JP2013198737A - 生体適合性高分子を用いた移植用材料 - Google Patents
生体適合性高分子を用いた移植用材料 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013198737A JP2013198737A JP2013058334A JP2013058334A JP2013198737A JP 2013198737 A JP2013198737 A JP 2013198737A JP 2013058334 A JP2013058334 A JP 2013058334A JP 2013058334 A JP2013058334 A JP 2013058334A JP 2013198737 A JP2013198737 A JP 2013198737A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- derivative film
- epoxide derivative
- group
- epoxide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 title description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 title 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 title 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 97
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 97
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- -1 hyaluronic acid epoxide Chemical class 0.000 claims description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims description 12
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 claims description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 8
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 8
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 5
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl trimethyl methane Natural products CCC(C)(C)C HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 4
- PGMKGZOHRBZSSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethenoxymethyl]oxirane Chemical group C1OC1COC=COCC1CO1 PGMKGZOHRBZSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000005445 natural material Substances 0.000 claims description 3
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 3
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 3
- FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N (2R,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-acetamido-2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3-sulfooxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H]([C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]2O)C(O)=O)[C@H]1NC(C)=O FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N 0.000 claims description 2
- UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1C UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDPLHDGYGLENEI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)propan-2-yloxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(C)COCC1CO1 HDPLHDGYGLENEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(oxiran-2-ylmethoxy)hexoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCCCOCC1CO1 WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KUAUJXBLDYVELT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,2-dimethyl-3-(oxiran-2-ylmethoxy)propoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCC(C)(C)COCC1CO1 KUAUJXBLDYVELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000008055 Heparan Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 claims description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000054 Syndecan-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 2
