および塩のこの分野の常用賦形剤と混合するが、例えば
医薬製剤に関して既に列挙したものが挙げられる。繁用
されるのは、ヒアルロン酸エステルまたはその塩の１種
が化粧活性成分であり可能ならばさらに他の化粧活性成
分、例えばステロイド類、例えばプレグネノロンまたは
前記成分の１種を含有する局所用クリーム、軟膏および
ローションである。このような製剤においてヒアルロン
酸エステルは好ましくは化粧活性を示さないアルコー
ル、例えば低級脂肪族アルコール、例えば前述したもの
の１種とのエステルである。これらの効果は例えば遊離
ヒアルロン酸またはその塩類の場合のように多糖成分の
内因性化粧特性に起因している。
しかしながら化粧品はヒアルロン酸以外の特異的作用
を有する物質、例えば消毒物質、サンシールド、防水も
しくは再生もしくはしわ防止物質、または臭気物質、特
に香料のような物質を主成分とし得る。この場合ヒアル
ロン酸エステル自体が活性成分であり得、その活性が同
じ特性を有するアルコール、例えば高級脂肪族アルコー
ルまたはテルペンアルコール（香水の場合）に由来する
かまたは特に関連性のある前記特性を有する物質に対す
る賦形剤として作用する。
したがって特に重要なのは前記薬剤と類似した化粧組
成物であるが、ただし医薬活性成分（１）が化粧要素お
よびその類縁の塩により置き変えられている。
香水業界で使用されるアルコールを用いた前記エステ
ルの場合、香水成分のゆっくりした、一定の遅延性放出
が可能であるため、これらのエステルの使用は化学技術
における重要な前進を示すものである。
この発明の重要な適用性は既に述べた衛生および外科
用品、それらの製造方法および用途に関するものであ
る。したがってこの発明は既に市販されているものと類
似した、ヒアルロン酸を主成分とするが、ただし遊離酸
またはその塩の１種の代わりにヒアルロン酸エステルま
たはその塩を１種を含有するものすべて、例えばインサ
ートまたは眼用レンズを包含する。
この発明による完全に新規な外科および衛生用品の特
徴としては、適当な有機溶媒により再生されたヒアルロ
ン酸エステルから適当な方法を用いてたとえば焼灼後の
ような皮膚に重大な損傷が生じた場合の皮膚の補助物質
または代用物質として、また外科手術における縫糸とし
て外科で用いられるフィルム、薄いシートまたは縫い糸
を得ることができることである。この発明は特に、これ
らの用途並びにヒアルロン酸エステルまたはその塩の１
種を適当な有機溶媒、例えばカルボン酸アミド、特に１
個ないし５個の炭素原子を有する脂肪酸のジアルキルア
ミドで、１個ないし６個の炭素原子を有するアルキル基
および特に有機スルホキシド、すなわち最高６個の炭素
原子を有するアルキル基を含むジアルキルスルホキシ
ド、例えば特にジメチルスルホキシドまたはジエチルス
ルホキシドに由来するものおよびさらに非常に重要なこ
とに低沸点のフルオロ化溶媒、例えば特にヘキサフルオ
ロイソプロパノールに溶かした溶液を生成することから
なる前記製品の製造方法を包含する。この発明は、この
ような溶液をシートまたは糸の形に変える際に、初めの
溶媒には可溶性でヒアルロン酸エステルには不溶性の別
の有機もしくは水性溶媒、特に低級脂肪族アルコール、
例えばエチルアルコールと接触させることにより（初め
の）有機溶媒を除去する（湿式スピニング）か、または
沸点があまり高くない溶媒をヒアルロン酸誘導体の溶液
製造に用いる場合はこのような溶媒をガス気流、特に適
度に熱した窒素による乾燥条件下で除去する（乾式スピ
ニング）ことを包含する。乾−湿式スピニングにより優
れた結果を得ることも可能である。
ヒアルロン酸エステルにより得られた糸は傷の治療お
よび手術で用いるガーゼの製造に使用され得る。このよ
うなガーゼを用いると、そこに含まれる酵素により生物
体における生物分解性がもたらされるという非常な利益
が得られる。これらの酵素はエステルをヒアルロン酸お
よび対応するアルコールに分解するため、前記酵素によ
り生物体に既存する化合物に分解することになる。用い
られるヒアルロン酸エステルがエチルアルコールのよう
な治療上許容されるアルコールとのエステルである場
合、これらの酵素はエステルをヒアルロン酸および対応
