JPS6028401A - トリグリセリド低下活性多糖類 - Google Patents
トリグリセリド低下活性多糖類Info
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- JPS6028401A JPS6028401A JP58135982A JP13598283A JPS6028401A JP S6028401 A JPS6028401 A JP S6028401A JP 58135982 A JP58135982 A JP 58135982A JP 13598283 A JP13598283 A JP 13598283A JP S6028401 A JPS6028401 A JP S6028401A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なトリグリセリド低下活性多糖類TR3及
び有効成分としてこの多糖類TR8を含有するトリグリ
セリド低下乃至抗動脈硬化剤に関する。今日、所謂典型
的成人病の1種である動脈硬化性疾患乃至高脂血症等の
治療・予防薬としてはクロフィブレート関連製剤を始め
として幾つかが提案されでいるが、薬理効果及び副作用
等の点でこれらはかならずしも充分満足し得るものとは
云い難くより効果的な薬剤への希求が一段と高まってい
る。
び有効成分としてこの多糖類TR8を含有するトリグリ
セリド低下乃至抗動脈硬化剤に関する。今日、所謂典型
的成人病の1種である動脈硬化性疾患乃至高脂血症等の
治療・予防薬としてはクロフィブレート関連製剤を始め
として幾つかが提案されでいるが、薬理効果及び副作用
等の点でこれらはかならずしも充分満足し得るものとは
云い難くより効果的な薬剤への希求が一段と高まってい
る。
本発明者らは新規抗動脈硬化剤につぎ鋭意研究の結果、
ストレプトコツカス属に属する各種微生物菌体乃至その
培養上清から得られる新規多糖lTR3が血中トリグリ
セリド値を極めて効果的に低下せしめ得るものであり且
つその起源が所謂腸内細菌であるこれら菌体乃至培養上
清の当該抽出成分は経口では実質的無毒性であることを
知見し、本発明に到達したものである。
ストレプトコツカス属に属する各種微生物菌体乃至その
培養上清から得られる新規多糖lTR3が血中トリグリ
セリド値を極めて効果的に低下せしめ得るものであり且
つその起源が所謂腸内細菌であるこれら菌体乃至培養上
清の当該抽出成分は経口では実質的無毒性であることを
知見し、本発明に到達したものである。
以下、本発明に於いて使用され得る微生物、多糖MTR
3の製法、理化学的性質及び薬理作用等につき詳細に分
脱する。
3の製法、理化学的性質及び薬理作用等につき詳細に分
脱する。
徽生隻
1、種類
ストレプトコツカス属に属する各種微生物が使用され得
、就中、ストレフトコ・ンカス・7エシウム、ストレフ
トコ・ンカス・フエカー1)ス、ストレプトコッカス・
ボービス、ストレプトコッカス・エビラム、ストレプト
フッカス・デユランス、ストレプトフ・ンカス・サリヴ
アリウス、ストレプトコンカス・ミテイス、ストレプト
コッカス・イクイヌス等を好適なものとして例示し得る
。
、就中、ストレフトコ・ンカス・7エシウム、ストレフ
トコ・ンカス・フエカー1)ス、ストレプトコッカス・
ボービス、ストレプトコッカス・エビラム、ストレプト
フッカス・デユランス、ストレプトフ・ンカス・サリヴ
アリウス、ストレプトコンカス・ミテイス、ストレプト
コッカス・イクイヌス等を好適なものとして例示し得る
。
更に、本発明に於いて特に有用な具体的菌株例を微工研
受託番号(ブタペスト条約寄託)により表示すれば下記
の通りである。
受託番号(ブタペスト条約寄託)により表示すれば下記
の通りである。
第1表
菌株名 受託番号
5treptococcus faeciu+o FE
RM BP−296Streptococcus eq
uinus FERM BP−3022、菌学的性質 菌学的性質の点では、本発明で使用の微生物は同−分類
菌にっと公知各文献の示すものと同一の諸性質を有する
。
RM BP−296Streptococcus eq
uinus FERM BP−3022、菌学的性質 菌学的性質の点では、本発明で使用の微生物は同−分類
菌にっと公知各文献の示すものと同一の諸性質を有する
。
すなわち、本発明微生物の菌学的性質及び培養条件等に
関しては下記諸文献が参照される。
関しては下記諸文献が参照される。
1) Bergey’ Manual of Dete
rminative Bacteriology+8t
h ed、、 490 509 (1974)2) I
nt、 J、 5yst、 Bact、 16114
