JPS625991A - コレステロ−ル乃至トリグリセリド低下活性rna画分 - Google Patents
コレステロ−ル乃至トリグリセリド低下活性rna画分Info
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- JPS625991A JPS625991A JP60144828A JP14482885A JPS625991A JP S625991 A JPS625991 A JP S625991A JP 60144828 A JP60144828 A JP 60144828A JP 14482885 A JP14482885 A JP 14482885A JP S625991 A JPS625991 A JP S625991A
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- rna fraction
- streptococcus
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なコレステロ一ル乃至)・リグリセリド低
下活+1RNA画分及び有効成分としてこのRNA画分
を含有するコレステロール乃至トリグリセリド低下剤に
関する。今日、所謂典型的成人病の1種である動脈硬化
性疾患乃至高脂血症等の治療・予防薬としてはクロフィ
ブレート関連製剤を始めとして幾つがか提案されている
か゛、薬理効果及び副作用等の点でこれらはがならずし
も充分満足し得るものとは云い難くより効果的な薬剤へ
の希求が一段と高まっている。
下活+1RNA画分及び有効成分としてこのRNA画分
を含有するコレステロール乃至トリグリセリド低下剤に
関する。今日、所謂典型的成人病の1種である動脈硬化
性疾患乃至高脂血症等の治療・予防薬としてはクロフィ
ブレート関連製剤を始めとして幾つがか提案されている
か゛、薬理効果及び副作用等の点でこれらはがならずし
も充分満足し得るものとは云い難くより効果的な薬剤へ
の希求が一段と高まっている。
本発明者らは新規コレステロール乃至トリグリセリド低
下剤につき鋭意研究の結果、ストレプトコツカス属に属
する各種微生物からの特定抽出RNA画分が血中コレス
テロール及びトリグリセリド値を極めて効果的に低下せ
しめ得るものであり■4つその起源が所謂腸内細菌であ
るストレプトコツカス属の抽出画分は経口では実質的無
毒性であることを知見し、本発明に到達したものである
。
下剤につき鋭意研究の結果、ストレプトコツカス属に属
する各種微生物からの特定抽出RNA画分が血中コレス
テロール及びトリグリセリド値を極めて効果的に低下せ
しめ得るものであり■4つその起源が所謂腸内細菌であ
るストレプトコツカス属の抽出画分は経口では実質的無
毒性であることを知見し、本発明に到達したものである
。
以下、本発明に於いて使用され得る微生物、RNA画分
の製法、理化学的性質及び薬理作用等につき詳細に分脱
する。
の製法、理化学的性質及び薬理作用等につき詳細に分脱
する。
微土卿
1、種類
ストレプトコツカス属に属する各種微生物が使用され得
、就中、ストレプトコッカス中フェシウム、ストレプト
フッカス・フエカーリス、ストレフトコツカス・ボービ
ス、ストレブトコッカス・エビラム、ストレプトコッカ
ス・デユランス、ストレプトコッカス・サリヴアリウス
、ストレプトコッカス・ミテイス、ストレプトコッカス
・イクイヌス等を好適なものとして例示し得る。
、就中、ストレプトコッカス中フェシウム、ストレプト
フッカス・フエカーリス、ストレフトコツカス・ボービ
ス、ストレブトコッカス・エビラム、ストレプトコッカ
ス・デユランス、ストレプトコッカス・サリヴアリウス
、ストレプトコッカス・ミテイス、ストレプトコッカス
・イクイヌス等を好適なものとして例示し得る。
更に、本発明に於いて特に有用な具体的菌株例を徽工研
受託番号(ブタペスト条約寄託)により表示すれば下記
の通りである。
受託番号(ブタペスト条約寄託)により表示すれば下記
の通りである。
11表
菌株名 受託番号
ストレプトコッカス・7エシウム FERM
HP−296(S灯印切9■型ハq吋叩) ストレプトコッカス・7エカリス FERM 1
3P−297(顕刺乃9世唄へ9視!jリ ストレフ’)コツカス・エビラム FERM
BP−298(江ヰ切eo刈吋m1画) ストレプトコッカス・サリヴ7リウス FERM R
P−299(8μ里tococcu旦 已1:す旦明)
ストレプトコッカス・デユランス FERM
BP−30(1(Streptococ−cus d
urans)ストレプトコッカス・ミティス
FFRM BP−301(Streρ[09刈服m1
tiリ ストレプトコッカス・イクイヌス FERM
BP−、’102(Streptococcus e
qujnus)2、菌学的性質 菌学的性質の点では、本発明で使用の微生物は同−分類
菌につき公知各文献の示すものと同一の諸性質を有する
。
HP−296(S灯印切9■型ハq吋叩) ストレプトコッカス・7エカリス FERM 1
3P−297(顕刺乃9世唄へ9視!jリ ストレフ’)コツカス・エビラム FERM
BP−298(江ヰ切eo刈吋m1画) ストレプトコッカス・サリヴ7リウス FERM R
