JP6279801B1 - 組成物およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
そのため、そうした加齢による身体機能の衰えを予防、改善することを目的とした医薬、サプリメント、飲料として様々なものが開発され、日常的に使用されている。しかし、それらの効果には個人差があり、既存の製品では十分な効果が得られない場合もある。このような状況から、上記のような加齢に伴う身体機能の衰えを改善しうる新たな組成物の開発が切望まれている。
疼痛緩和剤、関節機能改善剤、コレステロール低減剤、血糖低減剤または拡張期血圧低下剤のいずれかである組成物。
[2] 疼痛緩和剤である、[1]に記載の組成物。
[3] 膝関節痛緩和剤である、[2]に記載の組成物。
[4] 腰痛緩和剤である、[2]に記載の組成物。
[5] 関節機能改善剤である、[1]に記載の組成物。
[6] 膝関節可動域開大剤である、[5]に記載の組成物。
[7] コレステロール低減剤である、[1]に記載の組成物。
[8] 血糖低減剤である、[1]に記載の組成物。
[9] 拡張期血圧低下剤である、[1]に記載の組成物。
[10] 前記ヒアルロン酸と蛋白質とを含有する組成物が鶏冠であることを特徴とする[1]〜[9]のいずれか1項に記載の組成物。
[11] 前記分解生成物が、分子量が380〜5000の低分子ヒアルロン酸を含有することを特徴とする[1]〜[10]のいずれか1項に記載の組成物。
[12] 前記分子量が380〜5000の低分子ヒアルロン酸の含有量が、組成物の全量に対して10質量%以上であることを特徴とする[11]に記載の組成物。
[13] 分子量が1520〜5000の低分子ヒアルロン酸の割合が、分子量が380〜5000の低分子ヒアルロン酸全量の60質量%以上であることを特徴とする[11]または[12]に記載の組成物。
[14] N−アセチルグルコサミンの含有量が、組成物の全量に対して0.01質量%以下であることを特徴とする[1]〜[13]のいずれか1項に記載の組成物。
[15] 総遊離アミノ酸量が組成物の全量に対する質量比で2質量%以上であり、且つ、総蛋白質量が組成物の全量に対する質量比で2質量%以上であることを特徴とする[1]〜[14]のいずれか1項に記載の組成物。
[16] 前記遊離アミノ酸が、イソロイシン、β−アミノイソ酪酸、アラニン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、シスチンおよびチロシンから選択される少なくとも1種を含有することを特徴とする[15]に記載の組成物。
[17] 前記分解生成物の凍結乾燥物を粉砕して得た粉砕物を含むことを特徴とする[1]〜[16]のいずれか1項に記載の組成物。
[19] 食品である、[1]〜[17]のいずれか1項に記載の組成物。
[20] 飲料である、[1]〜[17]のいずれか1項に記載の組成物。
[21] 化粧品である、[1]〜[17]のいずれか1項に記載の組成物。
[23] 前記ヒアルロン酸と蛋白質とを含有する組成物が鶏冠であり、前記酵素処理工程の前に、前記鶏冠を1辺0.5cm角以上に小片化する工程を有することを特徴とする[22]に記載の製造方法。
[24] 前記酵素処理工程の後に、前記酵素処理工程で得た分解生成物を、凍結乾燥した後、粉砕して粉砕物を得る工程を有することを特徴とする[22]または[23]に記載の製造方法。
[25] 前記酵素処理工程の後に、前記酵素処理工程で得た分解生成物を精製する精製工程を有することを特徴とする[22]〜[24]のいずれか1項に記載の製造方法。
本発明の組成物は、ヒアルロン酸と蛋白質とを含有する組成物をプロテアーゼで分解した分解生成物を含有する点に特徴がある。
分解生成物に含まれる蛋白質の分解物としては、未分解の蛋白質よりも低分子量の蛋白質、ペプチド、遊離アミノ酸を挙げることができ、これらが混在していてもよい。