するアルコール、したがって生物体に既存する化合物お
よびアルコールのような無害な化合物に分解する。
したがってこれらのガーゼおよびまた前述の糸も前記
の減成（分解性）によりゆっくりと吸収されるため、手
術後生物体内に配置され得る。
前記衛生および手術用品を製造する際に例えば縫合糸
の場合のように物理的特性を改善する可塑物質を加えて
結び目に対する縫合糸の抵抗力を改善することが可能で
ある。これらの画素物質は、例えば脂肪族アルカリ金属
塩、例えばステアリン酸ナトリウムまたはパルミチン酸
ナトリウム、多数の炭素原子を有する有機酸エステル等
であり得る。
生物体中に存在するエステラーゼに起因する生物分解
性を利用した新規エステル類の別の適用例は、薬剤の皮
下植込み用カプセルまたは例えば皮下もしくは筋肉内経
路による注射用マイクロカプセルの製造である。緩慢な
放出すなわち「遅延」作用を達成するために皮下用薬剤
を適用する場合、これまでシリコーン素材でできたカプ
セルが最もよく用いれてきたが、カプセルが生物体内で
移動しがちであり、これを回収できないという不利な点
をまぬがれ得なかった。新規ヒアルロン酸エステルを用
いることにより明らかにこの危険は消えてしまう。
また非常に重要なことはヒアルロン酸エステルででき
たマイクロカプセルを製造することにより前述したこと
と同じ理由でこれまで制限されてきた用途に関する問題
が解決され、注射経路でも「遅延」効果が要求されるよ
うに広い適用分野を開発していることである。
新規エステル類の内科および外科分野における別の適
用は、プレート、ディスク、シート等のような広範な種
類の固体インサートの製造に関するものであるが、これ
らは既に使用されている金属製または合成プラスチック
製のものの代わりに用いられ、インサートの場合ある期
間をおいて除去されることを目的とする。蛋白質である
動物ポラーゲンでできた製剤はしばしば炎症または拒絶
のような望ましくない副作用をひき起こす。ひとではな
く動物の場合には、異なる動物種の多糖間に不適合性は
存在しないためヒアルロン酸におけるこの危険性は存在
しない。
別の適用は柔組織の欠損を補強し補正するといった用
途に関するものである。喪失または損傷した柔組織に代
わる安全かつ効果的な生態適合物質が長い間要求されて
きた。パラフイン、テフロン（Teflon）ペースト、シリ
コーンおよびボリン（borine）コラーゲンを含む幾つか
のアロプラスチック物質が失われた柔組織の代用に使用
されてきた。しかしながら、これらの物質は皮膚におけ
る永久的な望ましくない組織変化、埋込み部位からの移
動および逆の処置反応に関係してきた。したがって、医
療において融通性のある生体適合物質は相変わらず必要
とされている。ヒアルロン酸エステル類は、瘡跡、術
後の異常萎縮、化学療法跡、口唇裂傷跡および老人性の
しわのような柔組織損傷の強化および補正に安全で効果
的に用いられ得る。
この発明による新規エステル類の内科および外科分野
における適用の一部は創傷および様々な病変の医療処置
に用いる特にスポンジ形態の膨張性物質であることを特
徴とする。
次に、この発明による医薬製剤の具体例を記載する。
製剤例１ コルチゾンを含有する眼薬 100ml当たりの成分 ヒアルロン酸とコルチゾンの部分エステル（実施例1
0）、0.200グラム、 ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、0.010グラム、 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、0.050グラム、 塩化ナトリウム、0.900グラム、 注射可能製剤用水、適量加えて100mlとする。
製剤例２ ヒドロコルチゾンを含有する注射溶液 100ml当たりの成分 ヒアルロン酸とヒドロコルチゾンの部分エステル（実
施例11）、0.1グラム、 塩化ナトリウム、0.9グラム、 注射可能製剤用水、適量加えて100mlとする。
製剤例３ ヒアルロン酸とエチルアルコールの部分エステル（実
施例３）を含有するクリーム 100ml当たりの成分 ヒアルロン酸とエチルアルコールの部分エステル、0.