P−299(8μ里tococcu旦 已1:す旦明)
ストレプトコッカス・デユランス FERM
BP−30(1(Streptococ−cus d
urans)ストレプトコッカス・ミティス
FFRM BP−301(Streρ[09刈服m1
tiリ ストレプトコッカス・イクイヌス FERM
BP−、’102(Streptococcus e
qujnus)2、菌学的性質 菌学的性質の点では、本発明で使用の微生物は同−分類
菌につき公知各文献の示すものと同一の諸性質を有する
。
すなわち、不発明徴生物の菌学的性質及び培養条件等に
関しては下記諸文献が参照される。
関しては下記諸文献が参照される。
1)バーシイ・マニュアル・イン・デタミネイティブ・
バクテリオロジイI第8版(Bergey’ Manu
al of DeterITlinativeBact
eriology+ 8t、l+ ed、+) 490
−509 (1974)2)インターナショナル・ジャ
ーナル・イン・システミック・バクテリオロジイ、 (
Inkl、1.5ysL、 Bact、) 16114
(1966)3)マイクロバイオロジー・アンド・イ
ミュ70シイ。
バクテリオロジイI第8版(Bergey’ Manu
al of DeterITlinativeBact
eriology+ 8t、l+ ed、+) 490
−509 (1974)2)インターナショナル・ジャ
ーナル・イン・システミック・バクテリオロジイ、 (
Inkl、1.5ysL、 Bact、) 16114
(1966)3)マイクロバイオロジー・アンド・イ
ミュ70シイ。
(Micro1〕io1. I+n+nuno1.)2
5(3)、257−269 (1981)4)7ヤー
ナル・イン・クリニカル・パソロシイ、 (、J、 C
l1n。
5(3)、257−269 (1981)4)7ヤー
ナル・イン・クリニカル・パソロシイ、 (、J、 C
l1n。
Patl’+ol、) 3353−57 (1980)
5)ジャーナル・イン・ゼネラル・マイクロバイオロジ
ー。
5)ジャーナル・イン・ゼネラル・マイクロバイオロジ
ー。
(、L General Microl〕io1.、)
¥2p 713−720 (+982)6) アプライ
ド−vイクロハイオロジイ、(/1pplied Mi
crobiol、+)幻(6) 113+−1139(
1972)ここで、前出各種菌株につ終その主な菌学的
性状を要約して表示すれば次の通りである。
¥2p 713−720 (+982)6) アプライ
ド−vイクロハイオロジイ、(/1pplied Mi
crobiol、+)幻(6) 113+−1139(
1972)ここで、前出各種菌株につ終その主な菌学的
性状を要約して表示すれば次の通りである。
(本2.3.5−)リフアミルテトラゾリウムクロリド
)−4= 3、培養方法 これらの微生物の培養は」−記の通り常法によるもので
あるが、例えばロゴサ(Rogosa )液体培地(註
:工7チミオ・シー・アンド・ハウセン・ピー・ニー、
(1962)、アン・アンチデニック・アナリシス・イ
ン・ラクトバチルス・アシドフィルス、ジャーナル・イ
ン・イン7エクシヤス・デイズイーズ、(Efthy+
aiou+C,、and Hause+++ P、
A、 (1962) An antigenican
alysis of Lactobacillus
acidopl+1lus、 J、 Tnfect
。
)−4= 3、培養方法 これらの微生物の培養は」−記の通り常法によるもので
あるが、例えばロゴサ(Rogosa )液体培地(註
:工7チミオ・シー・アンド・ハウセン・ピー・ニー、
(1962)、アン・アンチデニック・アナリシス・イ
ン・ラクトバチルス・アシドフィルス、ジャーナル・イ
ン・イン7エクシヤス・デイズイーズ、(Efthy+
aiou+C,、and Hause+++ P、
A、 (1962) An antigenican
alysis of Lactobacillus
acidopl+1lus、 J、 Tnfect
。
Dis、) l 10: 258−267)にて静置
培養し、得られた培養液を遠心分離してその菌体が採集
される。
培養し、得られた培養液を遠心分離してその菌体が採集
される。
(註)
一■幀す歇体培典!l!2組處
蒸留水11中に
トリプチケース 1()g(ビービー
エル マイクロバイオロジー システムズ(BBL
Microbiology Systems)社1!
り酵母エキス 5g(ディ7コ
(DIFCO)社製) トリプトース 3g(ディ7コ
(DIFCO)社製) K2HPO43g K H2P 04 3 gク
エン酸三アンモニウム 2gツイーン80
1g グルコース 20gシスティン塩酸
塩 0.28*塩類溶液
5mρ(pH7,121℃ 15分間加熱滅菌
)*塩類溶液 蒸留水100mNに M gS O+・’71−120 11.5g
Fe50+・7l−(200,68g Mn5 O−・2 )120 2 、4g尺
NA1分界讐法 本発明RNA画分の典型的製法の1例につぎその概要を
各工程ごとに示せば次の通りである。
エル マイクロバイオロジー システムズ(BBL
Microbiology Systems)社1!