(1966)3) Microbiol、 Ivoun
ol、 25(3)、 257−269 (1981)
4) J、 Cl1n、 Pathol、 3353
57 (1980)5) J、 General Mi
crobiol、、 128713 720 (198
2)6) 八pplied Microbiol、、2
β (6) 1131−1139 (1972)ここで
、前出各種菌株につきその主な菌学的性状を要約して表
示すれば次の通りである。
rminative Bacteriology+8t
h ed、、 490 509 (1974)2) I
nt、 J、 5yst、 Bact、 16114
(1966)3) Microbiol、 Ivoun
ol、 25(3)、 257−269 (1981)
4) J、 Cl1n、 Pathol、 3353
57 (1980)5) J、 General Mi
crobiol、、 128713 720 (198
2)6) 八pplied Microbiol、、2
β (6) 1131−1139 (1972)ここで
、前出各種菌株につきその主な菌学的性状を要約して表
示すれば次の通りである。
以下余白
3、培養方法
これらの微生物の培養は上記の通り常法によるものであ
るが、例えばロゴサ(Rogosa)液体培地(肚)に
て好気的に静置培養し、得られた培養液を遠心分離して
その菌体が採集される。
るが、例えばロゴサ(Rogosa)液体培地(肚)に
て好気的に静置培養し、得られた培養液を遠心分離して
その菌体が採集される。
(註)
ロゴサ液体培地の組成
蒸留水1p中に
トリプチケース 108
酵母エキス 5g
トリプトース 3g
K2HPO43g
K H2P O+ 3 g
クエン酸三アンモニウム 2g
ツイーン80 1g
グルコース 20g
システィン塩酸塩 0.2g
本塩類溶液 Sh+1
(pH7+ 121℃ 155分間カミ滅菌)*塩類溶
液蒸留水100mハこ Mg5O<’ 7820 11.58 FeSO,・7H200,68g Mn5O,・2820 2.4g 多糖類TR3の製法 本発明多糖類TR3の典型的製法の1例につきその概要
を各工程ごとに示せば次の通りである。
液蒸留水100mハこ Mg5O<’ 7820 11.58 FeSO,・7H200,68g Mn5O,・2820 2.4g 多糖類TR3の製法 本発明多糖類TR3の典型的製法の1例につきその概要
を各工程ごとに示せば次の通りである。
1、菌体採集工程
前記各微生物等の菌株を前述のロゴサ渡体培地に接種し
、37°Cにて5〜10時間好気的に静置培養して所定
生菌数濃度の培養液をつくり、得られた培養液を12+
000rpmの連続遠心分離に(=jし菌体を集め、生
理食塩水で2〜3回洗浄して採集菌体とする。
、37°Cにて5〜10時間好気的に静置培養して所定
生菌数濃度の培養液をつくり、得られた培養液を12+
000rpmの連続遠心分離に(=jし菌体を集め、生
理食塩水で2〜3回洗浄して採集菌体とする。
2、菌体破壊処理工程
a)前記採集菌体を生理食塩水(0,85% NaCl
水溶液)に懸濁して得られる菌液を115°Cで10分
間加熱(オートクレーブ)し、破壊菌体懸濁液とする。
水溶液)に懸濁して得られる菌液を115°Cで10分
間加熱(オートクレーブ)し、破壊菌体懸濁液とする。
b)前項a)に示す菌液を超音波破壊処理(15KC,
60分)し、破壊菌体懸濁液とする。
60分)し、破壊菌体懸濁液とする。
3、脱脂処理工程
前記破壊菌体懸濁液をクロロホルム・メタ7−ル(2:
IV/V)混合溶媒により充分に脱脂する。次いで遠心
分離処理(3,000rp+++ : 10分ルでクロ
ロホルム層を捨て他を取り、これを以下の工程に付する
。
IV/V)混合溶媒により充分に脱脂する。次いで遠心
分離処理(3,000rp+++ : 10分ルでクロ
ロホルム層を捨て他を取り、これを以下の工程に付する
。
4、蛋白分解酵素処理工程
前記採取物を常法によりプロナーゼ、トリプシン、ペプ
シン等の蛋白分解酵素処理する。
シン等の蛋白分解酵素処理する。
ここにおいて各種蛋白分解酵素中プロナーゼが特に有用
であり、その処理条件等は次の文献に準する; Methods in Enzymology Vat
、■、+726 (1966)。
であり、その処理条件等は次の文献に準する; Methods in Enzymology Vat
、■、+726 (1966)。
5、精製処理工程
前記酵素処理後の遠心分離上清液をトリクロロ酢酸、硫
酸アンモニウム等の蛋白沈澱剤等を添加して蛋白質画分
を沈澱除去し、その上清を分取する。次いでこの上清両
分に混入するDNA、RNA等の核酸成分及び蛋白質成