2グラム、 ポリエチレングリコールモノステアレート400、10.00
0グラム、 セチオール（Cetiol）Ｖ、5.000グラム、 ラネット（Lanette）SX、2.000グラム、 パラオキシ安息香酸メチル、0.075グラム、 パラオキシ安息香酸プロピル、0.050グラム、 ジヒドロ酢酸ナトリウム0.100グラム、 グリセリンF.U.、1.500グラム、 ソルビトール70、1.500グラム、 テストクリーム、0.050グラム、 注射可能製剤用水、適量加えて100.00mlとする。
以下、この発明のヒアルロン酸エステルを用いた物質
製造の実施例を記載する。
実施例39 ヒアルロン酸エステルを用いたフィルムの製造。
ジメチルスルホキシド中180mg/mlの濃度でHYのｎ−プ
ロピルエステル（分子量130000）の溶液を調製した。
ストラチフアイヤー（stratifier）により、溶液の薄
層をガラスシート上に展開する。厚さはフィルムの最終
的な厚さの10倍でなくてはならない。ガラスシートをエ
タノールに浸してジメチルスルホキシドを吸収させるが
HYエステルはエタノールに溶けずに固化する。フィルム
をガラスシートからはずし、繰り返しエタノール、次い
で水、次いで再びエタノールにより洗浄する。
生成したシートを30゜で48時間プレスで乾燥する。
実施例40 ヒアルロン酸エステルを用いた縫糸の製造。
ジメチルスルホキシド中200mg/mlの濃度でHYのベンジ
ルエステル（分子量165000）の溶液を調製する。こうし
て得られた溶液を0.5mmの穴を有する糸通し器に通して
ポンプにより圧縮成形する。
スレツダー（threader）をエタノール／ジメチルスル
ホキシド80:20に浸す（絶えずエタノールを加えること
によりこの濃度を一定に保つ）。ジメチルスルホキシド
の溶液をこのように浸漬するとほとんどのジメチルスル
ホキシドが失われていき、縫糸が固化する。
まだジメチルスルホキシドを含んでいる間に縫糸を伸
ばし、次いで繰り返して伸ばし、エタノールで洗浄す
る。糸を窒素気流で乾燥する。
実施例41 ヒアルロン酸エステルでできたスポンジ物質の製造。
カルボキシル基がすべてエステル化された分子量1700
00のヒアルロン酸ベンジルエステル（例えば実施例14記
載の方法で得られる）1gを5mlのジメチルスルホキシド
に溶解する。調製された溶液各10mlに、300μに相当す
る粒度の塩化ナトリウム31.5g、重炭酸ナトリウム1.28g
およびくえん酸1gからなる混合物を加え、全体をミキサ
ーでホモジナイズする。
ペースト状の混合物を様々な方法、例えば可調距離を
おいて互いに向かい合った２個のローラーからなるマン
グルにより層状にする。この距離を調節しながらペース
トをシリコーン紙片と一緒にローラー間に通すが、この
紙片はこうして形成されたペースト層の支持物の役割を
演じることになる。層を所望の寸法の長さおよび幅に裁
断し、シリコーンからはずし、濾紙で包み、適当な溶媒
例えば水に浸す。こうして得られたスポンジを水のよう
な適当な溶媒で洗浄し、可能ならばガンマ線で殺菌す
る。
実施例42 ヒアルロン酸エステルでできたスポンジ物質の製造。
実施例41記載の方法で他のヒアルロン酸エステルによ
るスポンジ物質を製造することができる。ジメチルスル
ホキシドの代わりに所望により、選択されたエステルを
溶解し得る他の溶媒を用いることができる。塩化ナトリ
ウムの代わりにヒアルロン酸エステルを溶かすのに使用
された溶媒に不溶性の他の固体化合物を用いることもで
きるが、これは前述の機械的処理後ヒアルロン酸エステ
ルを沈澱させるのに使用された溶媒には可溶性であり、
最終的にはスポンジ物質に所望の型の孔をもたらし得る
適正な粒度を有する。
重炭酸ナトリウムおよびくえん酸の代わりに、他の２
種の類似化合物、すなわちヒアルロン酸（エステル）を
溶かすのに使用された溶媒のけん濁液または溶液中で互
いに反応して、それ程緊密ではないスポンジ物質を生成
する効果のある例えば二酸化炭素のような気体を発生す
るような化合物を用いることができる。このように、重
炭酸ナトリウムの代わりに他の重炭酸塩またはアルカリ
もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、およびくえん酸の
代わりに他の固体形態の酸、例えば酒石酸を使用するこ
とができる。
以上記載した発明について、明らかに多様な変法が存
在し得る。このような変法はこの発明の主旨および範囲
から逸脱するものとして考えるべきではなく、当技術分
野の熟練者に自明の修正はすべて特許請求の範囲内に含
まれるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｌ 17/00 Ａ６１Ｌ 17/00 27/00 27/00 Ｃ (56)参考文献 特開 昭58−170797（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−36394（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ. 186（1950）Ｐ．495〜511

Claims (53)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒアルロン酸と脂肪族、芳香脂肪族、シク
    ロ脂肪族または複素環系アルコールとの完全または部分
    エステルおよび前記部分エステルと無機または有機塩基
    の塩類（ただしヒアルロン酸の完全メチルエステルは除
    く）。
  2. 【請求項２】脂肪族系アルコールが最高34個の炭素原子
    を有するものであり、非置換、またはアミノ、ヒドロキ
