JPH0365362B2 - - Google Patents

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JPH0365362B2
JPH0365362B2 JP58135982A JP13598283A JPH0365362B2 JP H0365362 B2 JPH0365362 B2 JP H0365362B2 JP 58135982 A JP58135982 A JP 58135982A JP 13598283 A JP13598283 A JP 13598283A JP H0365362 B2 JPH0365362 B2 JP H0365362B2
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    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
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    • C12P19/04—Polysaccharides, i.e. compounds containing more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/46—Streptococcus ; Enterococcus; Lactococcus

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なトリグリセリド低下活性多糖類
TRS及び有効成分としてこの多糖類TRSを含有
するトリグリセリド低下乃至抗動脈硬化剤に関す
る。今日、所謂典型的成人病の１種である動脈硬
化性疾患乃至高脂血症等の治療・予防薬としては
クロフイブレート関連製剤を始めとして幾つかが
提案されていが、薬理効果及び副作用等の点でこ
れらはかならずしも充分満足し得るものとは云い
難くより効果的な薬剤への希求が一段と高まつて
いる。本発明者らは新規抗動脈硬化剤につき鋭意
研究の結果、ストレプトコツカス属に属する各種
微生物菌体乃至その培養上清から得られる新規多
糖類TRSが血中トリグリセリド値を極めて効果
的に低下せしめ得るものであり且つその起源が所
謂腸内細菌であるこれら菌体乃至培養上清の当該
抽出成分は経口では実質的無毒性であることを知
見し、本発明に到達したものである。 以下、本発明に於いて使用され得る微生物、多
糖類TRSの製法、理化学的性質及び薬理作用等
につき詳細に分説する。 微生物 １ 種類 ストレプトコツカス属に属する各種微生物が使
用され得、就中、ストレプトコツカス・フエシウ
ム、ストレプトコツカス・フエカーリス、ストレ
プトコツカス・ボービス、ストレプトコツカス・
エビウム、ストレプトコツカス・デユランス、ス
トレプトコツカス・サリヴアリウス、ストレプト
コツカス・ミテイス、ストレプトコツカス・イク
イヌス等を好適なものとして例示し得る。 更に、本発明に於いて特に有用な具体的菌株例
を微工研受託番号４ブタペスト条約寄託）により
表示すれば下記の通りである。 【表】 ２ 菌学的性質 菌学的性質の点では、本発明で使用の微生物は
同一分類菌につき公知各文献の示すものと同一の
諸性質を有する。 すなわち、本発明微生物の菌学的性質及び培養
条件等に関しては下記諸文献が参照される。 １ Bergey′ Manual of Determinative
Bacteriology，Sth ed.，490−509（1974） ２ Int.J.Syst.Bact.16114（1966） ３ Microbiol.Immunol.25(3)，257−269（1981） ４ J.Clin.Pathol.33 53−57（1980） ５ J.General Microbiol.，128713−720（1982） ６ Applied Microbiol.，23(6)1131−1139（1972） ここで、前出各種菌株につきその主な菌学的性
状を要約して表示すれば次の通りである。 【表】 【表】 更に、詳細なる菌学的性質を第2.1表、第2.2
表、第2.3表第2.4表に記載する。 【表】 【表】 【表】 【表】 ３ 培養方法 これらの微生物の培養は上記の通り常法による
ものであるが、例えばロゴザ（Rogosa）液体培
地（註）にて好気的に静置培養し、得られた培養