り酵母エキス 5g(ディ7コ
(DIFCO)社製) トリプトース 3g(ディ7コ
(DIFCO)社製) K2HPO43g K H2P 04 3 gク
エン酸三アンモニウム 2gツイーン80
1g グルコース 20gシスティン塩酸
塩 0.28*塩類溶液
5mρ(pH7,121℃ 15分間加熱滅菌
)*塩類溶液 蒸留水100mNに M gS O+・’71−120 11.5g
Fe50+・7l−(200,68g Mn5 O−・2 )120 2 、4g尺
NA1分界讐法 本発明RNA画分の典型的製法の1例につぎその概要を
各工程ごとに示せば次の通りである。
1、菌体採集工程
前記各微生物等の菌株を前述のロゴサ液体培地に接種し
、37℃にて5〜15時間静置培養して所定生菌数濃度
の培養液をつくり、得られた培養液を12 、00 (
l rlonの連続遠心分離に付し菌体を集め、生理食
塩水で2〜3回洗浄して採集菌体とする。
、37℃にて5〜15時間静置培養して所定生菌数濃度
の培養液をつくり、得られた培養液を12 、00 (
l rlonの連続遠心分離に付し菌体を集め、生理食
塩水で2〜3回洗浄して採集菌体とする。
2、塩酸抽出処理工程
前記採集菌体を0.2N塩酸に懸濁し、水浴上] (1
(1’C15〜15分間加熱処坤を行なう0その処理液
を10(1,000G、15分間で遠心分離を行ない、
その−ト清両分を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、透
析を行なう。その内液を凍結乾燥後、TCA液に懸濁し
4℃、3〜5時間の処理を行う。その後15.0OOG
、1 F1〜20分間の遠心分離を行ない、その−1−
清両分を水酸化す) リウム水溶液で中和後、再び透析
を行ない、内液を凍結乾燥する。
(1’C15〜15分間加熱処坤を行なう0その処理液
を10(1,000G、15分間で遠心分離を行ない、
その−ト清両分を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、透
析を行なう。その内液を凍結乾燥後、TCA液に懸濁し
4℃、3〜5時間の処理を行う。その後15.0OOG
、1 F1〜20分間の遠心分離を行ない、その−1−
清両分を水酸化す) リウム水溶液で中和後、再び透析
を行ない、内液を凍結乾燥する。
3、し酸両分分画並びに精製工程
■
前記、凍結乾燥物をセフ7デツクス G−75(ファル
マシア社製)を用いてデル濾過を行なう。溶出液を約1
0−ずつ分取し、オルシノール法による吸光度(A66
onm)のピーク値を示す画分を分画する。その両分を
さらに再度セファデック■ ス G−75(7アルマシア社製)カラムによる精製を
行ない、目的活性RNA画分か得られる。
マシア社製)を用いてデル濾過を行なう。溶出液を約1
0−ずつ分取し、オルシノール法による吸光度(A66
onm)のピーク値を示す画分を分画する。その両分を
さらに再度セファデック■ ス G−75(7アルマシア社製)カラムによる精製を
行ない、目的活性RNA画分か得られる。
尚、増殖菌体等からのRNA画分の製造は、より一般的
にはその理化学的性質(後記)を参照して沈澱−再溶解
抽出、溶剤抽出、透析、カラムクロマトグラフィ、電気
泳動、ゲル濾過、或にはこれらの手段の組合わせなど当
該分野で汎用の多くの分別精製方法により達成され得、
従って本発明は特定の採取精製方法に何等限定されるも
のではない。
にはその理化学的性質(後記)を参照して沈澱−再溶解
抽出、溶剤抽出、透析、カラムクロマトグラフィ、電気
泳動、ゲル濾過、或にはこれらの手段の組合わせなど当
該分野で汎用の多くの分別精製方法により達成され得、
従って本発明は特定の採取精製方法に何等限定されるも
のではない。
すなわち、当該薬理活性はRNA画分に認められるので
あるか1本発明はストレプトコツカス属微生物よりRN
A画分を採取することよ1)成るコレステロール乃至ト
リグリセリド低下剤の製法にも係わるものである。
あるか1本発明はストレプトコツカス属微生物よりRN
A画分を採取することよ1)成るコレステロール乃至ト
リグリセリド低下剤の製法にも係わるものである。
RNA画分の環4V町η性質
本発明RNA画分の理化学的性質乃至生理学的性質を要
約して示せば次の通りである。
約して示せば次の通りである。
1、存在状態、溶解特性
RNA画分を凍結乾燥して得られる粉末標品は、微黄色
の粉末である。
の粉末である。
水晶は、水、IN水酸化ナトリウム溶液及びIN塩酸に
可溶であり、アルコール、エーテルには不溶であり、ベ
ンゼンには難溶である。
可溶であり、アルコール、エーテルには不溶であり、ベ
ンゼンには難溶である。
2、分子量
0.05M)リス塩酸緩衝液(pH7,4)を溶出液に
、セファ■ クリル(Sephacryl) S−200(7フル
vシア社製)を用いて、品にはデキストランを用い、糖
換算値として算出した。その結果を第1図に示した。図
中、横軸は溶出容量(−)、縦軸は分子量、点Aが本発
明RNA画分、点Bは分子量5,000、点Cは分子量
40,000、点りは分子量70,000を示す。
、セファ■ クリル(Sephacryl) S−200(7フル
vシア社製)を用いて、品にはデキストランを用い、糖
換算値として算出した。その結果を第1図に示した。図
中、横軸は溶出容量(−)、縦軸は分子量、点Aが本発
明RNA画分、点Bは分子量5,000、点Cは分子量