また、分解生成物は、遊離アミノ酸を含有することが好ましい。分解生成物が含有する遊離アミノ酸は、蛋白質の分解物としての遊離アミノ酸であってもよいし、プロテアーゼ添加前の組成物に遊離アミノ酸として元々含まれていたものであってもよい。遊離アミノ酸の種類は、組成物の成分によっても異なるが、例えば組成物が鶏冠である分解生成物では、比較的含有率が多いアミノ酸としてイソロイシン、β−アミノイソ酪酸、アラニン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、シスチン、チロシン等を挙げることができ、この他にも、多種類のアミノ酸を含む。
本明細書中において「総蛋白質量」とは、Lowry法により求めた総蛋白質含量のことをいい、「総遊離アミノ酸量」とは、Ninhydrin法により求めた遊離アミノ酸の総量のことをいう。
本明細書中において「N−アセチルグルコサミン量」とはMorgan-Elson法により求めたN−アセチルグルコサミン含量のことをいう。
低分子ヒアルロン酸の分子量と質量比率は、ポリエチレングリコールを分子量マーカーに用いる高速液体クロマトグラフィにより分析することができる。
このように、本発明の組成物は、疼痛緩和作用、関節機能改善作用、コレステロール低減作用、血糖低減作用および拡張期血圧低下作用を発揮しうる態様であれば、いかなる態様で提供されてもよい。例えば、これらの効能を明記した医薬品、医薬部外品、機能性食品(補助食品、健康食品、飴、チューインガム等も含む)、機能性飲料(ゼリー状飲料、固形分を含む流動性飲料も含む)、機能性化粧品、サプリメントとすることが可能であり、これらの使用態様は本発明の「組成物」の範囲内に含まれるものと解釈される。
例えば本発明の組成物を内服薬として経口投与する場合、その投与量は80〜2000mg/成人標準体重/日であることが好ましく、1日に2〜3回に分けて投与することが適当である。プロテアーゼ分解物としての投与量は、1〜1500mg/成人標準体重/日であることが好ましい。
次に、本発明の組成物の製造方法について説明する。
本発明の組成物の製造方法は、ヒアルロン酸と蛋白質とを含有する組成物をプロテアーゼで分解する酵素処理工程を含むことを特徴とする。
本発明の組成物の製造方法は、さらに必要に応じて、この他の工程を有していてもよい。例えば、組成物が鶏冠である場合には、酵素処理工程の前に、鶏冠を小片化する小片化工程を有していてもよい。また、酵素処理工程の後に、分解生成物を濾過する濾過工程、濾過した分解生成物を乾燥した後、粉砕する製粉工程、濾過した分解生成物を精製する精製工程を有していてよい。以下において、本発明の組成物の製造方法を詳細に説明する。
また、濾過した分解生成物や粉末状の分解生成物を精製することにより、疼痛緩和作用、関節機能改善作用、コレステロール低減作用、血糖低減作用および拡張期血圧低下作用がより高い組成物とすることができる。分解生成物の精製方法には、分液やカラムクロマトグラフィ等の一般的な精製方法を用いることができる。
上記のように、本発明の組成物は、疼痛緩和作用、関節機能改善作用、コレステロール低減作用、血糖低減作用および拡張期血圧低下作用を有する。このため、本発明の組成物は、ヒト等の動物に投与して、その疼痛を緩和する疼痛緩和剤、関節機能を改善する関節機能改善剤、血中コレステロール値を低下させるコレステロール低減剤、血糖値を低下させる血糖低減剤、または拡張期血圧を低下させる拡張期血圧低下剤として効果的に用いることができる。また、特に、疼痛緩和剤としては、膝関節痛緩和剤および腰痛緩和剤として好ましく用いることができ、関節機能改善剤としては、膝関節の可動域を開大する膝関節可動域開大剤として好ましく用いることができる。また、これらの作用の2種類以上を組み合わせた医薬品として用いてもよい。内服剤としての組成物には、必要に応じて、上記の分解生成物や賦形剤以外にも、さまざまな成分を含有させることができる。例えば、ビタミン、野菜粉末、ミネラル、酵母エキス、着色剤、増粘剤などを必要に応じて含有させることができる。これらの成分の種類は特に制限されず、含有量は目的とする機能を十分に発揮させることができる範囲内で適宜調節することができる。
(1)水分含有量の測定