分をそれらの分解酵素により分解処理し透析を繰り返し
て除去する。
酸アンモニウム等の蛋白沈澱剤等を添加して蛋白質画分
を沈澱除去し、その上清を分取する。次いでこの上清両
分に混入するDNA、RNA等の核酸成分及び蛋白質成
分をそれらの分解酵素により分解処理し透析を繰り返し
て除去する。
このようにして精製の進んだ試料は、更にゲルろ過法、
カラムクロマトグラフ法等により精製が繰り返されて最
終的に単離された多糖類TR3精製標品を与える。
カラムクロマトグラフ法等により精製が繰り返されて最
終的に単離された多糖類TR3精製標品を与える。
尚、増殖菌体等からの多糖類TR3の製造は、より一般
的にはその理化学的性質(後記)を参照して沈澱−再溶
解抽出、溶剤抽出、透析、カラムクロマトグラム、電気
泳動、ゲルろ過、或いはこれらの手段の組合わせなど当
該分野で汎用の多くの分別精製方法により達成され得、
従って本発明は特定の採取精製方法に何等限定されるも
のではない。
的にはその理化学的性質(後記)を参照して沈澱−再溶
解抽出、溶剤抽出、透析、カラムクロマトグラム、電気
泳動、ゲルろ過、或いはこれらの手段の組合わせなど当
該分野で汎用の多くの分別精製方法により達成され得、
従って本発明は特定の採取精製方法に何等限定されるも
のではない。
すなわち、当該薬理活性は糖両分に認められるのである
から、本発明はストレプトコツカス属微生物より糖成分
を採取することより成るトリグリセリド低下剤の製法に
も係わるものである。
から、本発明はストレプトコツカス属微生物より糖成分
を採取することより成るトリグリセリド低下剤の製法に
も係わるものである。
そのより詳細は後記実施例か参照される。尚、培養上清
の活性は菌体の夫の約115程度である。
の活性は菌体の夫の約115程度である。
多糖類TR8の理化学的性質
本発明多糖MTR3の理化学的乃至生理学的諸性質を要
約して示せば次の通りである。
約して示せば次の通りである。
1、存在状態及び溶解特性
脱塩後、凍結乾燥して得られる粉末標品は、非潮解性白
色粉末であり、100 Ing/ Ill +程度まで
は室温で水に易溶、エタノール、メタ7−ル及びアセト
ンには難溶、エーテル及びクロロホルムには不溶。
色粉末であり、100 Ing/ Ill +程度まで
は室温で水に易溶、エタノール、メタ7−ル及びアセト
ンには難溶、エーテル及びクロロホルムには不溶。
2、分子量
0.3M NaC1付加2501M)リス塩酸緩衝液(
pH7,5)で平衡化させた東洋漕達社製Toyope
arl HW −55Fカラム(2,2X82c+n)
を用い且つ各種分子量のデキストランを指標としたゲル
ろ過法による分子量は14,000±3,000であ3
、比旋光度 1.8W/V%水溶液の29℃に於ける比旋光度(日本
分光]二業社製0IP−4型デンタル旋光計)、[α1
背=+19fJ、1(右旋性)。
pH7,5)で平衡化させた東洋漕達社製Toyope
arl HW −55Fカラム(2,2X82c+n)
を用い且つ各種分子量のデキストランを指標としたゲル
ろ過法による分子量は14,000±3,000であ3
、比旋光度 1.8W/V%水溶液の29℃に於ける比旋光度(日本
分光]二業社製0IP−4型デンタル旋光計)、[α1
背=+19fJ、1(右旋性)。
4、糖構成
a)試料4mgを0.2M TEA()リフロロ酢酸)
と混合し、100°C17時間加水分解処理し、更にT
MS化処理(0、21o1!ヘキサメチルジシラザン試
薬(20%V/Vピリジン溶液)と0.02mN)リメ
チルクロロシラン添加、15分振とう、5労組注入)し
、カラム温度179°Cでグルコース、ラムノース等に
つトガスクロマトグラフ分析し、更に、カルバゾール硫
酸法(B 1tter −Muirの改良法: BiL
ter+ T、 & Muir。
と混合し、100°C17時間加水分解処理し、更にT
MS化処理(0、21o1!ヘキサメチルジシラザン試
薬(20%V/Vピリジン溶液)と0.02mN)リメ
チルクロロシラン添加、15分振とう、5労組注入)し
、カラム温度179°Cでグルコース、ラムノース等に
つトガスクロマトグラフ分析し、更に、カルバゾール硫
酸法(B 1tter −Muirの改良法: BiL
ter+ T、 & Muir。
H,Anal、Biocl+e+n、± 330(19
62))によりウロン酸等を定量した結果、グルコース
70.3%、ラムノース13.7%及びウロン酸16.
0%。
62))によりウロン酸等を定量した結果、グルコース
70.3%、ラムノース13.7%及びウロン酸16.
0%。
5、酸塩基特性
試料0.1%及び0.5%水溶液のl) Hは共に6.