    シ、メルカプト、アルデヒド、ケト、カルボキシ、ヒド
    ロカルビル、ジヒドロカルビルアミノ、エーテル、エス
    テル、チオエーテル、チオエステル、アセタール、ケタ
    ール、カルボアルコキシ、カルバミドおよび１個または
    ２個のアルキル基により置換されたカルバミドからなる
    群から選ばれた１個または２個の官能基により置換され
    得、上記官能基修飾基中の炭化水素残基は最高６個の炭
    素原子を有し、上記脂肪族系アルコールは、炭素鎖を酸
    素、窒素および硫黄原子のようなヘテロ原子により中断
    され得るものである、特許請求の範囲第１項記載のヒア
    ルロン酸エステルおよびその塩類。
  3. 【請求項３】エステル化しているアルコール成分が、エ
    チルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルア
    ルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコー
    ル、ｔ−ブチルアルコール、アミルアルコール、ペンチ
    ルアルコール、ヘキシルアルコール、オクチルアルコー
    ル、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチ
    レングリコール、またはグリセリンである、特許請求の
    範囲第２項記載のヒアルロン酸エステルおよびその塩
    類。
  4. 【請求項４】芳香脂肪族アルコールがベンゼン残基を１
    個だけ有し、脂肪族鎖が最高４個の炭素原子を含み、ベ
    ンゼン残基が１ないし３個のメチルもしくはヒドロキシ
    ル基またはハロゲン原子により置換され得、そして脂肪
    族鎖が遊離アミノまたはモノもしくはジエチルアミノか
    らなる群から選ばれた１個または２個の官能基またはピ
    ロリジンもしくはピペリジン基により置換され得るもの
    である、特許請求の範囲第１項記載のヒアルロン酸エス
    テルおよびその塩類。
  5. 【請求項５】アルコールがベンジルアルコール、フエネ
    チルアルコール、エフエドリンおよびアドレナリンから
    なる群から選ばれたものである、特許請求の範囲第４項
    記載のヒアルロン酸エステルおよびその塩類。
  6. 【請求項６】アルコールが、シクロ脂肪族または脂肪族
    −シクロ脂肪族系のものであって炭素原子数最高34のモ
    ノまたはポリ環状炭化水素から由来するものである、特
    許請求の範囲第１項記載のヒアルロン酸エステルおよび
    その塩類。
  7. 【請求項７】ポリ環状アルコールが、ステロール類、コ
    ール酸類、エテロイドアルコール類、エストラン系およ
    びプレグナン系群、およびそれらの不飽和誘導体であ
    る、特許請求の範囲第６項記載のヒアルロン酸エステル
    およびその塩類。
  8. 【請求項８】アルコールが、コルチゾン、ヒドロコルチ
    ゾン、プレドニソン、プレドニソロン、フルオロコルチ
    ゾン、デクサメタゾン、ベタメタゾン、コルチコステロ
    ン、デオキシコルチコステロン、パラメタゾン、フルメ
    タゾン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、
    フルプレドニリデン、クロベタゾール、ベクロメタゾン
    からなる群から選ばれたものである、特許請求の範囲第
    ７項記載のヒアルロン酸エステルおよびその塩類。
  9. 【請求項９】特許請求の範囲第１−８項の何れか１項記
    載のヒアルロン酸エステルとアルカリもしくはアルカリ
    土類金属、マグネシウムまたはアルミニウムとの塩。
  10. 【請求項１０】ナトリウムもしくはアンモニウム塩であ
    る、特許請求の範囲第９項記載の塩。
  11. 【請求項１１】特許請求の範囲第１−８項記載の何れか
    １項記載の部分エステルと治療上許容されるアンモニウ
    ム、脂肪族、芳香脂肪族、シクロ脂肪族または複素環塩
    基との塩。
  12. 【請求項１２】下記群、すなわち カルボキシル基の50％がエステル化され、50％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分プロピルエステ
    ル、 カルボキシル基の50％がエステル化され、50％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分イソプロピルエス
    テル、 カルボキシル基の85％がエステル化され、15％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分プロピルエステ
    ル、 カルボキシル基の75％がエステル化され、25％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分エチルエステル、 カルボキシル基の75％がエステル化され、25％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分メチルエステル、 ヒアルロン酸完全エチルエステル、 ヒアルロン酸完全プロピルエステル、 カルボキシル基の50％がエステル化され、50％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分ブチルエステル、 カルボキシル基の75％がエステル化され、25％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分エトキシカルボニ