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPQIRFXIDGVWBA-UHFFFAOYSA-N 2-[13,17,18,21-tetrahydroxy-7-(hydroxymethyl)-2,10,14-trioxo-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy-3,6,9,15-tetraoxatetracyclo[10.7.1.14,8.016,20]henicosa-1(19),16(20),17-trien-11-yl]acetic acid Chemical compound OC1C2OC(=O)C(C3=4)=CC(O)=C(O)C=4OC(=O)C(O)C3C(CC(O)=O)C(=O)OC1C(CO)OC2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 HPQIRFXIDGVWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 240000006891 Artemisia vulgaris Species 0.000 description 1
- 240000001548 Camellia japonica Species 0.000 description 1
- 235000002568 Capsicum frutescens Nutrition 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 241001391944 Commicarpus scandens Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 244000301850 Cupressus sempervirens Species 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 235000011511 Diospyros Nutrition 0.000 description 1
- 244000236655 Diospyros kaki Species 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 208000005422 Foreign-Body reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000555682 Forsythia x intermedia Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 240000000691 Houttuynia cordata Species 0.000 description 1
- 235000013719 Houttuynia cordata Nutrition 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 240000000249 Morus alba Species 0.000 description 1
- 235000008708 Morus alba Nutrition 0.000 description 1
- 244000265736 Nelumbo pentapetala Species 0.000 description 1
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 244000170916 Paeonia officinalis Species 0.000 description 1
- 235000006484 Paeonia officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000237509 Patinopecten sp. Species 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- 235000011442 Prunus x yedoensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000220307 Prunus yedoensis Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000194048 Streptococcus equi Species 0.000 description 1
- 241000120569 Streptococcus equi subsp. zooepidemicus Species 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000010726 Vigna sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000042314 Vigna unguiculata Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 235000018597 common camellia Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000000490 cosmetic additive Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229940074731 ophthalmologic surgical aids Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 235000020637 scallop Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004154 testing of material Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J5/00—Manufacture of articles or shaped materials containing macromolecular substances
- C08J5/18—Manufacture of films or sheets
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L101/00—Compositions of unspecified macromolecular compounds
- C08L101/02—Compositions of unspecified macromolecular compounds characterised by the presence of specified groups, e.g. terminal or pendant functional groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Polyethers (AREA)
Abstract
【課題】ヒドロキシ（−ＯＨ）末端基を含む高分子とヒアルロン酸とを混合した溶液にエポキシド架橋剤を反応して製造されたヒドロキシ（−ＯＨ）末端基を含む高分子が含まれていることから、物理的な強度、体内安定性、柔軟性、生体組織への付着性及び生体適合性を向上させることのできるヒアルロン酸誘導体フィルムの提供。