71であり、中性糖。
71であり、中性糖。
6、赤外線吸収スペクトル
日本分光工業社製JASCOA−302型赤外分光光度
計によるKBrタブレット赤外線吸収スペクトルは第1
図に示す通りであり、図中、横軸は波数(em−’)縦
軸は透過率(%)を示す。
計によるKBrタブレット赤外線吸収スペクトルは第1
図に示す通りであり、図中、横軸は波数(em−’)縦
軸は透過率(%)を示す。
7、元素分析
パーキン・エルマ社製240B型元素分析計による元素
分析値は、C37,2%、86.4%及び056.4%
であり、これを示性式で示せばc、1HG4035゜8
、融 点。
分析値は、C37,2%、86.4%及び056.4%
であり、これを示性式で示せばc、1HG4035゜8
、融 点。
柳本製作所社製Yanaco MP−3型微量融点測定
装置による融点は、235〜241°C0 9、生理学的性質 咄乳動物に対し経口投与によりその血中トリグリセリド
値低下作用を有する。
装置による融点は、235〜241°C0 9、生理学的性質 咄乳動物に対し経口投与によりその血中トリグリセリド
値低下作用を有する。
この活性は少なくとも−80〜115°C或いはpH4
〜11のはん回内で安定である。
〜11のはん回内で安定である。
多糖MTR8の薬理作用
1、薬理効果
後記実施例に示す通り本発明多糖類TR3より成る抗動
脈硬化剤は、血中トリグリセリド値を極めて効果的に低
下せしめるものであり、したがって、この指標と密接な
関連を有する動脈硬化症を始めとし、高脂血症、高リポ
蛋白血症、黄色腫症、胆石症、高血圧症、糖尿病等の疾
患に対しその治療乃至予防薬として有用なものと云い得
る。
脈硬化剤は、血中トリグリセリド値を極めて効果的に低
下せしめるものであり、したがって、この指標と密接な
関連を有する動脈硬化症を始めとし、高脂血症、高リポ
蛋白血症、黄色腫症、胆石症、高血圧症、糖尿病等の疾
患に対しその治療乃至予防薬として有用なものと云い得
る。
本発明剤は又、経口投与、腹腔内投与、静注等の手段で
適用され得、その用量は通常約1μg〜約0.Sg/k
g体重(1回)、より好ましくは経口投与で約0.01
.mg〜約100+nB/kg体重(1回)程度であり
、その剤型としては生理食塩水等への溶解液剤、注射液
剤、凍結乾燥等による粉末剤、或いは座剤、腸溶剤、舌
下錠、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等々、通常の剤型を適
当なキャリヤ、増量剤、希釈剤等と共に適宜選択使用し
得る。
適用され得、その用量は通常約1μg〜約0.Sg/k
g体重(1回)、より好ましくは経口投与で約0.01
.mg〜約100+nB/kg体重(1回)程度であり
、その剤型としては生理食塩水等への溶解液剤、注射液
剤、凍結乾燥等による粉末剤、或いは座剤、腸溶剤、舌
下錠、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等々、通常の剤型を適
当なキャリヤ、増量剤、希釈剤等と共に適宜選択使用し
得る。
2、急性毒性
後記実施例に示す通り、本発明多糖類TR3のL D
s o値は1 、200 mg/kg体重・マウス(腹
腔内投与)以上であり、経L1投与の場合は実質的に無
毒性である。
s o値は1 、200 mg/kg体重・マウス(腹
腔内投与)以上であり、経L1投与の場合は実質的に無
毒性である。
実施例I
(多糖MTR3の製造及び精製)
ストレプトフッカス0フエシウム(Streptoco
ccus faeciu+o)FERM BP−296
菌株をロゴサ液体培地21に生菌濃度1×106個/
+nρ接種し、37°Cにて10時間、好気的に静置培
養して生菌数109個/【nlの培養液を調製し、これ
を12.000rlllflの連続遠心分離に付して菌
体を採集しく菌体乾燥重量2.0g)、生理食塩水(0
,85%NaCl水溶液)で充分洗浄した後、生理食塩
水に懸濁して菌液100m1(2X 10107m1)
を得た。
ccus faeciu+o)FERM BP−296
菌株をロゴサ液体培地21に生菌濃度1×106個/
+nρ接種し、37°Cにて10時間、好気的に静置培
養して生菌数109個/【nlの培養液を調製し、これ
を12.000rlllflの連続遠心分離に付して菌
体を採集しく菌体乾燥重量2.0g)、生理食塩水(0
,85%NaCl水溶液)で充分洗浄した後、生理食塩
水に懸濁して菌液100m1(2X 10107m1)
を得た。
次にこの菌液を115℃、10分間オートクレーブ処理
し、更にこれをクロロホルム・メタノール(2: IV
/V)混合溶媒200In1!/回で3回脱脂処理した
。
し、更にこれをクロロホルム・メタノール(2: IV
/V)混合溶媒200In1!/回で3回脱脂処理した
。
脱脂処理後の菌液を3+000rpm、10分間遠心分
離しその下層のクロロホルム層を捨て、残りを以下の精
製単離の出発材料とした。
離しその下層のクロロホルム層を捨て、残りを以下の精
製単離の出発材料とした。
次いで前記材料に0 、 OO15M CaC+2付加
リン酸緩衝液(1)H7,8)100m1を加え、これ
をプロナーゼ(シグマ社製プロテアーゼ・タイプXIV
)2010gにより47℃、24時間酵素処理し、その
後走にプロナーゼ10+ngを添加して47°C,24
時間酵素処理した。尚、プロナーゼによる処理条件等は
次の文献に準拠した;Methods in Enzy
mology Vol、 ■、P26(1966)。
リン酸緩衝液(1)H7,8)100m1を加え、これ
をプロナーゼ(シグマ社製プロテアーゼ・タイプXIV
)2010gにより47℃、24時間酵素処理し、その
後走にプロナーゼ10+ngを添加して47°C,24
時間酵素処理した。尚、プロナーゼによる処理条件等は
次の文献に準拠した;Methods in Enzy
mology Vol、 ■、P26(1966)。
得られた被処理物を3+000rpm、10分間遠心分
離処理に付し上清と沈澱に分別しその上清を取り試料液
とした。
離処理に付し上清と沈澱に分別しその上清を取り試料液
とした。
次に試料液に100%TCA()リクロロ酢酸;W/V