    ルメチルエステル、 カルボキシル基の20％がエステル化され、80％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分コルチゾンエステ
    ル、 カルボキシル基の20％がエステル化され、80％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分ヒドロコルチゾン
    エステル、 カルボキシル基の20％がエステル化され、80％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分フルオロコルチゾ
    ンエステル、 カルボキシル基の20％がエステル化され、80％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分デオキシコルチゾ
    ンエステル、 カルボキシル基の80％がエタノールでエステル化され、
    20％がコルチゾンでエステル化されているヒアルロン酸
    エタノール・コルチゾン混合エステル、 カルボキシル基の80％がエタノールでエステル化され、
    20％がヒドロコルチゾンでエステル化されているヒアル
    ロン酸エタノール・ヒドロコルチゾン混合エステル、 カルボキシル基の80％がエタノールでエステル化され、
    20％がフルオロコルチゾンでエステル化されているヒア
    ルロン酸エタノール・フルオロコルチゾン混合エステ
    ル、 カルボキシル基の80％がエタノールでエステル化され、
    20％がデオキシコルチゾンでエステル化されているヒア
    ルロン酸エタノール・デオキシコルチゾン混合エステ
    ル、 カルボキシル基の40％がエタノールでエステル化され、
    20％がデオキシコルチゾンでエステル化され、残る40％
    がナトリウム塩とされているヒアルロン酸部分混合エタ
    ノール・デオキシコルチゾンエステル、 カルボキシル基の40％がエタノールでエステル化され、
    20％がコルチゾンでエステル化され、残る40％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分混合エタノール・
    コルチゾンエステル、 カルボキシル基の40％がエタノールでエステル化され、
    20％がヒドロコルチゾンでエステル化され、残る40％が
    ナトリウム塩とされているヒアルロン酸部分混合エタノ
    ール・ヒドロコルチゾンエステル、 カルボキシル基の40％がエタノールでエステル化され、
    20％がフルオロコルチゾンでエステル化され、残る40％
    がナトリウム塩とされているヒアルロン酸部分混合エタ
    ノール・フルオロコルチゾンエステル、 ヒアルロン酸完全ペンチルエステル、 ヒアルロン酸完全イソペンチルエステル、 ヒアルロン酸完全ベンジルエステル、 ヒアルロン酸完全フエネチルエステル、 エタノール（75％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の25％がストレプトマイシン塩とされている、ヒア
    ルロン酸のストレプトマイシン塩、 エタノール（75％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の25％がエリスロマイシン塩とされている、ヒアル
    ロン酸のエリスロマイシン塩、 エタノール（75％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の25％がネオマイシン塩とされている、ヒアルロン
    酸のネオマイシン塩、 エタノール（75％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の25％がゲンタマイシン塩とされている、ヒアルロ
    ン酸のゲンタマイシン塩、 エタノール（75％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の25％がアミカシン塩とされている、ヒアルロン酸
    のアミカシン塩、 エタノール（75％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の25％がカナマイシン塩とされている、ヒアルロン
    酸のカナマイシン塩、 エタノール（75％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の25％がピロカルピン塩とされている、ヒアルロン
    酸のピロカルピン塩、および エタノール（85％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の15％がピロカルピン塩とされている、ヒアルロン
    酸のピロカルピン塩 から選ばれたものである、特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  13. 【請求項１３】ヒアルロン酸が、おんどりのとさかを抽
    出して得られ、分子量約800万〜約1300万の総ヒアルロ
    ン酸またはその塩の１つである、特許請求の範囲第１−
    12項の何れか１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】ヒアルロン酸が、おんどりのとさかをま
    ずアセトンで脱水し、ついでパパインによる酵素消化に
    付し、所望ならば、分子限外濾過に付し、さらに得られ
    たヒアルロン酸フラクションを精製して得られるもので
    ある、特許請求の範囲第１−12項の何れか１項記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】ヒアルロン酸が、分子量約1300万の総ヒ