【解決手段】ヒドロキシ（−ＯＨ）末端基を含む高分子を含有してなることを特徴とするヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルム。
【選択図】図１
【解決手段】ヒドロキシ（−ＯＨ）末端基を含む高分子を含有してなることを特徴とするヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルム。
【選択図】図１
Description
本発明はヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムに係り、さらに詳しくは、ヒドロキシ（−ＯＨ）末端基を含む高分子とヒアルロン酸とを混合した溶液にエポキシド架橋剤を反応して製造されて物理的強度、体内安定性、柔軟性、生体組織への付着性及び生体適合性を向上させたフィルム状のヒドロキシ末端基を含む高分子が含まれているヒアルロン酸誘導体に関する。
１９３４年にマイヤー（Meyer）とパルマー（Palmer）によって眼のガラス体液から最初に分離されたヒアルロン酸は、多価陰イオンムコ多糖体であって、自然系に広く存在する生体高分子物質である［Meyer K. et al.,Journal of Biology and Chemistry 107 629-34 (1934)］。ヒアルロン酸は、動物の胎盤、眼、関節などの連結組織内に多量存在し、ストレプトコッカス（Streptococcus）属微生物であるストレプトコッカス・エクイ（Streptococcus equi）、ストレプトコッカス・ズーエピデミクス（Streptococcuszooepidemicus）などからも産生される。構造的に、グルクロン酸とアミノ糖とがβ（１，３）グリコシド結合によって連結された繰り返し単位がさらにβ（１，４）グリコシド結合によって連続して連結された長い鎖構造を形成している［Balazs E. A. et al., Biochemical Journal, 235, 903,1986; Toole B.P. et al., Journal of Internal Medicine, 242, 35-40(1997)］。
ヒアルロン酸は、生体適合性に優れており、しかも、溶液状態で高い粘弾性の特性を有することから、化粧品添加剤などの化粧品用途だけではなく、眼科用手術補助剤、関節機能改善剤、薬物伝達物質及び点眼剤などの種々の用途に広く用いられている。しかしながら、ヒアルロン酸自体だけでは生体内（in vivo）または酸、アルカリなどの条件で分解され易いためその使用が制限的である。この理由から、構造的に安定したヒアルロン酸誘導体を開発するための多大な努力が注がれてきている[Laurent T.C. et al., Portland PressLtd, London, 1998]。
ヒアルロン酸誘導体は、優れた生体適合性、物理的安定性及び生分解性を有していることから、成形補助物、関節機能改善剤、薬物伝達体、細胞培養担体（scaffold）及び手術後の癒着防止剤など種々の用途に用いるために開発されている。
ヒアルロン酸を誘導体化する方法の一つであるエポキシド架橋剤を用いて誘導体化する技術は、溶液、ゲル、繊維、スポンジ、フィルムなど様々な形の開発が行われており、米国登録特許第４，５００，６７６号、第４，７１３，４４８号、第４，７１６，２２４号、第４，７１６，１５４号、第４，８８６，７８７号、第４，９６３，６６６号、第５，８２７，９３７号などにはその製造方法が開示されている。
しかしながら、前記ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムは、乾燥中に収縮現象が発生して均一なフィルムに製造するのに制限があり、精製中に物理的強度が弱くなるという問題点などが発生する。
上記のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムの製造の際して発生する問題点を克服するために、ヒアルロン酸（hyaluronic acid；ＨＡ）及びカルボキシルメチルセルロース（carboxymethylcellulose；ＣＭＣ）の表面架橋により柔軟性及び物理的強度が改善されたフィルム（例えば、下記の特許文献１参照）が開発されたが、ヒアルロン酸の組成が高くなると物理的強度が弱くて濡れた状態で捲り上がるという現象が発生し、カルボキシルメチルセルロースの組成が高くなると生分解速度が低下して必要以上に長時間残留して異物反応を引き起こすなどの問題点が発生する。
特許文献１：大韓民国公開特許第２００９−００１２４３９号公報
本発明は上記の従来の技術の問題点を解消するためになされたものであり、その目的は、従来の技術において問題視されていたカルボキシルメチルセルロース誘導体部分を使用しないつつも、ヒアルロン酸誘導体の乾燥及び精製中に発生する問題点を改善して均一な形態及び優れた物理的強度を有するヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムを提供するところにある。
本発明のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムは、優れた物理的強度、体内安定性、柔軟性、生体組織への付着性及び生体適合性を有するところに特徴がある。
本発明の前記目的及びその他の目的は、後述する本発明によって達成可能である。
本発明は、従来の技術において発生する問題点を解消するために案出されたものであり、ヒドロキシ末端基を含む高分子を用いてヒアルロン酸エポキシド誘導体を乾燥及び精製する間に発生する収縮及び物理的強度の弱化現象を防いで均一な形態及び優れた物理的強度を有し、しかも、体内安定性、柔軟性、生体組織への付着性及び生体適合性などが向上したヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムを提供するものである。
本発明によれば、ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムの均一性と物理的強度、体内安定性、柔軟性、生体組織への付着性及び生体適合性などを改善することができる。
また、本発明のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムは、優れた生体適合性、生分解性、物理的安定性などを有していることから、創傷被覆材、細胞培養担体、薬物伝達体、 骨誘導再生膜及び組織癒着防止剤など様々な用途に使用可能である。
本発明は、ヒドロキシ（−ＯＨ）末端基を含む高分子を含有するヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムを提供する。
以下、本発明について詳述する。
具体的に、本発明は、ヒアルロン酸とヒドロキシ末端基を含む高分子とを混合し、２以上のエポキシド基を有するエポキシド架橋剤を用いてヒアルロン酸を架橋化させたものである。ここで、ヒドロキシ末端基を含む高分子は、図１に示すように,フィルムへの固化中の収縮現象を防ぎ、精製中に徐々に除去されてヒアルロン酸誘導体フィルムが変形されることを防ぐ。