)1/9容加え4℃、3時間攪袢腰3+000rpm、
10分間遠心分離処理し上清と沈澱に分別した。沈澱は
更に10%TCA同量により4°C13時間攪拌、次い
で同様に遠心分離によりその上清を再採取後、先の上清
と合わせて↓−チルにてTCA除去、洗浄処理(3回)
、蒸留水50Jで希釈してlNNaOH水溶液にて中和
し、透析して完全にTCAを除去して最終的に上清画分
(乾燥重量258IIIg)を得た。
)1/9容加え4℃、3時間攪袢腰3+000rpm、
10分間遠心分離処理し上清と沈澱に分別した。沈澱は
更に10%TCA同量により4°C13時間攪拌、次い
で同様に遠心分離によりその上清を再採取後、先の上清
と合わせて↓−チルにてTCA除去、洗浄処理(3回)
、蒸留水50Jで希釈してlNNaOH水溶液にて中和
し、透析して完全にTCAを除去して最終的に上清画分
(乾燥重量258IIIg)を得た。
この上滑両分を前記と同様にプロナーゼ処理し、更に透
析処理しその透析内液(分子量>3,500)として精
製画分I (乾燥重量176mg)を得た。
析処理しその透析内液(分子量>3,500)として精
製画分I (乾燥重量176mg)を得た。
次に、この精製画分Iを0.05M)ljス・塩酸緩衝
液で平衡化した5ephaciex G 100カラム
(ファルマシア社製)により溶出速度1mρ/分でゲル
ろ過し、124m1以下の7ラクシヨンを分取し、精製
画分■(乾燥重量93.6mg)とした。第2図は上記
ゲルろ過のカラムクロマトグラフ図であり、図中、横軸
は溶出液量(+Ilβ)、縦軸は溶出物濃度(μg/社
)を示す。
液で平衡化した5ephaciex G 100カラム
(ファルマシア社製)により溶出速度1mρ/分でゲル
ろ過し、124m1以下の7ラクシヨンを分取し、精製
画分■(乾燥重量93.6mg)とした。第2図は上記
ゲルろ過のカラムクロマトグラフ図であり、図中、横軸
は溶出液量(+Ilβ)、縦軸は溶出物濃度(μg/社
)を示す。
第3図は0.3MNaC1付加2.5mM)リス・塩酸
緩衝液で平衡化させたTOyopearl HW 55
Fカラム(前出)により溶出速度1mN/分でこの精
製画分■をゲルろ過した時のカラムクロマトグラフ図で
あり、図中、符号1〜3は各々糖、蛋白質、核酸成分を
示す。
緩衝液で平衡化させたTOyopearl HW 55
Fカラム(前出)により溶出速度1mN/分でこの精
製画分■をゲルろ過した時のカラムクロマトグラフ図で
あり、図中、符号1〜3は各々糖、蛋白質、核酸成分を
示す。
このゲルろ過に於いて、同図溶出液量80〜100+J
の範囲のものを再度分取することにより、最終的に単離
、精製された本発明多糖lTR5(乾燥重量87.9m
B)を得た。
の範囲のものを再度分取することにより、最終的に単離
、精製された本発明多糖lTR5(乾燥重量87.9m
B)を得た。
第4図はToyopearl HW 55 Fカラムを
用いた上記と同条件下での多糖類TR3のカラムクロマ
トグラフ図である。
用いた上記と同条件下での多糖類TR3のカラムクロマ
トグラフ図である。
このようにして単離された多糖類TR3の理化学的性質
は前記の通りである。
は前記の通りである。
ここで、以上の各工程ごとの収量(乾燥重量+og)、
蛋白質量(ローリ−法)、RNA量(オルジアール法)
、DNA量(ノフェニルアミン法)及び糖質量(フェノ
ール・硫酸法)を要約して示せば下記第3表の通りであ
る。
蛋白質量(ローリ−法)、RNA量(オルジアール法)
、DNA量(ノフェニルアミン法)及び糖質量(フェノ
ール・硫酸法)を要約して示せば下記第3表の通りであ
る。
表中、単位は収量を除き全て重量%である。
尚、第3表中、比活性は通常ラットに於けるトリグリセ
リド低下活性につ軽死菌体(オートクレーブ処理菌体)
の夫を1としたと外の単位重量当りの相対活性を示すも
のであり、測定条件等は後記実施例Hに準する。
リド低下活性につ軽死菌体(オートクレーブ処理菌体)
の夫を1としたと外の単位重量当りの相対活性を示すも
のであり、測定条件等は後記実施例Hに準する。
他方、前記第1表に掲示の他の菌株を使用した場合も、
収率に多少はあるが本例と全く同様に多糖MTRSが精
製単離されることが確認された。
収率に多少はあるが本例と全く同様に多糖MTRSが精
製単離されることが確認された。
実施例■
(多糖類TR3の薬理効果)
1、トリグリセリド低下活性(1)
多糖類TR3凍結乾燥精製標品各IGIf1g/kg体
重相当量を生理食塩水(0,85%NaCl水溶液)1
mjに溶解して試料を調製し、これを通常ラット(雄1
8週令、平均体重246H:各群10匹)、通常及び無
菌マウス(雄18週令、平均体重30Fi;各群10匹
)に経口的に連日投与後、]2及び8週間飼育し、次い
でこれらラットの工大動脈より動脈血を採集、遠心分離
して血清標品を得、トリグリセライドTGWAKO(和
光純薬社製;アセチルアセトン抽出法)により血清標品
中トリグリセリド値を測定した。結果を第4表に要約し
て示す。
重相当量を生理食塩水(0,85%NaCl水溶液)1
mjに溶解して試料を調製し、これを通常ラット(雄1
8週令、平均体重246H:各群10匹)、通常及び無
菌マウス(雄18週令、平均体重30Fi;各群10匹
)に経口的に連日投与後、]2及び8週間飼育し、次い
でこれらラットの工大動脈より動脈血を採集、遠心分離
して血清標品を得、トリグリセライドTGWAKO(和
光純薬社製;アセチルアセトン抽出法)により血清標品
中トリグリセリド値を測定した。結果を第4表に要約し
て示す。
尚、表中、各数値は試料無投与ラット及びマウス群を対
照としたときの低下率(%)である。
照としたときの低下率(%)である。
又、ダイエツトすなわち飼料の組成(重量%)は下表第
5表の通りでありこれを自由摂取とした(以下、同様)
。
5表の通りでありこれを自由摂取とした(以下、同様)
。
第4表
動 物 種 低下率(%)
通常ラット(12週問) 40.5
通常マウス(8週間) 45.1
無菌マウス(8週間) 39.6
第5表
カゼイン 20
大豆油 1゜
小麦でんぷん 61
ミネラル 4
ビタミン混合物 2
ろ紙粉末 3