    アルロン酸の分子量の約90−80％と0.23％の間の分子量
    のヒアルロン酸フラクションである、特許請求の範囲第
    １−12項の何れか１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】ヒアルロン酸が、先行文献でヒアラスチ
    ンとして同定され、分子量約50000−100000を有し、分
    子量30000未満のヒアルロン酸を実質的に含まない分子
    フラクションである、特許請求の範囲第１−12項記載の
    何れか１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】ヒアルロン酸エステルが、先行文献でレ
    クチンとして同定され、分子量約500000−730000を有
    し、分子量30000未満のヒアルロン酸を実質的に含まな
    い分子フラクションである、特許請求の範囲第１−12項
    の何れか１項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】ヒアルロン酸と脂肪族、芳香脂肪族、シ
    クロ脂肪族または複素環系アルコールとの完全または部
    分エステルおよび前記部分エステルと無機または有機塩
    基の塩類から選ばれた少なくとも１種を、有効成分とし
    て含有することを特徴とする、抗炎症剤。
  19. 【請求項１９】脂肪族系アルコールが最高34個の炭素原
    子を有するものであり、非置換、またはアミノ、ヒドロ
    キシ、メルカプト、アルデヒド、ケト、カルボキシ、ヒ
    ドロカルビル、ジヒドロカルビルアミノ、エーテル、エ
    ステル、チオエーテル、チオエステル、アセタール、ケ
    タール、カルボアルコキシ、カルバミドおよび１個また
    は２個のアルキル基により置換されたカルバミドからな
    る群から選ばれた１個または２個の官能基により置換さ
    れ得、上記官能基修飾基中の炭化水素残基は最高６個の
    炭素原子を有し、上記脂肪族系アルコールは、炭素鎖を
    酸素、窒素および硫黄原子のようなヘテロ原子により中
    断され得るものである、特許請求の範囲第18項記載の抗
    炎症剤。
  20. 【請求項２０】エステル化しているアルコール成分が、
    エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピル
    アルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコ
    ール、ｔ−ブチルアルコール、アミルアルコール、ペン
    チルアルコール、ヘキシルアルコール、オクチルアルコ
    ール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブ
    チレングリコール、またはグリセリンである、特許請求
    の範囲第18項記載の抗炎症剤。
  21. 【請求項２１】芳香脂肪族アルコールがベンゼン残基を
    １個だけ有し、脂肪族鎖が最高４個の炭素原子を含み、
    ベンゼン残基が１ないし３個のメチルもしくはヒドロキ
    シル基またはハロゲン原子により置換され得、そして脂
    肪族鎖が遊離アミノまたはモノもしくはジエチルアミノ
    からなる群から選ばれた１個または２個の官能基または
    ピロリジンもしくはピペリジン基により置換され得るも
    のである、特許請求の範囲第18項記載の抗炎症剤。
  22. 【請求項２２】アルコールがベンジルアルコール、フエ
    ネチルアルコール、エフエドリンおよびアドレナリンか
    らなる群から選ばれたものである、特許請求の範囲第18
    項記載の抗炎症剤。
  23. 【請求項２３】アルコールが、シクロ脂肪族または脂肪
    族−シクロ脂肪族系のものであって炭素原子数最高34の
    モノまたはポリ環状炭化水素から由来するものである、
    特許請求の範囲第18項記載の抗炎症剤。
  24. 【請求項２４】ポリ環状アルコールが、ステロール類、
    コール酸類、エテロイドアルコール類、エストラン系お
    よびプレグナン系群、およびそれらの不飽和誘導体であ
    る、特許請求の範囲第18項記載の抗炎症剤。
  25. 【請求項２５】アルコールが、コルチゾン、ヒドロコル
    チゾン、プレドニソン、プレドニソロン、フルオロコル
    チゾン、デクサメタゾン、ベタメタゾン、コルチコステ
    ロン、デオキシコルチコステロン、パラメタゾン、フル
    メタゾン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニ
    ド、フルプレドニリデン、クロベタゾール、ベクロメタ
    ゾンからなる群から選ばれたものである、特許請求の範
    囲第18項記載の抗炎症剤。
  26. 【請求項２６】下記群、すなわち カルボキシル基の50％がエステル化され、50％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分プロピルエステ
    ル、 カルボキシル基の50％がエステル化され、50％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分イソプロピルエス
    テル、 カルボキシル基の85％がエステル化され、15％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分プロピルエステ