また、ヒアルロン酸エポキシド誘導体を精製した後に有機溶媒に沈殿して精製中に弱くなった物理的強度を改善することができる（図６）。
前記ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムは、ヒアルロン酸が５０〜９０重量％であり、前記ヒドロキシ末端基を含む高分子が１０〜５０重量％である。
前記ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムの架橋密度は、１ｍｏｌ％〜１００ｍｏｌ％であることが好ましく、さらに好ましくは、５ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％である。架橋密度が１ｍｏｌ％未満である場合には吸水力が高くて変形が起こり易く、しかも、精製し難いのに対し、１００ｍｏｌ％を超える場合には割れ易く、しかも、多量の架橋剤が残留している可能性が高くなる。
本発明において、ヒアルロン酸エポキシド誘導体は、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩単独、あるいは、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩、及びヒアルロン酸とエーテル共有結合を形成しうる高分子とともにエポキシド架橋剤によって反応して製造されうる。
ここで、ヒアルロン酸塩は、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸カルシウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸亜鉛、ヒアルロン酸コバルト及びヒアルロン酸テトラブチルアンモニウムよりなる群から選ばれるいずれか１種以上であり、好ましくは、ヒアルロン酸ナトリウムを用いるが、これに限定されない。
本発明において、ヒアルロン酸とエーテル共有結合を形成しうる高分子は、ヒアルロン酸、コラーゲン、アルギン酸、ヘパリン、ジェラチン、エラスチン、フィブリン、ラミニン、フィブロネクチン、プロテオグリカン、ヘパランサルフェート、硫酸コンドロイチン、デルマタン硫酸及びケラタン硫酸よりなる群から選ばれるいずれか１種以上であることが好ましい。
本発明において、ヒドロキシ末端基を含む高分子としては、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸グリコール酸共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリカプロラクトン共重合体、ポリブチレンオキシド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシ−エチレンひまし油誘導体類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びポリオキシエチレンステアレート類よりなる群から選ばれるいずれか１種以上を挙げることができる。
本発明のヒアルロン酸がエポキシド架橋剤によって誘導体化される過程を下記の反応式１に示す。
反応式１
本発明のエポキシド架橋剤は、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル（polyethylene glycol diglycidyl ether）、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（1,4-butanediol diglycidyl ether）、エチレングリコールジグリシジルエーテル（ethylene glycol diglycidyl ether）、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル（1,6-hexanediol diglycidyl ether）、プロピレングリコールジグリシジルエーテル（propylene glycol diglycidyl ether）、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル（poly(tetramethylene glycol)diglycidyl ether）、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテル（poly(propylene glycol)diglycidyl ether）、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル（neopentyl glycol diglycidyl ether）、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル（polyglycerol polyglycidyl ether）、ジグリセロールポリグリシジルエーテル（diglycerol polyglycidyl ether）、グリセロールポリグリシジルエーテル（glycerol polyglycidyl ether）、トリメチルプロパンポリグリシジルエーテル（trimethylpropane polyglycidylether）、１，２−（ビス（２，３−エポキシプロポキシ）エチレン（1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene）、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル（pentaerythritol polyglycidylether）及びソルビトールポリグリシジルエーテル（sorbitol polyglycidyl ether）よりなる群から選ばれるいずれか一種であることが好ましい。
前記２以上のエポキシ官能基を含む架橋剤は、ヒアルロン酸のヒドロキシ（−ＯＨ）末端基と反応してエーテル結合を形成して架橋が行われる。
前記ヒアルロン酸エポキシド架橋剤の重量比は、前記ヒアルロン酸の繰り返し単位１００重量部に対して１〜１００重量部であることが好ましく、さらに好ましくは、５重量部〜５０重量部である。重量比が５重量部未満である場合に吸水力が高くて変形が起こり易く、しかも、精製し難いのに対し、５０重量部を超える場合には割れ易く、しかも、多量の架橋剤が残留している可能性が高くなる。
本発明のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムの物理的強度を改善するために用いられる有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide；ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（dimethylformamide；ＤＭＦ）、アセトニトリル(acetonitrile) 、テトラヒドロフラン（tetrahydrofuran；ＴＨＦ）、アセトン、アセトン水溶液、メタノールまたはエタノールなどのＣ１〜Ｃ６のアルコールまたはアルコール水溶液が使用可能である。
本発明によるヒアルロン酸エポキシド誘導体は、水和された状態で乾燥することにより、フィルム、メンブレイン、スポンジ、粉末状に製造可能である。