2、トリグリセリド低下活性(II)
前記試料1+oNを通常う帰(雄18週令、平均体重2
38g;各群15匹)、通常及び無菌マウス(雄18週
令、平均体重31g;各群10匹)に4週間、経口的に
連日投与し、前記と同様にして血清中トリグリセリド値
を測定した。結果を第6表に示尚、表中、′”コレステ
ロール負荷゛又は“果糖負荷゛は、前記飼料に更に1%
コレステロールを添加したもの或いは小麦でんぷんを果
糖にて全量置換した飼料を使用した場合を示すものであ
り、数値は無投与群を対照としたときの低下率(%)で
ある。
38g;各群15匹)、通常及び無菌マウス(雄18週
令、平均体重31g;各群10匹)に4週間、経口的に
連日投与し、前記と同様にして血清中トリグリセリド値
を測定した。結果を第6表に示尚、表中、′”コレステ
ロール負荷゛又は“果糖負荷゛は、前記飼料に更に1%
コレステロールを添加したもの或いは小麦でんぷんを果
糖にて全量置換した飼料を使用した場合を示すものであ
り、数値は無投与群を対照としたときの低下率(%)で
ある。
第6表
動 物 種 低下率
(ネ
無菌マウス 45.4
通常−ウス(*
41.6
(*
通常ラン) 43.2
通常52ト(”
42.0
*)コレステa−ル負荷ダイエツト
**)果糖負荷ダイエツト
3、トリグリセリド低下活性(Ill)多糖lTR3精
製標品各4+ng/生理食塩水1wβの試料を、コレス
テロール負荷ダイエツトにより作製した高脂血ラット(
雄18週令、平均体重2,50g、各群5匹)に連日経
口的に2週問投与し、前記と同様にしてその血清中トリ
グリセリド値を測定した。
製標品各4+ng/生理食塩水1wβの試料を、コレス
テロール負荷ダイエツトにより作製した高脂血ラット(
雄18週令、平均体重2,50g、各群5匹)に連日経
口的に2週問投与し、前記と同様にしてその血清中トリ
グリセリド値を測定した。
結果を第7表に示す。表中、対照群は試料無投与群であ
り、数値は無投与群を対照としたと器の低下率である。
り、数値は無投与群を対照としたと器の低下率である。
第7表
投与群 45.4
対照群 0
46用量−反応関係
多糖類TR8精製標品各0.1m6〜20mgを生食水
IIΩeに溶解して試料を調製し、これを通常ラット(
雄6週令、平均体重21.6g+各群5匹)1こ4週間
、経口的に連日投与し、前記と同様にして血清中トリグ
リセリド値を測定した(対照無投与群)。
IIΩeに溶解して試料を調製し、これを通常ラット(
雄6週令、平均体重21.6g+各群5匹)1こ4週間
、経口的に連日投与し、前記と同様にして血清中トリグ
リセリド値を測定した(対照無投与群)。
結果を第8表に示す。
第 8 表
対照 0
0.1 <1.0.0
1 17.4
1.0 43.0
2048.2
5、急性毒性
ICR系マウス(雄6週令、平均体重31.6±0 、
6 g、各群10匹)を使用し、多糖類TRS精製標品
1mB+ 10mB及び100rnHの3段階の投与量
でその生理食塩水0.5mρ溶解液を腹腔内投与し、1
4日間マウスの生死を観察した。
6 g、各群10匹)を使用し、多糖類TRS精製標品
1mB+ 10mB及び100rnHの3段階の投与量
でその生理食塩水0.5mρ溶解液を腹腔内投与し、1
4日間マウスの生死を観察した。
Behrens K;1rber法に従って算出したL
D、値は1+200m8/kg体重以上であり、経口投
与の場合は実質的に無毒性であった。
D、値は1+200m8/kg体重以上であり、経口投
与の場合は実質的に無毒性であった。
尚、対照は生理食塩水である。
6、製剤例
■ 多糖類TR3精製標品25Bを精製でんぷん末27
5+ngと均一に混合、打錠して経口投与用錠剤とした
。この錠剤は体重50kFiの成人における死菌体用量
約1010個/kg体重に相当する。
5+ngと均一に混合、打錠して経口投与用錠剤とした
。この錠剤は体重50kFiの成人における死菌体用量
約1010個/kg体重に相当する。
■ 多糖類T RSは炭酸カルシウム、ラクトース井の
賦形剤、でんぷん、アルギン酸塩等の顆粒形成剤、ステ
アリン酸、タルク等の滑沢剤等々と混合、打錠して経口
投与用錠剤態を取り得るものであるが、その1日当りの
投与量は通常、0.1mg〜1100III/kg・体
重程度である。
賦形剤、でんぷん、アルギン酸塩等の顆粒形成剤、ステ
アリン酸、タルク等の滑沢剤等々と混合、打錠して経口
投与用錠剤態を取り得るものであるが、その1日当りの
投与量は通常、0.1mg〜1100III/kg・体
重程度である。
■ 水晶900Bをシロップで呈味した精製水30cc
に分散、溶解してシロップ液剤を調製した。
に分散、溶解してシロップ液剤を調製した。
【図面の簡単な説明】
添イ」第1図は本発明多糖MTR3の赤外線吸収スペク
トル図、第2乃至4図は本発明実施例Hの実験説明図で
ある。 特許出願人 株式会社アドバンス開発研究所−〇 第1図 賭1 4000 2000 100(J (、−一・14(,
1(J第2図 鵠 、)0 100 L124’、J 150 (m112
00第3図 闇仙] 第4図 −〜] 手続補正書(方式) 昭和58年12月26日 特許庁長官若杉和夫 殿 1、事件の表示 昭和58年特許願第135982号 2、発明の名称 トリグリセリド低下活性多糖類 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒103 東京都中央区日本橋小舟町5番7号(
置、03−667−1551) 昭和58年11月8日 (発送日 昭和58年11月29日) 5、補正の対象
トル図、第2乃至4図は本発明実施例Hの実験説明図で
ある。 特許出願人 株式会社アドバンス開発研究所−〇 第1図 賭1 4000 2000 100(J (、−一・14(,
1(J第2図 鵠 、)0 100 L124’、J 150 (m112
00第3図 闇仙] 第4図 −〜] 手続補正書(方式) 昭和58年12月26日 特許庁長官若杉和夫 殿 1、事件の表示 昭和58年特許願第135982号 2、発明の名称 トリグリセリド低下活性多糖類 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒103 東京都中央区日本橋小舟町5番7号(