    ル、 カルボキシル基の75％がエステル化され、25％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分エチルエステル、 カルボキシル基の75％がエステル化され、25％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分メチルエステル、 ヒアルロン酸完全メチルエステル、 ヒアルロン酸完全エチルエステル、 ヒアルロン酸完全プロピルエステル、 カルボキシル基の50％がエステル化され、50％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分ブチルエステル、 カルボキシル基の75％がエステル化され、25％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分エトキシカルボニ
    ルメチルエステル、 カルボキシル基の20％がエステル化され、80％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分コルチゾンエステ
    ル、 カルボキシル基の20％がエステル化され、80％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分ヒドロコルチゾン
    エステル、 カルボキシル基の20％がエステル化され、80％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分フルオロコルチゾ
    ンエステル、 カルボキシル基の20％がエステル化され、80％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分デオキシコルチゾ
    ンエステル、 カルボキシル基の80％がエタノールでエステル化され、
    20％がコルチゾンでエステル化されているヒアルロン酸
    エタノール・コルチゾン混合エステル、 カルボキシル基の80％がエタノールでエステル化され、
    20％がヒドロコルチゾンでエステル化されているヒアル
    ロン酸エタノール・ヒドロコルチゾン混合エステル、 カルボキシル基の80％がエタノールでエステル化され、
    20％がフルオロコルチゾンでエステル化されているヒア
    ルロン酸エタノール・フルオロコルチゾン混合エステ
    ル、 カルボキシル基の80％がエタノールでエステル化され、
    20％がデオキシコルチゾンでエステル化されているヒア
    ルロン酸エタノール・デオキシコルチゾン混合エステ
    ル、 カルボキシル基の40％がエタノールでエステル化され、
    20％がデオキシコルチゾンでエステル化され、残る40％
    がナトリウム塩とされているヒアルロン酸部分混合エタ
    ノール・デオキシコルチゾンエステル、 カルボキシル基の40％がエタノールでエステル化され、
    20％がコルチゾンでエステル化され、残る40％がナトリ
    ウム塩とされているヒアルロン酸部分混合エタノール・
    コルチゾンエステル、 カルボキシル基の40％がエタノールでエステル化され、
    20％がヒドロコルチゾンでエステル化され、残る40％が
    ナトリウム塩とされているヒアルロン酸部分混合エタノ
    ール・ヒドロコルチゾンエステル、 カルボキシル基の40％がエタノールでエステル化され、
    20％がフルオロコルチゾンでエステル化され、残る40％
    がナトリウム塩とされているヒアルロン酸部分混合エタ
    ノール・フルオロコルチゾンエステル、 ヒアルロン酸完全ペンチルエステル、 ヒアルロン酸完全イソペンチルエステル、 ヒアルロン酸完全ベンジルエステル、 ヒアルロン酸完全フエネチルエステル、 エタノール（75％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の25％がストレプトマイシン塩とされている、ヒア
    ルロン酸のストレプトマイシン塩、 エタノール（75％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の25％がエリスロマイシン塩とされている、ヒアル
    ロン酸のエリスロマイシン塩、 エタノール（75％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の25％がネオマイシン塩とされている、ヒアルロン
    酸のネオマイシン塩、 エタノール（75％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の25％がゲンタマイシン塩とされている、ヒアルロ
    ン酸のゲンタマイシン塩、 エタノール（75％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の25％がアミカシン塩とされている、ヒアルロン酸
    のアミカシン塩、 エタノール（75％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の25％がカナマイシン塩とされている、ヒアルロン
    酸のカナマイシン塩、 エタノール（75％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の25％がピロカルピン塩とされている、ヒアルロン
    酸のピロカルピン塩、および エタノール（85％）で部分エステル化され、カルボキシ
    ル基の15％がピロカルピン塩とされている、ヒアルロン
    酸のピロカルピン塩 から選ばれた少なくとも１種を有効成分とするものであ
    る、特許請求の範囲第18項記載の抗炎症剤。
  27. 【請求項２７】ヒアルロン酸と脂肪族、芳香脂肪族、シ