液を遠心分離してその菌体が採集される。 （註） ロゴサ液体培地の組成 蒸留水１中に トリプチケース 10ｇ 酵母エキス ５ｇ トリプトース ３ｇ K2HP04 ３ｇ KH2PO4 ３ｇ クエン酸三アンモニウム ２ｇ ツイーン80 １ｇ グルコース 20ｇ システイン塩酸塩 0.2ｇ ＊塩酸溶液 ５ml （PH７，121℃15分間加熱滅菌） ＊塩類溶液蒸留水100mlに MgSO4・7H2O 11.5ｇ FeSO4・7H2O 0.68ｇ MnSO4・2H2O 2.4ｇ 多糖類TRSの製法 本発明多糖類TRSの典型的製法の１例につき
その概要を各工程ごとに示せば次の通りである。 １ 菌体採集工程 前記各微生物等の菌株を前述のロゴサ液体培地
に接種し、37℃にて５〜10時間好気的に静置培養
して所定生菌数濃度の培養液をつくり、得られた
培養液を12000rpmの連続遠心分離に付し菌体を
集め、生理食塩水で２〜３回洗浄して採集菌体と
する。 ２ 菌体破壊処理工程 ａ 前記採集菌体を生理食塩水（0.85％NaCl水
溶液）に懸濁して得られる菌液を115℃で10分
間加熱（オートクレーブ）し、破壊菌体懸濁液
とする。 ｂ 前項ａ）に示す菌液を超音波破壊処理
（15KC，60分）し、破壊菌体懸濁液とする。 ３ 脱脂処理工程 前記破壊菌体懸濁液をクロロホルム・メタノー
ル（２：1V／Ｖ）混合溶媒により充分に脱脂す
る。次いで遠心分離処理（3000rpm：10分）して
クロロホルム層を捨て他を取り、これを以下の工
程に付する。 ４ 蛋白分解酵素処理工程 前記採取物を常法によりプロナーゼ、トリプシ
ン、ペプシン等の蛋白分解酵素処理する。 ここにおいて各種蛋白分解酵素中プロナーゼが
特に有用であり、その処理条件等は次の文献に準
ずる； Methods in Enzymology Vol.，p26
（1966）。 ５ 精製処理工程 前記酵素処理後の遠心分離上清液をトリクロロ
酢酸、硫酸アンモニウム等の蛋白沈澱剤等を添加
して蛋白質画分を沈澱除去し、その上清を分取す
る。次いでこの上清画分に混入するDNA，RNA
等の核酸成分及び蛋白質成分をそれらの分解酵素
により分解処理し透析を繰り返して除去する。 このようにして精製の進んだ試料は、更にゲル
ろ過法、カラムクロマトグラフ法等により精製が
繰り返されて最終的に単離された多糖類TRS精
製標品を与える。 尚、増殖菌体等からの多糖類TRSの製造は、
より一般的にはその理化学的性質（後記）を参照
して沈澱−再溶解抽出、溶剤抽出、透析、カラム
クロマトグラフ、電気泳動、ゲルろ過、或いはこ
れらの手段の組合わせなど当該分野で汎用の多く
の分別精製方法により達成され得、従つて本発明
は特定の採取精製方法に何等限定されるものでは
ない。 すなわち、当該薬理活性は糖画分に認められる
のであるから、本発明はストレプトコツカス属微
生物より糖成分を採取するこより成るトリグリセ
リド低下剤の製法にも係わるものである。そのよ
り詳細は後記実施例が参照される。尚、培養上清
の活性は菌体の夫の約1/5程度である。 多糖類TRSの理化学的性質 本発明多糖類TRSの理化学的乃至生理学的諸
性質を要約して示せば次の通りである。 １ 存在状態及び溶解特性 脱塩後、凍結乾燥して得られる粉末標品は、非
潮解性白色粉末であり、100mg／ml程度までは室
温で水に易溶、エタノール，メタノール及びアセ
トンには難溶、エーテル及びクロロホルムには不
溶。 ２ 分子量 0.3M NaCl付加25mMトリス塩酸緩衝液（PH
7.5）で平衡化させた東洋漕達社製Toyopearl
HW−55Fカラム（2.2×82cm）を用い且つ各種分
子量のデキストランを指標としたゲルろ過法によ
る分子量は14000±3000である。 ３ 比旋光度 1.8W／Ｖ％水溶液の29℃に於ける比旋光度
（日本分光工業社製OIP−４型デジタル旋光計）、
［α］29 D＝＋190.1（右旋性）。 ４ 糖構成 ａ 試料４mgを0.2M TFA（トリフロロ酢酸）と
混合し、100℃、７時間加水分解処理し、更に
TMS化処理（0.2mlヘキサメチルジシラザン試
薬（20％Ｖ／Ｖピリジン溶液）と0.02mlトリメ
チルクロロシラン添加、15分振とう、５分後注
入）し、カラム温度179℃でグルコース，ラム
ノース等につきガスクロマトグラフ分析し、更
に、カルバゾール硫酸法（Bitter−Muirの改
良法；Bitter，T.＆ Muir，H.Anal.