本発明によるヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムは吸水力が高いので、傷からの渗出物及び血液などを速やかに吸収して止血効果及び傷治癒に役立つ。
また、前記ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムは物理的強度が高いので（図４）操作し易く、周りの組織から患部を保護することができる。なお、分解酵素への安定性を有していることから、所定時間物理的なバリアを形成し、その後に完全に分解されて生体に吸収される（図６）。
これらの特性を有することから、ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムは組織修復用材料,骨誘導再生膜または癒着防止剤の用途に使用可能であり、ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムの用途はこれらに限定されない。
また、本発明による骨誘導再生膜または癒着防止剤は、抗菌及び抗炎症天然物質をさらに含んでいてもよく、前記抗菌性及び抗炎症性天然物質としては、緑茶、キョウオウ、黒大豆種皮、バラの花びら、シャクヤク根、キキョウ、大豆もやし、有色麦種皮、椿の花びら、そば、グレープフルーツ、甘草、黄蓮、黄耆、黃栢、黃芩、桂皮、牧草、覆盆子、五倍子、イブキ、レンギョウ、唐辛子の葉、薄荷、ヘビイチゴ、クワ、ハンゲショウ、松の木、薬用ヨモギ、ドクダミ、ソメイヨシノ、スズタケまたはササゲ茎エキスが挙げられる。
以下、本発明の理解への一助となるために好適な実施例を挙げるが、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範疇および技術思想の範囲内において種々の変更および修正が可能であるということは当業者にとって自明であり、このような変形および修正が特許請求の範囲に属するということも言うまでもない。
［実施例］
実施例１〜４：ヒアルロン酸と混合して使用可能な高分子の架橋形成有無
この実験において、ヒアルロン酸と混合して使用可能な高分子が架橋されてエーテル共有結合を形成するか否かを判断するために、１重量％のヒアルロン酸、アルギン酸、ジェラチン、コラーゲンをそれぞれ１重量％のヒアルロン酸溶液と５０／５０にて混合し、ポリエチレンオキシドを５重量％添加した後、ここにそれぞれのエポキシド架橋剤（１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレンジグリシジルエーテル、ネオペンチルジグリシジルエーテル）を混合された高分子の繰り返し単位１００重量部に対して５重量部の割合で添加して１２時間室温において架橋反応を行った後、固形物を取り出して脱イオン水中に１時間保管した。固形物が脱イオン水に溶解するか否かを確認して架橋形成の有無を判断した。
実施例１〜４：ヒアルロン酸と混合して使用可能な高分子の架橋形成有無
この実験において、ヒアルロン酸と混合して使用可能な高分子が架橋されてエーテル共有結合を形成するか否かを判断するために、１重量％のヒアルロン酸、アルギン酸、ジェラチン、コラーゲンをそれぞれ１重量％のヒアルロン酸溶液と５０／５０にて混合し、ポリエチレンオキシドを５重量％添加した後、ここにそれぞれのエポキシド架橋剤（１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレンジグリシジルエーテル、ネオペンチルジグリシジルエーテル）を混合された高分子の繰り返し単位１００重量部に対して５重量部の割合で添加して１２時間室温において架橋反応を行った後、固形物を取り出して脱イオン水中に１時間保管した。固形物が脱イオン水に溶解するか否かを確認して架橋形成の有無を判断した。
前記表１に示すように、ヒアルロン酸、アルギン酸、ジェラチン、コラーゲンをそれぞれのエポキシド架橋剤と混合して製造された固形物は脱イオン水に溶解せず、膨潤されて存在するということが確認された。上記の結果から、ヒアルロン酸、アルギン酸、ジェラチン、コラーゲンをエポキシド架橋剤と混合する場合にエーテル共有結合が形成されて脱イオン水中に安定して存在するということが確認された。
実施例５：ヒドロキシ末端基を含む高分子を含有するヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムの製造
この実験において、ヒドロキシ末端基を含む高分子としてポリプロピレンオキシドを用いた。０．２５ＮＮａＯＨに１０重量％のヒアルロン酸と３０重量％のポリプロピレンオキシドとを混合した溶液をそれぞれ３つの反応器に用意した。前記溶液のヒアルロン酸１００重量部に対してポリエチレングリコールジグリシジルエーテルをそれぞれ５重量部、１０重量部、２５重量部の割合にて添加した。室温下で２４時間反応させた後、四角皿にとって均一に広げた後、１２時間かけて室温下で乾燥して１次フィルムを製造した。１次フィルムを精製水により洗浄して非反応物及びポリプロピレンオキシドを除去した後にエタノールに沈殿し、且つ、収縮して２次フィルムを製造した。２次フィルムを精製水により再膨潤し、且つ、乾燥して最終的な誘導体フィルムを製造した。本発明の実験を行うために製造された誘導体フィルムを、架橋剤の割合に応じて、実験群１（５重量部）、実験群２（１０重量部）、実験群３（２５重量部）と命名した。
この実験において、ヒドロキシ末端基を含む高分子としてポリプロピレンオキシドを用いた。０．２５ＮＮａＯＨに１０重量％のヒアルロン酸と３０重量％のポリプロピレンオキシドとを混合した溶液をそれぞれ３つの反応器に用意した。前記溶液のヒアルロン酸１００重量部に対してポリエチレングリコールジグリシジルエーテルをそれぞれ５重量部、１０重量部、２５重量部の割合にて添加した。室温下で２４時間反応させた後、四角皿にとって均一に広げた後、１２時間かけて室温下で乾燥して１次フィルムを製造した。１次フィルムを精製水により洗浄して非反応物及びポリプロピレンオキシドを除去した後にエタノールに沈殿し、且つ、収縮して２次フィルムを製造した。２次フィルムを精製水により再膨潤し、且つ、乾燥して最終的な誘導体フィルムを製造した。本発明の実験を行うために製造された誘導体フィルムを、架橋剤の割合に応じて、実験群１（５重量部）、実験群２（１０重量部）、実験群３（２５重量部）と命名した。
比較例１：ヒドロキシ末端基を含む高分子を含有していないヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムの製造
１０重量％のヒアルロン酸を０．２５ＮＮａＯＨに溶かしてヒアルロン酸溶液を用意した。前記溶液のヒアルロン酸１００重量部に対してポリエチレングリコールジグリシジルエーテルを２５重量部の割合にて添加した後、室温下で２４時間反応させた。前記溶液を四角皿にとって均一に広げた後、１２時間かけて室温下で乾燥して１次フィルムを製造し、精製水により洗浄して非反応物を除去した。水和された誘導体をエタノールに沈殿して収縮させて２次フィルムを製造した後、精製水により再膨潤し、且つ、乾燥して最終的な誘導体フィルムを製造した。前記比較例１に従い製造された誘導体フィルムは実験群４と命名した。