    クロ脂肪族または複素環系アルコールとの完全または部
    分エステルおよび前記部分エステルと無機または有機塩
    基の塩類から選ばれた少なくとも１種を含むことを特徴
    とする、薬理活性物質のための担体。
  28. 【請求項２８】薬理活性物質の持続性放出に使用する、
    特許請求の範囲第27項記載の担体。
  29. 【請求項２９】ヒアルロン酸と薬理学的に不活性なアル
    コールとのエステルを含む、特許請求の範囲第27−28項
    の何れか１項記載の担体。
  30. 【請求項３０】ヒアルロン酸と薬理学的に活性なアルコ
    ールとのエステルを含む、特許請求の範囲第27−28項の
    何れか１項記載の担体。
  31. 【請求項３１】塩基性であり、非エステル化基が薬理活
    性物質で塩にされた部分ヒアルロンエステルを含む、特
    許請求の範囲第27−28項の何れか１項記載の担体。
  32. 【請求項３２】薬理活性物質が麻酔剤、鎮痛剤、抗炎症
    剤、血管収縮剤、抗生・抗菌剤、抗ウイルス剤からなる
    群から選ばれたものである、特許請求の範囲第27−31項
    の何れか１項記載の担体。
  33. 【請求項３３】薬理活性物質が局所活性を有するもので
    ある、特許請求の範囲第27−31項の何れか１項記載の担
    体。
  34. 【請求項３４】眼科用のものである、特許請求の範囲第
    27項記載の担体。
  35. 【請求項３５】皮膚科用、耳鼻咽喉科、歯科、脈管科、
    婦人科、神経科または任意の型の内科病理学用のもので
    ある、特許請求の範囲第27項記載の担体。
  36. 【請求項３６】ヒアルロン酸と脂肪族、芳香脂肪族、シ
    クロ脂肪族または複素環系アルコールとの完全または部
    分エステルおよび前記部分エステルと無機または有機塩
    基の塩類から選ばれた少なくとも１種を含むことを特徴
    とする、化粧品。
  37. 【請求項３７】ヒアルロン酸と脂肪族、芳香脂肪族、シ
    クロ脂肪族または複素環系アルコールとの完全または部
    分エステルおよび前記部分エステルと無機または有機塩
    基の塩類から選ばれた少なくとも１種を含むことを特徴
    とする、衛生・外科用品。
  38. 【請求項３８】フイルムまたは糸の形である、特許請求
    の範囲第37項記載の衛生・外科用品。
  39. 【請求項３９】外科皮膚科用人工皮膚またはこれに関係
    する外科手術用縫合糸の形である、特許請求の範囲第37
    項記載のフイルムまたは糸の形の衛生・外科用品。
  40. 【請求項４０】傷の投薬および外科用のものである、糸
    で作ったガーゼの形の特許請求の範囲第37−39項の何れ
    か１項記載の衛生・外科用品。
  41. 【請求項４１】ヒアルロン酸エステルを有機溶媒に溶か
    し、溶液をそれぞれシートまたは糸の形にし、ついで最
    初の溶媒に可溶の他の適当な有機もしくは水性溶媒で処
    理することにより上記有機溶媒を除去することを特徴と
    する方法によって製造された、フイルムまたは糸の形状
    を有する、特許請求の範囲第37−40項の何れか１項記載
    の衛生・外科用品。
  42. 【請求項４２】ヒアルロン酸エステルを有機溶媒に溶か
    し、溶液をそれぞれシートまたは糸の形にし、ついで適
    当に加熱した不活性ガス気流で処理することにより上記
    有機溶媒を除去することを特徴とする方法によって製造
    された、フイルムまたは糸の形状を有する、特許請求の
    範囲第37−40項の何れか１項記載の衛生・外科用品。
  43. 【請求項４３】薬剤の皮下移植用カプセルの形、 皮下、筋肉内または静脈内注入用マイクロカプセルの
    形、 一定期間後に除去する固体植込剤の形、 創傷および種々の損傷への投薬用スポンジの形 である、特許請求の範囲第37項記載の衛生・外科用品。
  44. 【請求項４４】酸性多糖類の第４級アンモニウム塩を非
    プロトン溶媒中でエステル化剤と処理し、所望ならば、
    得られた部分エステル中遊離カルボキシル基を塩にする
    かまたは塩になった基を遊離化することからなる、カル
    ボキシル基含有酸性多糖類エステルの製法。
  45. 【請求項４５】動物性酸性多糖類を用いる、特許請求の
    範囲第44項記載の方法。
  46. 【請求項４６】植物性酸性多糖類を用いる、特許請求の
    範囲第44項記載の方法。
  47. 【請求項４７】スルホン酸基をも含む酸性多糖類を用い
    る、特許請求の範囲第44項記載の方法。
  48. 【請求項４８】ヒアルロン酸またはその分子フラクショ
    ンの１つを用いる、特許請求の範囲第44項記載の方法。
  49. 【請求項４９】非プロトン性溶媒としてジメチルスルホ
    キシドを用いる、特許請求の範囲第44項記載の方法。
  50. 【請求項５０】原料の塩として低級テトラアルキルアン
    モニウム塩を用いる、特許請求の範囲第44項記載の方
    法。
  51. 【請求項５１】酸性多糖類のテトラブチルアンモニウム
    塩を用いる、特許請求の範囲第44項記載の方法。
  52. 【請求項５２】炭素原子数１−６のアルキルから誘導さ
    れたカルボキシル基含有酸性多糖類テトラアルキルアン
    モニウム塩。
  53. 【請求項５３】酸性多糖類がヒアルロン酸またはその分
    子フラクションの１つである、特許請求の範囲第52項記
    載の塩。
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