Biochem.４ 330（1962））によりウロン酸等を
定量した結果、グルコース70.3％，ラムノース
13.7％及びウロン酸16.0％。 ５ 酸塩基特性 試料0.1％及び0.5％水溶液のPHは共に6.71であ
り、中性糖。 ６ 赤外線吸収スペクトル 日本分光工業社製JASCO Ａ−302型赤外分光
光度計によるKBrタブレツト赤外線吸収スペク
トルは第１図に示す通りであり、図中、横軸は波
数（cm-1）縦軸は透過率（％）を示す。 ７ 元素分析 パーキン・エルマ社製240B型元素分析計によ
る元素分析値は、C37.2％，H6.4％及びO56.4％
であり、これを示性式で示せばC31H64，O35。 ８ 融点 柳本製作所社製Yanaco MP−３型微量融点測
定装置による融点は、235〜241℃。 ９ 生理学的性質 哺乳動物に対し経口投与によりその血中トリグ
リセリド値低下作用を有する。 この活性は少なくも−80〜115℃或いはPH４〜
11のはん囲内で安定である。 多糖類TRSの薬理作用 １ 薬理効果 後記実施例に示す通り本発明多糖類TRSより
成る抗動脈硬化剤は、血中トリグリセリド値を極
めて効果的に低下せしめるものであり、したがつ
て、この指標と密接な関連を有する動脈硬化症を
始めとし、高脂血症，高リポ蛋白血症，黄色腫
症，胆石症，高血圧症，糖尿病等の疾患に対しそ
の治療乃至予防薬として有用なものと云い得る。 本発明剤は又、経口投与、腹腔内投与、静注等
の手段で適用され得、その用量は通常約1μｇ〜
約0.5ｇ／Kg体重（１回）、より好ましくは経口投
与で約0.01mg〜約100mg／Kg体重（１回）程度で
あり、その剤型としては生理食塩水等への溶解液
剤、注射液剤、凍結乾燥等による粉末剤、或いは
座剤、腸溶剤、舌下錠、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤等々、通常の剤型を適当なキヤリヤ，増量剤，
希釈剤等と共に適宜選択使用し得る。 ２ 急性毒性 後記実施例に示す通り、本発明多糖類TRSの
LD50値は1200mg／Kg体重・マウス（腹腔内投与）
以上であり、経口投与の場合は実質的に無毒性で
ある。 実施例 （多糖類TRSの製造及び精製）ストレプトコツカス ・フエシウム
（Streptococcusfaecium）FERM BP−296菌株
をロゴサ液体培地２に生菌濃度１×106個／ml
接種し、37℃にて10時間、好気的に静置培養して
生菌数105個／mlの培養液を調製し、これを
12000rpmの連続遠心分離に付して菌体を採集し
（菌体乾燥重量2.0ｇ）、生理食塩水（0.85％NaCl
水溶液）で充分洗浄した後、生理食塩水に懸濁し
て菌液100ml（２×1010／ml）を得た。 次にこの菌液を115℃、10分間オートクレーブ
処理し、更にこれをクロロホルム・メタノール
（２：1V／Ｖ）混合溶媒20ml／回で３回脱脂処理
した。 脱脂処理後の菌液を3000rpm、10分間遠心分離
しその下層のクロホルム層を捨て、残りを以下の
精製単離の出発材料とした。 次いで前記材料に0.0015M CaCl2付加リン酸緩
衝液（PH7.8）100mlを加え、これをプロナーゼ
（シグマ社製プロテアーゼ・タイプ）20mgに
より47℃，24時間酵素処理し、その後更にプロナ
ーゼ10mgを添加して47℃，24時間酵素処理した。
尚、プロナーゼによる処理条件等は次の文献に準
拠した；Methods in Enzymology Vol.，P26
（1966）。得られた被処理物を3000rpm、10分間遠
心分離処理に付し上清と沈澱に分別しその上清を
取り試料液とした。 次に試料液に100％TCA（トリクロロ酢酸；
Ｗ／Ｖ）1/9容加え４℃、３時間撹拌し、
3000rpm、10分間遠心分離処理し上清と沈澱に分