40,000、点りは分子量70,000を示す。
以上の結果より分子量は約2,700程度と決定された
。
。
3、赤外線吸収スペクトル
日本分光工業株式会社製JASCOA−302型赤外分
光光度計によるKBrタブレット赤外線吸収スペクトル
は第2図に示す通りであり、図中、横軸は波数(Cm−
’L縦軸は透過率(%)を示す。
光光度計によるKBrタブレット赤外線吸収スペクトル
は第2図に示す通りであり、図中、横軸は波数(Cm−
’L縦軸は透過率(%)を示す。
4、核酸の塩基組成
核酸の加水分解物を高速液体クロマトグラフィー(注1
)にて分析した。その結果、rl、3N KOI−1
1ml、37℃、18時間 加水分解処理(HCIで中
和)で、U(ウラシル): (i(グアニン)二〇(シ
トシン):A(アデニン) = 13.0 : ]
6.(’l :16jl : 10.0であることが
判明した。
)にて分析した。その結果、rl、3N KOI−1
1ml、37℃、18時間 加水分解処理(HCIで中
和)で、U(ウラシル): (i(グアニン)二〇(シ
トシン):A(アデニン) = 13.0 : ]
6.(’l :16jl : 10.0であることが
判明した。
以下余白
(注1)
高速液本クロマトグラフィー(HT’CI、)の条件は
下記の通りである。
下記の通りである。
II P CI、:日立 655 液1本クロマトグラ
フ検出11器:rl立 638−41 可変波長It
Vモニター 27 fi IIm、スケール1.28カ
ラム:パーティシル (Part+si l) 11’
l S A X溶出液:0.(IsM KILr’04
緩衝液(p t−13,(’) 5 ) 流出速度: 1 、 (i J/+。1□標準物質: 2’(3゛)−AMP、7リー ロット No、12
’(3’)−G[’、フリー Oyト No、41’)
3232’(3’)−CMP、フリー ayト No、
5212’(3’)−IMF、フリー oット No、
4(’16295、生理学的性質 哺乳動物に対し経口投与、によりその血中コレステロー
ル乃至トリグリセリド値低下作用を有する。
フ検出11器:rl立 638−41 可変波長It
Vモニター 27 fi IIm、スケール1.28カ
ラム:パーティシル (Part+si l) 11’
l S A X溶出液:0.(IsM KILr’04
緩衝液(p t−13,(’) 5 ) 流出速度: 1 、 (i J/+。1□標準物質: 2’(3゛)−AMP、7リー ロット No、12
’(3’)−G[’、フリー Oyト No、41’)
3232’(3’)−CMP、フリー ayト No、
5212’(3’)−IMF、フリー oット No、
4(’16295、生理学的性質 哺乳動物に対し経口投与、によりその血中コレステロー
ル乃至トリグリセリド値低下作用を有する。
RNA画分の薬理作用−
1、薬理効果
後記実施例に示す通り本発明RIqA画分より成る抗動
脈硬化剤は、血中コレステロール乃至トリグリセリド値
を極めて効果的に低下せしめるものであり、したがって
、この指標と密接な関連を有する動脈硬化症を始めとし
、高脂血症、脳動脈硬化性疾患、高リポ蛋白血症、黄色
腫症、胆石症、肝・胆道疾患、腎疾患(ネフローゼ症候
群)、高血圧症、糖尿病、心臓病、内分泌疾患、甲状腺
機能低下症、肥満症等の疾患に対しその治療乃至予防薬
として有用なものと云い得る。
脈硬化剤は、血中コレステロール乃至トリグリセリド値
を極めて効果的に低下せしめるものであり、したがって
、この指標と密接な関連を有する動脈硬化症を始めとし
、高脂血症、脳動脈硬化性疾患、高リポ蛋白血症、黄色
腫症、胆石症、肝・胆道疾患、腎疾患(ネフローゼ症候
群)、高血圧症、糖尿病、心臓病、内分泌疾患、甲状腺
機能低下症、肥満症等の疾患に対しその治療乃至予防薬
として有用なものと云い得る。
本発明剤は又、経口投与、腹腔内投与、静注等の手段で
適用され得、その用量は通常約10μg〜約0 、5
g/kg体重(1回)、より好ましくは経口投与で約0
.1 H〜約50H/kg体重(1回)程度であり、そ
の剤型としては生理食塩水等への溶解液剤、注射液剤、
凍結乾燥等による粉末剤、或いは座剤、腸溶剤ミ舌下錠
、 粒剤、錠剤、カプセル剤等々、通常の剤型を適当な
キャリヤ、増量剤、希釈剤等と共に適宜選択使用し得る
。
適用され得、その用量は通常約10μg〜約0 、5
g/kg体重(1回)、より好ましくは経口投与で約0
.1 H〜約50H/kg体重(1回)程度であり、そ
の剤型としては生理食塩水等への溶解液剤、注射液剤、
凍結乾燥等による粉末剤、或いは座剤、腸溶剤ミ舌下錠
、 粒剤、錠剤、カプセル剤等々、通常の剤型を適当な
キャリヤ、増量剤、希釈剤等と共に適宜選択使用し得る
。
2、急性毒性
後記実施例に示す通り、本発明RNA画分のLr)、値
は1 + 26 On+g/kg体重・マウス(腹腔内
投与)以」二であり、経口投与の場合は実質的に無毒性
である。
は1 + 26 On+g/kg体重・マウス(腹腔内
投与)以」二であり、経口投与の場合は実質的に無毒性
である。
采施例土
(RNA画分の製造及び精製)
ストレプトコッカス・7エシウム(Streptoco
ccus faecium)ADV 11009(F
ERBP−296)菌株をロゴサ液体培地1001.3
7℃にて10時間、静置培養して得られる湿菌体320
gに0.81の0.2N塩酸を加え、水浴」二100℃