置、03−667−1551) 昭和58年11月8日 (発送日 昭和58年11月29日) 5、補正の対象
Claims (3)
- (1) (a)比旋光度:[αl習 −+190.1(
1,8u+/v%水溶液)(b)ゲルろ適法による分子
量: 14,000±3,000(c)ガスクロマトグ
ラフによる糖構成:グルフース70.3%、ラム7−ス
13.7%及び残部ウロン酸(、l)酸塩基特性:中性
多糖類、且つ(e)生理学的活性:哺乳動物に対しその
血中トリグリセリド低下作用を有すること、を特徴とす
るトリグリセリド低下活性多糖@TR3゜ - (2)ストレプトコツカス属に属する微生物より得られ
ることを更に特徴とする特許請求の範囲第(1)項に記
載の前記多糖類TR8゜ - (3)有効成分として前記多糖類TR3を含有すること
を特徴とするトリグリセリド低下乃至抗動脈硬化剤。
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58135982A JPS6028401A (ja) | 1983-07-27 | 1983-07-27 | トリグリセリド低下活性多糖類 |
AU30488/84A AU563995B2 (en) | 1983-07-27 | 1984-07-11 | Hypotriglyceridemically active polysaccharides |
CA000458891A CA1239364A (en) | 1983-07-27 | 1984-07-13 | Hypotriglyceridemically active polysaccharides |
DE8484304791T DE3480217D1 (en) | 1983-07-27 | 1984-07-13 | Hypotriglyceridemically active polysaccharides |
EP84304791A EP0132981B1 (en) | 1983-07-27 | 1984-07-13 | Hypotriglyceridemically active polysaccharides |
MX841039U MX7693E (es) | 1983-07-27 | 1984-07-20 | Metodo para preparar polisacaridos hipotrigliceridemicamente activos |
US06/632,844 US4687764A (en) | 1983-07-27 | 1984-07-20 | Hypotriglyceridemically active polysaccharides |
DD84265684A DD222895A5 (de) | 1983-07-27 | 1984-07-26 | Verfahren zur herstellung eines hypotriglyceridemisch aktiven polysaccharids |
SU843770904A SU1732815A3 (ru) | 1983-07-27 | 1984-07-26 | Способ получени гипотриглицеридально-активных полисахаридов |
HU842873A HU191697B (en) | 1983-07-27 | 1984-07-26 | Process for preparing a new polysaccharide decreasing triglyceride blood level and pharmaceutical compositions containing thereof |
ES534629A ES534629A0 (es) | 1983-07-27 | 1984-07-26 | Procedimiento para preparar un polisacarido hipotrigliceridemicamente activo |
PL1984248970A PL147734B1 (en) | 1983-07-27 | 1984-07-27 | Method of obtaining new active polysaccharides capable of lowering trigliceride level |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58135982A JPS6028401A (ja) | 1983-07-27 | 1983-07-27 | トリグリセリド低下活性多糖類 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6028401A true JPS6028401A (ja) | 1985-02-13 |
JPH0365362B2 JPH0365362B2 (ja) | 1991-10-11 |
Family
ID=15164420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58135982A Granted JPS6028401A (ja) | 1983-07-27 | 1983-07-27 | トリグリセリド低下活性多糖類 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4687764A (ja) |
EP (1) | EP0132981B1 (ja) |
JP (1) | JPS6028401A (ja) |
AU (1) | AU563995B2 (ja) |
CA (1) | CA1239364A (ja) |
DD (1) | DD222895A5 (ja) |
DE (1) | DE3480217D1 (ja) |
ES (1) | ES534629A0 (ja) |
HU (1) | HU191697B (ja) |
MX (1) | MX7693E (ja) |
PL (1) | PL147734B1 (ja) |
SU (1) | SU1732815A3 (ja) |