別した。沈澱は更に10％TCA同量により４℃、
３時間撹拌、次いで同様に遠心分離によりその上
清を再採取後、先の上清と合わせてエーテルにて
TCA除去、洗浄処理（３回）、蒸留水50mlで希釈
して1NNaOH水溶液にて中和し、透析して完全
にTCAを除去して最終的に上清画分（乾燥重量
258mg）を得た。 この上清画分を前記と同様にプロナーゼ処理
し、更に透析処理しその透析内液（分子量＞
3500〕として精製画分（乾燥重量176mg）を得
た。 次に、この精製画分を0.05Mトリス・塩酸緩
衝液で平衡化したSephadex Ｇ−100カラム（フ
アルマシア社製）により溶出速度１ml／分でゲル
ろ過し、124ml以下のフラクシヨンを分取し、精
製画分（乾燥重量93.6mg）とした。第２図は上
記ゲルろ過のカラムクロマトグラフ図であり、図
中、横軸は溶出液量（ml）、縦軸は溶出物濃度
（μｇ／ml）を示す。 第３図は0.3M NaCl付加2.5mMトリス・塩酸
緩衝液で平衡化させたToyopearl HW−55Fカラ
ム（前出）により溶出速度１ml／分でこの精製画
分をゲルろ過した時のカカラムクロマトグラフ
図であり、図中、符号１〜３は各々糖、蛋白質、
核酸成分を示す。 このゲルろ過に於いて、同図溶出液量80〜100
mlの範囲のものを再度分取することにより、最終
的に単離、精製された本発明多糖類TRS（乾燥重
量87.9mg）を得た。 第４図はToyopearl HW−55Fカラムを用いた
上記と同条件下での多糖類TRSのカラムクロマ
トグラフ図である。 このようにして単離された多糖類TRSの理化
学的性質は前記の通りである。 ここで、以上の各工程ごとの収量（乾燥重量
mg）、蛋白質量（ローリー法）、RNA量（オルシ
ノール法）、DNA量（ジフエニルアミン法）及び
糖質量（フエノール・硫酸法）を要約して示せば
下記第３表の通りである。 表中、単位は収量を除き全て重量％である。 【表】 尚、第３表中、比活性は通常ラツトに於けるト
リグリセリド低下活性につき死菌体（オートクレ
ーブ処理菌体）の夫を１としたときの単位重量当
りの相対活性を示すものであり、測定条件等は後
記実施例に準ずる。 他方、前記１表に掲示の他の菌株を使用した場
合も、収率に多少はあるが本例と全く同様に多糖
類TRSが精製単離されることが確認された。 実施例 （多糖類TRSの薬理効果） １ トリグリセリド低下活性（） 多糖類TRS凍結乾燥精製標品各16mg／Kg体重
相当量を生理食塩水（0.85％NaCl水溶液）１ml
に溶解して試料を調製し、これを通常ラツト（雄
18週令、平均体重246ｇ；各群10匹）、通常及び無
菌マウス（雄18週令、平均体重30ｇ；各群10匹）
に経口的に連日投与後、12及び８週間飼育し、次
いでこれらラツトの下大動脈より動脈血を採集、
遠心分離して血清標品を得、トリグリセライド
TG WAKO（和光純薬社製；アセチルアセトン抽
出法）により血清標品中トリグリセリド値を測定
した。結果を第４表に要約して示す。 尚、表中、各数値は試料無投与ラツト及びマウ
ス群を対照としたときの低下率（％）である。 又、ダイエツトすなわち飼料の組成（重量％）
は下表第５表の通りでありこれを自由摂取とした
（以下、同様）。 第４表 動物種 低下率（％） 通常ラツト（12週間） 40.5 通常マウス（８週間） 45.1 無菌マウス（８週間） 39.6 第５表 カゼイン 20 大豆油 10 小麦でんぶん 61 ミネラル ４ ピタミン混合物 ２ ろ紙粉末 ３ ２ トリグリセリド低下活性（） 前記試料１mlを通常ラツト（雄18週令，平均体
重238ｇ；各群15匹）、通常及び無菌マウス（雄18
週令，平均体重31ｇ；各群10匹）に４週間、経口
的に連日投与し、前記と同様にして血清中トリグ