水分含有量は、組成物の1gを105℃で3時問加熱乾燥し、精密天秤で恒量を求め定量した。
全窒素はAOAC法に基づくセミミクロケルダール法によって定量した。
総遊離アミノ酸量はNinhydrin法によって定量した。定量には標準アミノ酸としてロイシンの検量線を作成し使用した。また、遊離アミノ酸の組成は、生体分析用カラムを装着したアミノ酸自動分析機(日立社製、L-8500型)を用いて分析した。この分析には、組成物の50mgを蒸留水に溶解し、ロータリーエバポレーダー(60℃)で減圧乾固させた後、0.02N塩酸5mLで溶出し、ろ紙でろ過したのち、滅菌フィルターでろ過したろ液50μLを分析試料として使用した。
総タンバク質量はLawry法によって決定した。標準検量線の作成には牛血清アルブミンを使用した。
N−アセチル−D−グルコサミン含有量はMorgan-Elson法で定量した。
2−ニトロフェニルヒドラジンカップリング法による比色定量法で分析した。標準検量の作成には鶏冠由来ヒアルロン酸ナトリウム(和光純薬社製、HARC)およびstreptococcus zooepidemicus由来のヒアルロン酸ナトリウム(和光純薬社製、HASZ)を用いた。
示差屈折計(Shimazu社製、RID-10A型)を装着した高速液体クロマトグラフィー(Shimazu社製)によってヒアルロン酸の分子量を推定した。カラムとしてTSKgel G-2,500PWXL(7.8mmID×30cm)を用い、水を移動相として流速1ml/minで分析を行った。分子量マーカーには分子量400、1000、2000、6000の4種のポリエチレングリコール(Aldrich社製)を用いた。また、各低分子ヒアルロン酸の構成重量比は、医薬組成物とデキストリンのみのサンプルを高速液体クラマトグラフィにより分析し、組成物で現れたピークのピーク面積からデキストリンのピーク面積を差し引くことにより求めた。
採取したてのニワトリの鶏冠1kgを約1cm角に切断して小片化し、100℃で蒸きょうを行うことにより加熱殺菌した。この小片状の鶏冠にプロテアーゼを中心とした食物由来の酵素類を添加して45℃で1.5時間反応させた後、攪拌して均質化した。その後、濾過して粗大な固形成分を除去し、液状の分解生成物(以下、「プロテアーゼ分解物」という)を得た。このプロテアーゼ分解物は、pH6.5、Brix値6.20、固形分濃度5.91質量%であった。このプロテアーゼ分解物を凍結乾燥して粉砕し、プロテアーゼ分解物の凍結乾燥粉末(組成物1)を得た。また、このプロテアーゼ分解物の凍結乾燥粉末に3倍等量(質量比)のデキストリンを添加することにより、デキストリン添加凍結乾燥粉末(組成物1’)を製造した。
製造した組成物1’について、上記の方法により成分分析を行った。測定された一般成分の含有率を表1に示し、遊離アミノ酸の組成を表2に示し、低分子ヒアルロン酸の分子量の分析結果を表3に示す。なお、表1〜3中の「%」は「質量%」を表す。
また、表3に示すように、組成物1’に含まれる低分子ヒアルロン酸は、推定分子量5000、1520、1140、760および380の5種類からなることがわかった。また、ヒアルロン酸の繰り返し単位1つの分子量を約400とすると、各低分子ヒアルロン酸の繰り返し単位数は、分子量の大きい順に、13〜14、4、3、2および1であり、質量比率は、33%、47%、10%、6%および4%であった。よって、低分子ヒアルロン酸の主要成分は、分子量1520程度の4分子成分と分子量5000程度の13〜14分子成分の2成分であることがわかった。なお、組成物1’における、分子量380〜5000の低分子ヒアルロン酸の含有率は、組成物1’の全量に対して13.4質量%であった。
プロテアーゼ分解物の凍結乾燥粉末に3倍等量(質量比)のデキストリンを添加して調製したデキストリン添加凍結乾燥粉末(組成物1’)を、ゼラチンからなるカプセル内に充填してカプセル製剤(以下、「プロテアーゼ分解物含有カプセル」という)を調製した。このとき、カプセルが含むプロテアーゼ分解物の凍結乾燥粉末の量は、1カプセルあたり150mgとした。