、10分間加熱処理を行なった。加熱処理やを100,
0OOG、15分間遠心分離を行ない、その」二清両分
をとり、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、スペクトラ
ボア(SPECTCTRAPORSSpectra+n
Medical Tndustries)社製透
析膜を用い、透析(カット・オフ3500 )を行なっ
た。その内液を凍結乾燥後、8%TCA液に懸濁し4°
C(低温室)、4時間の処理を行なった後、15700
0G、15分間遠心分離を行ない、その−に清両分を水
酸化ナトリウム溶液で中和後再び透析(カット・オフ
350 T’l )を行なった。その内液を凍結乾燥後
、セフ7デ■ マウス G−75(7アルマシア社製) 4×100c
llのカラムを用い、0.2Mピリジン酢酸緩衝液(p
H5,+12)を溶出液としてゲル濾過を行なった。約
10−ずつ分取し、それぞれの7ラクシヨンについてフ
ェノール硫酸法、オルシノール法、ロウツー法で定量を
行なった。その結果を第3図に示した。図中、横軸は7
ラクシうン・ナンバー、縦軸は吸光度、グラフEはフェ
ノール硫酸法(A<9onm)、グラフFはオルシノー
ル法(A6G、1nl11)を示す。尚、ロウツー法(
A7sonm)での定量は、吸光度が常にゼロであった
。
ccus faecium)ADV 11009(F
ERBP−296)菌株をロゴサ液体培地1001.3
7℃にて10時間、静置培養して得られる湿菌体320
gに0.81の0.2N塩酸を加え、水浴」二100℃
、10分間加熱処理を行なった。加熱処理やを100,
0OOG、15分間遠心分離を行ない、その」二清両分
をとり、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、スペクトラ
ボア(SPECTCTRAPORSSpectra+n
Medical Tndustries)社製透
析膜を用い、透析(カット・オフ3500 )を行なっ
た。その内液を凍結乾燥後、8%TCA液に懸濁し4°
C(低温室)、4時間の処理を行なった後、15700
0G、15分間遠心分離を行ない、その−に清両分を水
酸化ナトリウム溶液で中和後再び透析(カット・オフ
350 T’l )を行なった。その内液を凍結乾燥後
、セフ7デ■ マウス G−75(7アルマシア社製) 4×100c
llのカラムを用い、0.2Mピリジン酢酸緩衝液(p
H5,+12)を溶出液としてゲル濾過を行なった。約
10−ずつ分取し、それぞれの7ラクシヨンについてフ
ェノール硫酸法、オルシノール法、ロウツー法で定量を
行なった。その結果を第3図に示した。図中、横軸は7
ラクシうン・ナンバー、縦軸は吸光度、グラフEはフェ
ノール硫酸法(A<9onm)、グラフFはオルシノー
ル法(A6G、1nl11)を示す。尚、ロウツー法(
A7sonm)での定量は、吸光度が常にゼロであった
。
」1記グラフ!を過のオルシノール法にオ;けるピーク
値の両分を■ 得、さらにその両分を再ゲル濾過(セファデックス G
−75(7フルマシ7社製))による精製を行ない、目
的活性RNA画分1.84gを得た。
値の両分を■ 得、さらにその両分を再ゲル濾過(セファデックス G
−75(7フルマシ7社製))による精製を行ない、目
的活性RNA画分1.84gを得た。
目的活性RNA画分の成分組成を測定した結果を第3表
に示した。
に示した。
他方、前記第1表に掲示の池の菌株を使用した場合も収
率に多少はあるが、本例と全く同し様にRNA画分が精
製画分としで得られることが確認された。
率に多少はあるが、本例と全く同し様にRNA画分が精
製画分としで得られることが確認された。
尚′、ここで得たRNA画分の理化学的性質等は前記の
通りである。
通りである。
ス施舛↓
(RNA画分の薬理効果)
1、コレステロール乃至トリグリセリド低下活性(1)
RNA画分凍結乾燥精製標品各110l11/に8体重
相当量を精製水1−に溶解して試料を調製し、これを通
常ラット(雄18週令、平均体重242g+各群5匹)
、通常及び無菌マウス(雄10週令、平均体重19.1
g;各群5匹)に経口的に連日投与後、12及び8週間
飼育し、次いでこれらの下動脈より動脈血を採集、遠心
分離して血清標品を得、コレスキット(商品名;関東化
学社製、ヅルコウスキー法)により血清標品中コレステ
ロール値を、トリグリセライド TGWAKO(和光純
薬社製;アセチルアセトン抽出法)により血清標品中ト
リグリセリド値を測定した。結果を第4表に要約して示
す。
RNA画分凍結乾燥精製標品各110l11/に8体重
相当量を精製水1−に溶解して試料を調製し、これを通
常ラット(雄18週令、平均体重242g+各群5匹)
、通常及び無菌マウス(雄10週令、平均体重19.1
g;各群5匹)に経口的に連日投与後、12及び8週間
飼育し、次いでこれらの下動脈より動脈血を採集、遠心
分離して血清標品を得、コレスキット(商品名;関東化
学社製、ヅルコウスキー法)により血清標品中コレステ
ロール値を、トリグリセライド TGWAKO(和光純
薬社製;アセチルアセトン抽出法)により血清標品中ト
リグリセリド値を測定した。結果を第4表に要約して示
す。
尚、表中、各数値は試料無投与ラット及びマウス群を対
照としたときの低下率(%)である。
照としたときの低下率(%)である。