リセリド値を測定した。結果を第６表に示す。 尚、表中、“コレステロール負荷”又は“果糖
負荷”は、前記飼料に更に１％コレステロールを
添加したもの或いは小麦でんぶんを果糖にて全量
置換した飼料を使用した場合を示すものであり、
数値は無投与群を対照としたときの低下率（％）
である。 第６表 動物種 低下率 無菌マウス(* 45.4 通常マウス(* 41.6 通常ラツト(* 43.2通常ラツト(** 42.0 ＊）コレステロール負荷ダイエツト ＊＊）果糖負荷ダイエツト ３ トリグリセリド低下活性（） 多糖類TRS精製標品各４mg／生理食塩水１ml
の試料を、コレステロール負荷ダイエツトにより
作製した高脂血ラツト（雄18週令、平均体重250
ｇ、各群５匹）に連日経口的に２週間投与し、前
記と同様にしてその血清中トリグリセリド値を測
定した。 結果を第７表に示す。表中、対照群は試料無投
与群であり、数値は無投与群を対照としたときの
低下率である。 第７表 トリグリセリド低下率（％） 投与群 45.4 対照群 ０ ４ 用量−反応関係 多糖類TRS精製標品各0.1mg〜20mgを生食水１
mlに溶解して試料を調製し、これを通常ラツト
（雄６週令，平均体重216ｇ，各群５匹）に４週
間、経口的に連日投与し、前記と同様にして血清
中トリグリセリド値を測定した（対照無投与群）。
結果を第８表に示す。 第８表 mg／ラツトトリグリセリド低下率（平均値；％） 対 照 ０ 0.1 ＜10.0 １ 17.4 10 43.0 20 48.2 ５ 急性毒性 ICR系マウス（雄６週令、平均体重31.6±0.6
ｇ、各群10匹）を使用し、多糖類TRS精製標品
１mg，10mg及び100mgの３段階の投与量でその生
理食塩水0.5ml溶解液を腹腔内投与し、14日間マ
ウスの生死を観察した。 Behrens−Ka¨rber法に従つて算出したLD50値
は1200mg／Kg体重以上であり、経口投与の場合は
実質的に無毒性であつた。 尚、対照は生理食塩水である。 ６ 精製剤 多糖類TRS精製標品25mgを精製でんぶん末
275mgと均一に混合、打錠して経口投与用錠剤
とした。この錠剤は体重50Kgの成人における死
菌体用量約1010個／Kg体重に相当する。 多糖類TRSは炭酸カルシウム，ラクトース
等の賦形剤、でんぶん，アルギン酸塩等の顆粒
形成剤、ステアリン酸，タルク等の滑沢剤等々
と混合，打錠して経口投与用剤形態を取り得る
ものであるが、その１日当りの投与量は通常、
0.1mg〜100mg／Kg・体重程度である。 本品900mgをシロツプで呈味した精製水30c.c.
に分散、溶解してシロツプ液剤を調製した。
【図面の簡単な説明】
添付第１図は本発明多糖類TRSの赤外線吸収
スペクトル図、第２乃至４図は本発明実施例の
実験説明図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 比旋光度：［α］29 D＝＋190.1（1.8w／ｖ％
    水溶液） (b) ゲルろ過法による分子量：14000±3000 (c) ガスクロマトグラフによる糖構成：グルコー
    ス70.3％，ラムノース13.7％及び残部ウロン酸 (d) 酸塩基特性：中性多糖類、且つ (e) 生理学的活性：哺乳動物に対しその血中トリ
    グリセリド低下作用を有すること、を特徴とす
    るトリグリセリド低下活性多糖類TRS。 ２ ストレプトコツカス属に属する微生物より得
    られることを更に特徴とする特許請求の範囲第１
    項に記載の前記多糖類TRS。 ３ 有効成分として前記多糖類TRSを含有する
    ことを特徴とするトリグリセリド低下乃至抗動脈
    硬化剤。
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