１０重量％のヒアルロン酸を０．２５ＮＮａＯＨに溶かしてヒアルロン酸溶液を用意した。前記溶液のヒアルロン酸１００重量部に対してポリエチレングリコールジグリシジルエーテルを２５重量部の割合にて添加した後、室温下で２４時間反応させた。前記溶液を四角皿にとって均一に広げた後、１２時間かけて室温下で乾燥して１次フィルムを製造し、精製水により洗浄して非反応物を除去した。水和された誘導体をエタノールに沈殿して収縮させて２次フィルムを製造した後、精製水により再膨潤し、且つ、乾燥して最終的な誘導体フィルムを製造した。前記比較例１に従い製造された誘導体フィルムは実験群４と命名した。
［試験例］
試験例１：ヒドロキシ末端基を含む高分子の含有有無によるフィルム形状の比較
ヒドロキシ末端基を含む高分子フィルムの均一性を確認するために、実施例５及び比較例１に従いそれぞれ製造された１次フィルムの形状を写真により比較した。
試験例１：ヒドロキシ末端基を含む高分子の含有有無によるフィルム形状の比較
ヒドロキシ末端基を含む高分子フィルムの均一性を確認するために、実施例５及び比較例１に従いそれぞれ製造された１次フィルムの形状を写真により比較した。
図２に示すように、ヒドロキシ末端基を含む高分子が含有されていないフィルムは、乾燥後に大幅に収縮されて巻き上がっているのに対し、ヒドロキシ末端基を含む高分子が含有されたフィルムは周縁部に僅かな収縮はあったが、巻き上がり現象は見られなかった。以上の結果から、溶液からフィルムへの固化中にヒドロキシ末端基を含む高分子が収縮を防ぐ役割を果たすということが確認された。
試験例２：ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムの構造分析
１重量％のヒアルロン酸を脱イオン水に溶解してヒアルロン酸溶液を製造し、１０重量％のヒドロキシ末端基を含む高分子を脱イオン水に溶解して溶液を製造した。製造された溶液をそれぞれ四角皿にとって室温下で１２時間かけて乾燥してヒアルロン酸フィルム及びヒドロキシ末端基を含む高分子フィルムを製造した。ＡＴＲ−ＩＲを用いて、前記製造されたヒアルロン酸フィルム、ヒドロキシ末端基を含む高分子フィルム、実験群３及び実験群４の構造を分析した。
１重量％のヒアルロン酸を脱イオン水に溶解してヒアルロン酸溶液を製造し、１０重量％のヒドロキシ末端基を含む高分子を脱イオン水に溶解して溶液を製造した。製造された溶液をそれぞれ四角皿にとって室温下で１２時間かけて乾燥してヒアルロン酸フィルム及びヒドロキシ末端基を含む高分子フィルムを製造した。ＡＴＲ−ＩＲを用いて、前記製造されたヒアルロン酸フィルム、ヒドロキシ末端基を含む高分子フィルム、実験群３及び実験群４の構造を分析した。
図３は、ＩＲスペクトルを比較したものであり、ヒドロキシ末端基を含む高分子フィルムは２８８５ｃｍ−１（Ｃ−Ｈ、メチレン）において強いピークを示し、これと同様に、ヒドロキシ末端基を含む高分子が含有された実験群３も２９２５ｃｍ−１において強いピークが観察されてヒアルロン酸とヒドロキシ末端基を含む高分子とが混合されているということが確認された。上記の結果から、ヒドロキシ末端基を含む高分子が含有されたヒアルロン酸誘導体には、精製後にもヒドロキシ末端基を含む高分子が所定量残留しているということが確認された。
試験例３：ヒアルロン酸誘導体エポキシド誘導体の物理的強度の測定
実施例５に従い製造された実験群１、２、３と、癒着防止剤（商品名:インターシード、米国のＪ＆Ｊ社製、比較群１）及び骨誘導再生膜（商品名：バイオガイド、スイスのガイストリッヒ・ファーマ社製、比較例２）の物理的強度値をそれぞれ比較・分析した。測定のために、試料を３ｃｍ×１ｃｍに切り出して万能材料試験機（米国のインストロン社製）のグリップに載せた後、１０ｍｍ／分の速度で引っ張りながら材料にかかる力を測定した。
実施例５に従い製造された実験群１、２、３と、癒着防止剤（商品名:インターシード、米国のＪ＆Ｊ社製、比較群１）及び骨誘導再生膜（商品名：バイオガイド、スイスのガイストリッヒ・ファーマ社製、比較例２）の物理的強度値をそれぞれ比較・分析した。測定のために、試料を３ｃｍ×１ｃｍに切り出して万能材料試験機（米国のインストロン社製）のグリップに載せた後、１０ｍｍ／分の速度で引っ張りながら材料にかかる力を測定した。
図４は、実験群及び比較群の引張り力（Ｎ）の値を比較したものであり、架橋剤の含量が増大するほど、物理的強度が増大して全ての実験群において比較群１（インターシード）よりも高い値を示す。しかしながら、実験群１においては比較群２（バイオガイド）よりもやや低い値を示すが、統計学的に有意差を示していない。
上記の結果から、ヒアルロン酸誘導体フィルムが癒着防止剤または骨誘導再生膜として用いられるのに適した物理的強度を有するということを確認した。
試験例４：有機溶媒の処理有無による物理的強度の比較
実施例５の製造中に水和されたヒアルロン酸誘導体をエタノールにより処理した試料と処理しなかった試料の物理的強度を比較するために、実験群１、２、３と、実施例５の製造中に水和されたヒアルロン酸誘導体をエタノールにより沈殿せずに乾燥して製造した試料をそれぞれ用意した。それぞれの試料を実施例５の方法と同様にして用意して物理的強度を測定した。
実施例５の製造中に水和されたヒアルロン酸誘導体をエタノールにより処理した試料と処理しなかった試料の物理的強度を比較するために、実験群１、２、３と、実施例５の製造中に水和されたヒアルロン酸誘導体をエタノールにより沈殿せずに乾燥して製造した試料をそれぞれ用意した。それぞれの試料を実施例５の方法と同様にして用意して物理的強度を測定した。
図５に示すように、エタノールに沈殿して製造した試料は、エタノールに沈殿せずに製造した試料よりも高い物理的強度を示す。以上の結果から、ヒアルロン酸誘導体をエタノールなどの有機溶媒により処理する工程により、ヒアルロン酸誘導体の物理的強度が高くなるということが確認された。
試験例５：ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムの生体内残留期間の評価
実施例５に従い製造された試料の生体内残留期間を評価するために、動物実験を行った。実験動物としては、８週齢のスプラーグ−ドーリー(Sprague-Dawley)系ラットを用いた。麻酔剤をラットの下腹部に注射して麻酔を行い、背部に５ｍｍ×１０ｍｍのサイズの試片をそれぞれ移植し、２週目、４週目、１２週目に組織学的分析（ヘマトキシリン・エオシン染色）により試片の残留有無を評価した。
実施例５に従い製造された試料の生体内残留期間を評価するために、動物実験を行った。実験動物としては、８週齢のスプラーグ−ドーリー(Sprague-Dawley)系ラットを用いた。麻酔剤をラットの下腹部に注射して麻酔を行い、背部に５ｍｍ×１０ｍｍのサイズの試片をそれぞれ移植し、２週目、４週目、１２週目に組織学的分析（ヘマトキシリン・エオシン染色）により試片の残留有無を評価した。
前記実験結果を図６に示す。図６に示すように、実験群１は、２週目までは生体内で観察されたが、４週目、１２週目には観察されなかった。実験群２及び３は、１２週目まで生体内に残留するということが確認された。上記の結果から、ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムは、架橋剤の含量に応じて生体内での残留期間に違いを示すが、ヒアルロン酸エポキシド誘導体は生体内において容易に分解せず、所定時間安定して維持されるということが確認された。