又、標準ダイエツトすなわち標準飼料の紹成(重電%)
は下記第5表の通りでありこれを自由摂取とした。(以
下、同様)第4表 動物種 コレステロール トリグリセリド(投
与期間) 低下率(%) 低下率(%)通常
ラット 21,3 24.6(
12週間) 通常マウス 24.6 35.5(
8週間) 無菌マウス 33,1 38.5(
8週間) 第5表 ミルクカゼイン 20 大豆油 10 小麦でんぷん 61 (a ミネラル 4 ビタミン混合ib 2 ろ紙粉末(セルロース) 3 フィリンプスフ1−ト氏塩 (岩井化学薬品製)リン酸
二カリウム 322(8/ 1000g)炭
酸カルシウム 300 食塩 167 硫酸マグネシウム 102 リン酸二カルシウム 75 クエン酸鉄 27.5硫酸銅
0.3塩化亜鉛
0.25硫酸マンガン 5.1ヨ
ウ化カリウム 0.8塩化コバルト
0.05*:フィリップス・ピー・エイ
チ アンド ノ1−ト・イー・ビー、ザ・エフェクト・
インφオー〃ニック・グイエタリー・コンステイチュエ
ンツ、アボン・コロニック・フルオリン・トキシコシス
・イン・ザ・ラット。
は下記第5表の通りでありこれを自由摂取とした。(以
下、同様)第4表 動物種 コレステロール トリグリセリド(投
与期間) 低下率(%) 低下率(%)通常
ラット 21,3 24.6(
12週間) 通常マウス 24.6 35.5(
8週間) 無菌マウス 33,1 38.5(
8週間) 第5表 ミルクカゼイン 20 大豆油 10 小麦でんぷん 61 (a ミネラル 4 ビタミン混合ib 2 ろ紙粉末(セルロース) 3 フィリンプスフ1−ト氏塩 (岩井化学薬品製)リン酸
二カリウム 322(8/ 1000g)炭
酸カルシウム 300 食塩 167 硫酸マグネシウム 102 リン酸二カルシウム 75 クエン酸鉄 27.5硫酸銅
0.3塩化亜鉛
0.25硫酸マンガン 5.1ヨ
ウ化カリウム 0.8塩化コバルト
0.05*:フィリップス・ピー・エイ
チ アンド ノ1−ト・イー・ビー、ザ・エフェクト・
インφオー〃ニック・グイエタリー・コンステイチュエ
ンツ、アボン・コロニック・フルオリン・トキシコシス
・イン・ザ・ラット。
ジャーナル・イン・バイオロジイカル・ケミストリイ(
Phillips、 P、I(、and I(art、
E、 B、t Theeffect of
organic dietary const
itue++ts uponchronic fl
uorine Loxicosis in th
e rat、 J。
Phillips、 P、I(、and I(art、
E、 B、t Theeffect of
organic dietary const
itue++ts uponchronic fl
uorine Loxicosis in th
e rat、 J。
Biol、 Chem、)、 Lリ−、657,(19
35)(1〕 ■ パンビタン末 (武田薬品工業KK製)20 (g/
100g) 塩化フリン 10パントテン酸カ
ルシウム 0.15ビリY′キシン塩酸塩
0.006イノシトール
1.0小麦でんぷん 68
.8−20= 2、コレステロール乃至トリグリセリド低下活性(旧前
記試料1.0社を通常ラット(雄18週令、平均体重2
35g;各群5匹)、通常及び無菌マウス(雄10週令
、平均体重23g;各群5匹)に12週間、経口的に連
日投与し前記と同様にして血清中コレステロール及びト
リグリセリド値を測定した。
35)(1〕 ■ パンビタン末 (武田薬品工業KK製)20 (g/
100g) 塩化フリン 10パントテン酸カ
ルシウム 0.15ビリY′キシン塩酸塩
0.006イノシトール
1.0小麦でんぷん 68
.8−20= 2、コレステロール乃至トリグリセリド低下活性(旧前
記試料1.0社を通常ラット(雄18週令、平均体重2
35g;各群5匹)、通常及び無菌マウス(雄10週令
、平均体重23g;各群5匹)に12週間、経口的に連
日投与し前記と同様にして血清中コレステロール及びト
リグリセリド値を測定した。
結果を第6表に示す。 尚、表中、“コレステロール負
荷゛又は“果糖負荷゛は、前記試料に更に1%コレステ
ロールを添加したもの或いは小麦でんぷんを果糖にて全
量置換した飼料を使用した場合を示すものであり、数値
は無投与群を対照としtこときの低下率(%)である。
荷゛又は“果糖負荷゛は、前記試料に更に1%コレステ
ロールを添加したもの或いは小麦でんぷんを果糖にて全
量置換した飼料を使用した場合を示すものであり、数値
は無投与群を対照としtこときの低下率(%)である。
第−炙」
動 物 種 ゛ コレステロール トリグリセリド
低下率(%) 低下率(%) (木 無菌マウス 30.4. 35.:
’1(* 通常マウス 31,6 36.9−
(* 通常フット 32.6 39.
4本)コレステロール負荷ダイエツト **)果糖負荷ダイエツト 3、コレステロール乃至トリグリセリド低下活性(I)
RNA画分精製標品1,0+ng/kg体重相当量を精
製水1.0−に溶解した試料を、コレステロール負荷ダ
イエツトにより作製した高脂血症ラット(雄8週令、平
均体重213g ;各群5匹)に連日経口的に2週間投
与し、前記と同様にしてその血清中コレステロール及び
トリグリセリド値を測定した。
低下率(%) 低下率(%) (木 無菌マウス 30.4. 35.:
’1(* 通常マウス 31,6 36.9−
(* 通常フット 32.6 39.