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---|---|---|---|---|
WO2007099997A1 (ja) * | 2006-03-01 | 2007-09-07 | Ucc Ueshima Coffee Co., Ltd. | 免疫賦活剤とその製造方法 |
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JPS61151128A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-09 | Advance Res & Dev Co Ltd | コレステロ−ル低下活性rna画分 |
JPS625991A (ja) * | 1985-07-03 | 1987-01-12 | Advance Res & Dev Co Ltd | コレステロ−ル乃至トリグリセリド低下活性rna画分 |
US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
US5202431A (en) * | 1985-07-08 | 1993-04-13 | Fidia, S.P.A. | Partial esters of hyaluronic acid |
US6756361B1 (en) | 1997-10-14 | 2004-06-29 | Nabi | Enterococcus antigens and vaccines |
CN103012615B (zh) * | 2013-01-08 | 2015-02-25 | 广东海洋大学 | 一种高效提取乌贼墨酸性多糖的方法 |
Family Cites Families (6)
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JPS52117492A (en) * | 1975-12-11 | 1977-10-01 | Hayashibara Biochem Lab Inc | Preparation of water-insoluble glucan |
US4251519A (en) * | 1979-07-30 | 1981-02-17 | Anheuser-Busch, Incorporated | Process for the prevention and reduction of elevated blood cholesterol and triglycerides levels |
JPS5943929B2 (ja) * | 1979-08-13 | 1984-10-25 | サッポロビール株式会社 | 多糖体rbs物質,その製法およびそれを有効成分とする抗腫瘍性剤 |
JPS601877B2 (ja) * | 1981-01-14 | 1985-01-17 | 明治乳業株式会社 | 高分子多糖類物質mps−80及びその製造法 |
DE3305047A1 (de) * | 1982-02-19 | 1983-09-22 | Terumo Kabushiki Kaisha trading as Terumo Corp., Tokyo | Polysaccharide, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
JPS5927833A (ja) * | 1982-08-06 | 1984-02-14 | Advance Res & Dev Co Ltd | コレステロール乃至トリグリセリド低下剤 |
-
1983
- 1983-07-27 JP JP58135982A patent/JPS6028401A/ja active Granted
-
1984
- 1984-07-11 AU AU30488/84A patent/AU563995B2/en not_active Ceased
- 1984-07-13 CA CA000458891A patent/CA1239364A/en not_active Expired
- 1984-07-13 DE DE8484304791T patent/DE3480217D1/de not_active Expired
- 1984-07-13 EP EP84304791A patent/EP0132981B1/en not_active Expired
- 1984-07-20 US US06/632,844 patent/US4687764A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-20 MX MX841039U patent/MX7693E/es unknown
- 1984-07-26 DD DD84265684A patent/DD222895A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 SU SU843770904A patent/SU1732815A3/ru active
- 1984-07-26 ES ES534629A patent/ES534629A0/es active Granted
- 1984-07-26 HU HU842873A patent/HU191697B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 PL PL1984248970A patent/PL147734B1/pl unknown
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---|---|---|---|---|
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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PL248970A1 (en) | 1985-04-09 |
SU1732815A3 (ru) | 1992-05-07 |
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