製造例で製造したプロテアーゼ分解物の凍結乾燥粉末の作用を、日常において膝や腰の痛みに悩む健康な男女12名(男性:6名、女性:6名)を被験者として評価した。被験者の年齢範囲は55歳以上77歳未満であった。具体的には、摂取開始前に、各被験者に対して所定のアンケート又は検査を行っておき、その後、プロテアーゼ分解物含有カプセルを、1日2回、4カプセルずつを水又はぬるま湯と共に摂取させ、その摂取開始から2週間後、4週間後、6週間後、8週間後に、それぞれ所定のアンケート又は検査を行った。ここで、上記のカプセル製剤の服用量は、プロテアーゼ分解物の凍結乾燥粉末の1日摂取量で1回600mg×2回=1200mgに相当する。
また、統計解析には、統計解析ソフト(SAS社製:SAS 9.4またはIBM社製:SPSS Statistics19)を用い、摂取開始前の評価結果と各期間経過後の評価結果を対応するデータとしてt-検定により行った。アンケート調査によって得られたスコアは、ノンパラメトリックとして取り扱い、群内での比較にはWilcoxon符号付順位和検定を行った。ここで、有意水準は両側5%とし、5%以上10%未満を有意傾向ありと判定した。また、以下で示す図1〜8において、「*」はp<0.05を表し、「**」はp<0.01を表し、「+」はp<0.1を表す。各データは、平均値±標準誤差で表すことがある。
(1)日本版変形性膝関節症患者機能評価尺度(JKOM)による評価
日本版変形性膝関節症患者機能評価尺度に基づき、プロテアーゼ分解物含有カプセルの摂取開始前と、摂取開始から2週間後、4週間後、6週間後および8週間後に、VAS(Visual Analogue Scale)法を用いた膝の痛みの程度のアンケートと、膝の痛みやこわばり、日常生活の状態、ふだんの生活および健康状態についてのアンケートを行った。そして、各摂取期間経過後のアンケート結果のスコアの合計と、摂取開始前のアンケート結果のスコアの合計とをWilcoxon符号付準位和検定にて比較した。摂取開始前を基準とした各摂取期間経過後のスコアの合計の変化量を図1に示す。
VAS法による痛みの程度の評価は、長さ100mmの直線の一端を「痛みなし」、もう一方の端を「これまで経験した最も激しい痛み」と設定し、被験者自身が感じる痛みの程度を直線上にマークさせ、「痛みなし」の点を起点としてマークした箇所までの長さを測定することで行った。アンケート結果のスコア化は、最も軽度の選択肢を「0」、最も重度の選択肢を「4」とし、中間の選択肢には症状の重症度に応じてそれぞれ「1」「2」「3」として行った。
アンケート結果のスコアの合計は、摂取前では27.8±3.8、摂取2週後では21.0±2.9、摂取4週後では15.9±3.0、摂取6週後では15.2±2.9、摂取8週後では15.8±3.1であった。図1に示すように、摂取前を基準とした変化量は、摂取2週後では−6.8±1.7、摂取4週後では−11.9±2.4、摂取6週後では−12.7±3.1、摂取8週後では−12.0±2.8であった。経時比較において、摂取前に比較して摂取2週後、摂取4週後、摂取6週後、摂取8週後で有意な減少が認められた。
西オンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数に基づき、プロテアーゼ分解物含有カプセルの摂取開始前と、摂取開始から2週間後、4週間後、6週間後および8週間後に、下記の指標を用いて、「過去2週間を振り返っての左右の膝の痛み」についてのアンケートを行った。そして、各摂取期間経過後におけるアンケート結果のスコアの合計と、摂取開始前のアンケート結果のスコアの合計とをWilcoxon符号付準位和検定にて比較した。摂取開始前を基準とした各摂取期間経過後のスコアの合計の変化量を図2に示す。
痛みが全然ない:5点
軽い痛み:4点
中くらいの痛み:3点
強い痛み:2点
非常に激しい痛み:1点
日常的な活動が全然難しくない:5点
日常的な活動が少し難しい:4点
日常的な活動がある程度難しい:3点
日常的な活動が難しい:2点
日常的な活動がかなり難しい:1点