4本)コレステロール負荷ダイエツト **)果糖負荷ダイエツト 3、コレステロール乃至トリグリセリド低下活性(I)
RNA画分精製標品1,0+ng/kg体重相当量を精
製水1.0−に溶解した試料を、コレステロール負荷ダ
イエツトにより作製した高脂血症ラット(雄8週令、平
均体重213g ;各群5匹)に連日経口的に2週間投
与し、前記と同様にしてその血清中コレステロール及び
トリグリセリド値を測定した。
結果を第7表に示す。表中、対照群は試料無投与群であ
り、数値は無投与群を対照としたときの低下率(%)で
ある。
り、数値は無投与群を対照としたときの低下率(%)で
ある。
〔」
コレステロール トリグリセリド
投与群 29.8 36.3
対照群 0 (1
4、用量−反応関係
RNA画分精製標品各0.1 mg−20+Bを精製水
1mlに溶解して、試料を調製し、これを通常ラット(
雄6週令、平均体重207g;各群5匹)に4週間、経
口的に連日投ち腰前記と同様にして血清中コレステロー
ル値及びトリグリセリド値を測定した。(対照:無投与
群) 結果を第8表に示す。
1mlに溶解して、試料を調製し、これを通常ラット(
雄6週令、平均体重207g;各群5匹)に4週間、経
口的に連日投ち腰前記と同様にして血清中コレステロー
ル値及びトリグリセリド値を測定した。(対照:無投与
群) 結果を第8表に示す。
第8表
Ing/ラット コレステロール トリグリセ
リド低下率(%) 低下率(%) 対照 ()() 0.1 6,9 11,11
14.9 21.51r)
39,8 42,620
42.6 45.35、急性
毒性 ICR系マウス(雄6週令、平均体重28.4±0.5
g、各群10匹)を使用し、RNA画分精製標品111
1g、 1 (l mg及び1100ti1の3段階の
投与量でその生理食塩水0.5mf!溶解液を腹腔内投
与しζ 14日間マウスの生死を観察した。
リド低下率(%) 低下率(%) 対照 ()() 0.1 6,9 11,11
14.9 21.51r)
39,8 42,620
42.6 45.35、急性
毒性 ICR系マウス(雄6週令、平均体重28.4±0.5
g、各群10匹)を使用し、RNA画分精製標品111
1g、 1 (l mg及び1100ti1の3段階の
投与量でその生理食塩水0.5mf!溶解液を腹腔内投
与しζ 14日間マウスの生死を観察した。
ベレンスーケルベル法(Behrens −K11rb
er法)に従って算出したLD5.値は1 + 260
111g/kg体重以上であり、経口投与の場合は実質
的に無毒性であった。尚、対照は生理食塩水である。
er法)に従って算出したLD5.値は1 + 260
111g/kg体重以上であり、経口投与の場合は実質
的に無毒性であった。尚、対照は生理食塩水である。
6、製剤例
■ RNA画分精製標品25m8を精製でんぷん末27
5+111?と均一に混合、打錠して経口投与用錠剤と
した。この錠剤は体重50kgの成人における死菌体用
量約2X1010個/kg体重に相当する。
5+111?と均一に混合、打錠して経口投与用錠剤と
した。この錠剤は体重50kgの成人における死菌体用
量約2X1010個/kg体重に相当する。
■ RNA画分は炭酸カルシウム、ラクトース等の賦形
剤、でんぷん、アルギン酸塩等の顆粒形成剤、ステアリ
ン酸、タルク等の滑沢剤等々と混合、打錠して経口投学
用剤形態を取り得るものであるが、その1日当りの投与
量は通常、0.11IIg〜50+++g/kg・体重
程度である。
剤、でんぷん、アルギン酸塩等の顆粒形成剤、ステアリ
ン酸、タルク等の滑沢剤等々と混合、打錠して経口投学
用剤形態を取り得るものであるが、その1日当りの投与
量は通常、0.11IIg〜50+++g/kg・体重
程度である。
■ 水晶900「ogをシロップで呈味した精製水30
m1に分散、溶解してシロップ液剤を調製した。
m1に分散、溶解してシロップ液剤を調製した。
第1乃至3図は本発明実験例説明図である。
Claims (3)
- (1)(a)ゲル濾過法による分子量:2,000±1
,000(b)核酸の塩基組成比: ウラシル:グアニン:シトシン:アデニン =13.0:16.0:16.0:10.0(c)赤外
線吸収スペクトル:添付第2図に示す通りである(d)
哺乳動物に対しその血中コレステロール乃至トリグリセ
リド低下作用を有することを特徴とするコレステロール
乃至トリグリセリド低下活性RNA画分。 - (2)ストレプトコッカス属に属する微生物より得られ
ることを更に特徴とする特許請求の範囲第(1)項に記
載の前記RNA画分。 - (3)有効成分として前記RNA画分を含有することを
特徴とするコレステロール乃至トリグリセリド低下活性
剤。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60144828A JPS625991A (ja) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | コレステロ−ル乃至トリグリセリド低下活性rna画分 |
EP86304773A EP0207700B1 (en) | 1985-07-03 | 1986-06-20 | Hypocholesterolemically and/or hypotriclyceridemically active rna fractions |
DE8686304773T DE3686607T2 (de) | 1985-07-03 | 1986-06-20 | Hypocholesttrinaemisch und/oder hypotriglyceridaemisch aktive rns-fraktionen. |
US06/877,125 US4833129A (en) | 1985-07-03 | 1986-06-23 | Hypocholesterolemically and/or hypotriglyceridemically active RNA fractions |
CA000512300A CA1276898C (en) | 1985-07-03 | 1986-06-24 | Hypocholesterolemically and/or hypotriglyceridemically active rna fractions |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60144828A JPS625991A (ja) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | コレステロ−ル乃至トリグリセリド低下活性rna画分 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS625991A true JPS625991A (ja) | 1987-01-12 |
Family
ID=15371390
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60144828A Pending JPS625991A (ja) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | コレステロ−ル乃至トリグリセリド低下活性rna画分 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4833129A (ja) |
EP (1) | EP0207700B1 (ja) |
JP (1) | JPS625991A (ja) |
CA (1) | CA1276898C (ja) |
DE (1) | DE3686607T2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63145757A (ja) * | 1987-10-15 | 1988-06-17 | Toyo Alum Kk | 軟質アルミニウム箔の製造方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ335974A (en) * | 1996-11-28 | 2000-06-23 | Henkel Kgaa | Hypocholesteremic agents containing tocopherols and phytostanol (phytosterols) |