試験例６：ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムの組織癒着防止能の評価
実施例５に従い製造された試料の組織癒着防止能を評価するために、動物モデル（スプラーグ−ドーリー系ラット）を用いた。麻酔剤をラットの下腹部に注射して麻酔を行った。麻酔されたラットの腹部を切開し、腹膜の表皮部分に１ｃｍ×２ｃｍのサイズの傷を骨バーを用いて付け、この傷と当接している盲腸に表皮が僅かに剥がれる程度に傷を付けた。傷と傷との間にいかなる癒着防止剤も使用しなかった対照群と、比較群１（インターシード）及び実施例５に従い製造された実験群１、２及び３の組織癒着を比較・観察した。各試料は、２ｃｍ×３ｃｍのサイズに切って使用した。組織癒着度に応じて、４段階（０、１、２、３、数字が大きいほど癒着が激しい）の癒着評価システムを用いてその成績を合算し、平均を取った(A. A. Luciano, et al.,"Evaluation of commonly used adjuvants in the prevention of postoperativeadhesions", Am. J. Obstet. Gynecol.146, 88-92 (1983))。
実施例５に従い製造された試料の組織癒着防止能を評価するために、動物モデル（スプラーグ−ドーリー系ラット）を用いた。麻酔剤をラットの下腹部に注射して麻酔を行った。麻酔されたラットの腹部を切開し、腹膜の表皮部分に１ｃｍ×２ｃｍのサイズの傷を骨バーを用いて付け、この傷と当接している盲腸に表皮が僅かに剥がれる程度に傷を付けた。傷と傷との間にいかなる癒着防止剤も使用しなかった対照群と、比較群１（インターシード）及び実施例５に従い製造された実験群１、２及び３の組織癒着を比較・観察した。各試料は、２ｃｍ×３ｃｍのサイズに切って使用した。組織癒着度に応じて、４段階（０、１、２、３、数字が大きいほど癒着が激しい）の癒着評価システムを用いてその成績を合算し、平均を取った(A. A. Luciano, et al.,"Evaluation of commonly used adjuvants in the prevention of postoperativeadhesions", Am. J. Obstet. Gynecol.146, 88-92 (1983))。
また、組織癒着が発生した種に対して癒着の強さを３段階（１、２、３、数字が大きいほど癒着の強さが高い）で測定してその成績を合算し、平均を取った。
前記動物実験による組織癒着の度合い及び癒着の強さを図７に示す。図７に示すように、本発明の実験群１、実験群２、実験群３の癒着の度合いはそれぞれ０．６７±０．８２、１．２５±０．９６、０であり、２．６±０．５４である対照群だけではなく、２．５±０．５８である比較群１に比べても低い値を示す。なお、癒着の強さを測定した値も、実験群１、実験群２、実験群３はそれぞれ０．５±０．５４、１±０．８、０であって、１．６±０．５４である対照群、１．７５±０．５である比較群１に比べて低い値を示す。
癒着防止能の試験結果、本発明のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムは、架橋の割合によって僅かな違いはあるが、対照群だけではなく、比較群１に比べて低い値を示して、組織の癒着を防ぐのに有効であることが確認された。
試験例７：ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムの骨再生の度合いの評価
実施例５に従い製造された実験群３の骨再生効果を確認するために、８週齢のスプラーグ−ドーリー系ラットを動物モデルとして使用した。実験動物を麻酔した後、額部分の中央の皮膚を約４ｃｍ切開した後、骨膜を切開して横に退けた状態で脳硬膜と頭蓋正中部を通る血管の損傷に注意しながら、直径８ｍｍの歯科用ドリルを用いて臨界寸法欠損である直径８ｍｍのサイズ[J. P Schmitz et al., Clin.Orthop. Relat. Res., 205, 299(1986)]の欠損部を形成した後、実験群３及び比較群２をΦ１２ｍｍの円形に切り取って欠損部位を覆い、骨膜と皮膚をそれぞれ縫合した。なお、骨欠損部にいかなる処理もせずに縫合した対照群についても実験を行った。１２週間飼育した後、動物を犠牲にして骨欠損部を採取し、マイクロＣＴ、軟Ｘ線により骨再生効果を評価した。
実施例５に従い製造された実験群３の骨再生効果を確認するために、８週齢のスプラーグ−ドーリー系ラットを動物モデルとして使用した。実験動物を麻酔した後、額部分の中央の皮膚を約４ｃｍ切開した後、骨膜を切開して横に退けた状態で脳硬膜と頭蓋正中部を通る血管の損傷に注意しながら、直径８ｍｍの歯科用ドリルを用いて臨界寸法欠損である直径８ｍｍのサイズ[J. P Schmitz et al., Clin.Orthop. Relat. Res., 205, 299(1986)]の欠損部を形成した後、実験群３及び比較群２をΦ１２ｍｍの円形に切り取って欠損部位を覆い、骨膜と皮膚をそれぞれ縫合した。なお、骨欠損部にいかなる処理もせずに縫合した対照群についても実験を行った。１２週間飼育した後、動物を犠牲にして骨欠損部を採取し、マイクロＣＴ、軟Ｘ線により骨再生効果を評価した。
図８に示すように、実験群１の方が対照群に比べて骨再生能に優れているということが分かり、しかも,骨誘導再生膜である比較群２（商品名：バイオガイド）と同じ骨再効果を示す。この結果から、ヒアルロン酸誘導体フィルムが優れた骨再生能を有するということを確認した。
Claims (12)
- ヒドロキシ（−ＯＨ）末端基を含む高分子を含有してなることを特徴とするヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルム。
- 前記ヒアルロン酸誘導体フィルムのヒアルロン酸は５０〜９０重量％であり、前記ヒドロキシ（−ＯＨ）末端基を含む高分子は１０〜５０重量％であることを特徴とする請求項１に記載のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルム。
- 前記ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムの架橋密度が１ｍｏｌ％〜１００ｍｏｌ％であることを特徴とする請求項１に記載のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルム。
- 前記ヒドロキシ（−ＯＨ）末端基を含む高分子は、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸グリコール酸共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリカプロラクトン共重合体、ポリブチレンオキシド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシ−エチレンひまし油誘導体類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びポリオキシエチレンステアレート類よりなる群から選ばれるいずれか１種以上であることを特徴とする請求項１に記載のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルム。