腰痛症患者機能評価質問表(JLEQ)に基づき、プロテアーゼ分解物含有カプセルの摂取開始前と、摂取開始から2週間後、4週間後、6週間後および8週間後に、それぞれ、VAS法を用いた腰の痛みの程度のアンケートと、数日間の腰の痛み、数日間の腰痛による生活上の問題およびこの1か月の状態についてのアンケートを行った。そして、各摂取期間経過のアンケート結果のスコアの合計と、摂取開始前のアンケート結果のスコアの合計とをWilcoxon符号付準位和検定にて比較した。摂取開始前を基準とした各摂取期間経過後のスコアの合計の変化量を図4に示す。
VAS法による痛みの程度の評価は、長さ100mmの直線の一端を「痛みなし」、もう一方の端を「これまで経験した最も激しい痛み」と設定し、被験者自身が感じる痛みの程度を直線上にマークさせ、「痛みなし」の点を起点としてマークした箇所までの長さを測定することで行った。アンケート結果のスコア化は、最も軽度の選択肢を「0」、最も重度の選択肢を「4」とし、中間の選択肢には症状の重症度に応じてそれぞれ「1」「2」「3」として行った。
アンケート結果のスコアの合計は、摂取前では38.3±7.3、摂取2週後では28.3±6.5、摂取4週後では21.3±5.5、摂取6週後では20.1±4.3、摂取8週後では17.8±4.1であった。図4に示すように、摂取前を基準とした変化量は、摂取2週後では−10.0±4.0、摂取4週後では−16.9±4.1、摂取6週後では−18.2±4.4、摂取8週後では−20.5±4.9であった。経時比較において、摂取前に比較して摂取2週後、摂取4週後、摂取6週後、摂取8週後で有意な減少が認められた。
プロテアーゼ分解物含有カプセルの摂取開始前と、摂取開始から2週間後、4週間後、6週間後および8週間後に、東大式角度計30cm(Z813-153A))を用いて、整形外科専門医による膝関節自動可動域の測定を実施した。各摂取期間経過後の膝関節自動可動域の左右の平均値と、摂取開始前の膝関節自動可動域の左右の平均値とをt-検定により比較した。摂取開始前を基準とした、各摂取期間経過後の膝関節自動可動域の左右の平均値の変化量を図5に示す。
膝関節自動可動域は、摂取前では137.38±1.81度、摂取2週後では138.50±1.71度、摂取4週後では138.13±2.42度、摂取6週後では140.79±1.62度、摂取8週後では141.38±1.77度であった。図5に示すように、摂取前を基準とした変化量は、摂取2週後では1.13±0.56度、摂取4週後では0.75±0.93度、摂取6週後では3.42±1.48度、摂取8週後では4.00±1.76度であった。経時比較において、摂取前に比較して摂取2週後で増加の傾向、摂取6週後、摂取8週後で有意な増加が認められた。
プロテアーゼ分解物含有カプセルの摂取開始前と摂取開始から8週間後に、採血を行って血中総コレステロール(T-cho)値と血中グリコヘモグロビン(HbA1c)値を測定し、それらの測定値を摂取開始前と摂取開始8週間後でt-検定により比較した。ここで、グリコヘモグロビン(HbA1c)はヘモグロビンに血中のブドウ糖が結合したもので、血糖値が高いもの程、血中グリコヘモグロビン(HbA1c)値も高い値になる。
摂取開始前を基準とした8週間経過後の血中総コレステロール値の変化量を図6に示す。
血中総コレステロール値は、摂取前では226.6±9.8mg/dL、摂取8週間後では214.3±7.9mg/dLであった。図6に示すように、摂取前を基準とした変化量は、摂取8週間後では−12.3±4.2mg/dLであった。経時比較において、摂取前に比較して摂取8週後で有意な減少が認められた。
また、摂取開始前を基準とした8週間経過後の血中グリコヘモグロビン値の変化量を図7に示す。
血中グリコヘモグロビン値は、摂取前では5.47±0.08%、摂取8週後では5.29±0.07%であった。図7に示すように、摂取前を基準とした変化量は、摂取8週後では−0.18±0.03%であった。経時比較において、摂取前に比較して摂取8週後で有意な減少が認められた。