Family Cites Families (23)
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GB930100A (en) * | 1959-03-09 | 1963-07-03 | Dunlop Rubber Co | Flexible containers for liquids |
FR3626M (fr) * | 1963-11-13 | 1965-10-18 | Lucien Nouvel | Médicament pour affections intestinales. |
DE2106154C3 (de) * | 1971-02-10 | 1974-10-31 | Morishita Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka (Japan) | Verfahren zur Herstellung eines Milchsäurebakterien-Präparates |
JPS539029B2 (ja) * | 1972-05-31 | 1978-04-03 | ||
FR2353293A1 (fr) * | 1976-06-03 | 1977-12-30 | Beljanski Mirko | Polyribonucleotides ayant une activite dans la genese des leucocytes et des plaquettes sanguines |
JPS543100A (en) * | 1977-06-10 | 1979-01-11 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | Extraction of ribonucleic acid |
FR2405301A1 (fr) * | 1977-10-04 | 1979-05-04 | Api Labor | Substrats et procede permettant l'identification rapide de bacteries du genre streptococcus |
ZA794413B (en) * | 1978-09-01 | 1980-08-27 | Us Government | Protection against dental caries |
FR2444464A1 (fr) * | 1978-12-19 | 1980-07-18 | Fabre Sa Pierre | Proteoglycanes bacteriens purifies, procede pour leur preparation et vaccin les contenant |
CH645728A5 (fr) * | 1979-01-30 | 1984-10-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Procede de determination de la teneur en substances contenant des liaisons glucosidiques associees aux tumeurs, application de ce procede et necessaire pour sa mise en oeuvre. |
JPS5946491B2 (ja) * | 1979-03-14 | 1984-11-13 | 極東脂肪酸株式会社 | 喘息治療剤 |
JPS55154038A (en) * | 1979-05-18 | 1980-12-01 | Hitachi Ltd | Shadow mask retaining frame body |
JPS5946492B2 (ja) * | 1979-07-12 | 1984-11-13 | 極東脂肪酸株式会社 | 脂質酸化抑制剤 |
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DE3071972D1 (en) * | 1979-11-02 | 1987-06-25 | Theurer Karl | Process for concentration of tumor-inhibiting substances |
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JPS58131917A (ja) * | 1982-02-01 | 1983-08-06 | Advance Res & Dev Co Ltd | 抗動脈硬化剤 |
DE3305047A1 (de) * | 1982-02-19 | 1983-09-22 | Terumo Kabushiki Kaisha trading as Terumo Corp., Tokyo | Polysaccharide, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
JPS5927833A (ja) * | 1982-08-06 | 1984-02-14 | Advance Res & Dev Co Ltd | コレステロール乃至トリグリセリド低下剤 |
JPS59122428A (ja) * | 1982-12-28 | 1984-07-14 | Advance Res & Dev Co Ltd | コレステロ−ル低下活性蛋白質 |
JPS6028401A (ja) * | 1983-07-27 | 1985-02-13 | Advance Res & Dev Co Ltd | トリグリセリド低下活性多糖類 |
JPS615022A (ja) * | 1984-06-19 | 1986-01-10 | Advance Res & Dev Co Ltd | 腸内細菌叢改善剤 |
JPS61151128A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-09 | Advance Res & Dev Co Ltd | コレステロ−ル低下活性rna画分 |
-
1985
- 1985-07-03 JP JP60144828A patent/JPS625991A/ja active Pending
-
1986
- 1986-06-20 EP EP86304773A patent/EP0207700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-20 DE DE8686304773T patent/DE3686607T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-23 US US06/877,125 patent/US4833129A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-24 CA CA000512300A patent/CA1276898C/en not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63145757A (ja) * | 1987-10-15 | 1988-06-17 | Toyo Alum Kk | 軟質アルミニウム箔の製造方法 |
JPH0310705B2 (ja) * | 1987-10-15 | 1991-02-14 | Toyo Aluminium Kk |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0207700A3 (en) | 1988-11-17 |
DE3686607T2 (de) | 1993-01-21 |
EP0207700B1 (en) | 1992-09-02 |
EP0207700A2 (en) | 1987-01-07 |
CA1276898C (en) | 1990-11-27 |
US4833129A (en) | 1989-05-23 |
DE3686607D1 (de) | 1992-10-08 |
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