プロテアーゼ分解物含有カプセルの摂取開始前と、摂取開始から2週間後、4週間後、6週間後および8週間後に、電子血圧計(テルモ株式会社製、H55 エレマーノ血圧計)を用いて血圧を測定し、各摂取期間経過後の拡張期血圧と、摂取前の拡張期血圧とをt-検定により比較した。摂取開始前を基準とした各摂取期間経過後の拡張期血圧の変化量を図8に示す。
拡張期血圧は、摂取前では75.7±3.2mmHg、摂取2週後では74.5±3.7mmHg、摂取4週後では75.1±3.6mmHg、摂取6週後では73.0±3.2mmHg、摂取8週後では69.5±3.3mmHgであった。図8に示すように、摂取前を基準とした変化量は、摂取2週後では−1.2±2.6mmHg、摂取4週後では−0.6±2.3mmHg、摂取6週後では−2.7±2.2mmHg、摂取8週後では−6.2±2.1mmHgであった。経時比較において、摂取前に比較して摂取8週後で有意な減少が認められた。
プロテアーゼ分解物の凍結乾燥粉末がこれらの作用を示すメカニズムは明らかではないが、以下のように推測される。
まず、疼痛緩和作用と関節機能改善作用については、プロテアーゼ分解物が含む低分子ヒアルロン酸が関節の潤滑性を改善するとともに、関節軟骨の保護や破壊抑制、軟骨分化促進、滑膜細胞の保護に効果的に寄与し、さらに炎症を抑えるように機能したことが、これらの作用を生じさせたものと推測される。
拡張期血圧低下作用については、主としてプロテアーゼ分解物の疼痛緩和作用の影響によると考えられる。すなわち、関節痛や腰痛などにより優位になっていた交感神経の興奮が、プロテアーゼ分解物の疼痛緩和作用によって抑制され、拡張期血圧の低下につながったと推測される。
総コレステロール値および血糖値の低下については、プロテアーゼ分解物が含む成分が腸内細菌フローラおよび血清コレステロール代謝に有益な影響を与えたことによるものと推測される。
Claims (10)
- 鶏冠をプロテアーゼで分解した分解生成物を含有する腰痛緩和剤。
- 鶏冠をプロテアーゼで分解した分解生成物を含有し、前記分解生成物が、分子量が380〜5000の低分子ヒアルロン酸を含有する疼痛緩和剤。
- 鶏冠をプロテアーゼで分解した分解生成物を含有し、前記分解生成物が、分子量が380〜5000の低分子ヒアルロン酸を含有する膝関節痛緩和剤。
- 分子量が380〜5000の低分子ヒアルロン酸の含有量が、組成物の全量に対して10質量%以上であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の剤。
- 分子量が1520〜5000の低分子ヒアルロン酸の割合が、分子量が380〜5000の低分子ヒアルロン酸全量の60質量%以上であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の剤。
- N−アセチルグルコサミンの含有量が、組成物の全量に対して0.01質量%以下であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の剤。
- 総遊離アミノ酸量が組成物の全量に対する質量比で2質量%以上であり、且つ、総蛋白質量が組成物の全量に対する質量比で2質量%以上であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の剤。
- 前記遊離アミノ酸が、イソロイシン、β−アミノイソ酪酸、アラニン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、シスチンおよびチロシンから選択される少なくとも1種を含有することを特徴とする請求項7に記載の組成物。
- 医薬組成物、食品または飲料である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の剤。
- 鶏冠をプロテアーゼで分解する酵素処理工程と、
前記酵素処理工程の後に、前記酵素処理工程で得た分解生成物を、凍結乾燥した後、粉砕して粉砕物を得る工程と
を含むことを特徴とする、腰痛緩和剤、疼痛緩和剤、膝関節痛緩和剤の製造方法。
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