- 前記ヒアルロン酸エポキシド誘導体は、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸塩単独、あるいは、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩、及びヒアルロン酸とエーテル共有結合を形成しうる高分子とともにエポキシド架橋剤によって反応して製造されることを特徴とする請求項１に記載のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルム。
- 前記ヒアルロン酸塩は、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸カルシウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸亜鉛、ヒアルロン酸コバルト及びヒアルロン酸テトラブチルアンモニウムよりなる群から選ばれるいずれか１種以上であることを特徴とする請求項５に記載のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルム。
- 前記ヒアルロン酸とエーテル共有結合を形成しうる高分子は、ヒアルロン酸、コラーゲン、アルギン酸、ヘパリン、ジェラチン、エラスチン、フィブリン、ラミニン、フィブロネクチン、プロテオグリカン、ヘパランサルフェート、硫酸コンドロイチン、デルマタン硫酸及びケラタン硫酸よりなる群から選ばれるいずれか１種以上であることを特徴とする請求項５に記載のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルム。
- 前記エポキシド架橋剤は、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、トリメチルプロパンポリグリシジルエーテル、１，２−（ビス（２，３−エポキシプロポキシ）エチレン、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル及びソルビトールポリグリシジルエーテルよりなる群から選ばれるいずれか１種以上であることを特徴とする請求項５に記載のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルム。
- 前記ヒアルロン酸の繰り返し単位１００重量部に対して前記架橋剤１〜１００重量部を架橋反応させることを特徴とする請求項５に記載のエポキシド誘導体エポキシド誘導体フィルム。
- 前記ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムが、精製後に有機溶媒に沈殿して製造されたものであることを特徴とする請求項１に記載のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルム
- 前記ヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルムは、癒着防止剤または骨誘導再生膜として用いられることを特徴とする請求項１に記載のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルム
- 抗菌及び抗炎症天然物質をさらに含むことを特徴とする請求項１１に記載のヒアルロン酸エポキシド誘導体フィルム。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120030540A KR101240518B1 (ko) | 2012-03-26 | 2012-03-26 | 생체 적합성 고분자를 이용한 이식용 재료 |
| KR10-2012-0030540 | 2012-03-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013198737A true JP2013198737A (ja) | 2013-10-03 |
| JP5934132B2 JP5934132B2 (ja) | 2016-06-15 |
Family
ID=47913323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013058334A Expired - Fee Related JP5934132B2 (ja) | 2012-03-26 | 2013-03-21 | 生体適合性高分子を用いた移植用材料 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8822551B2 (ja) |
| EP (1) | EP2644623B1 (ja) |
| JP (1) | JP5934132B2 (ja) |
| KR (1) | KR101240518B1 (ja) |
| CN (1) | CN103360633B (ja) |
| ES (1) | ES2621280T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102093660B1 (ko) * | 2019-07-08 | 2020-03-26 | (주)리젠바이오참 | 온도감응형 조직유착 방지용 하이드로겔 조성물 및 그 제조방법 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101649792B1 (ko) * | 2014-07-16 | 2016-08-22 | 주식회사 제네웰 | 비압박 지혈용 고분자 폼 제조용 조성물, 이를 이용한 비압박 지혈용 고분자 폼의 제조방법 및 비압박 지혈 팩킹용 고분자 폼 |
| CZ309295B6 (cs) | 2015-03-09 | 2022-08-10 | Contipro A.S. | Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití |
| RU2629841C1 (ru) * | 2016-07-26 | 2017-09-04 | Общество с ограниченной ответственностью "Линтекс" | Способ получения противоспаечного пленочного материала на основе карбоксиметилцеллюлозы |
| KR20180027126A (ko) * | 2016-09-06 | 2018-03-14 | (주)한국비엠아이 | 가교화 히알루론산 유도체 매트릭스가 포함된 지혈 조성물 |
| CN107880282B (zh) * | 2016-12-29 | 2020-09-29 | 北京键凯科技股份有限公司 | 一种注射用多元甘醇环氧衍生物交联的透明质酸钠凝胶及其制备方法 |
| WO2018164358A1 (ko) | 2017-03-07 | 2018-09-13 | (주)진우바이오 | 히알루론산염 필름의 제조방법 및 이로부터 제조된 히알루론산염 필름 |
| WO2019001472A1 (zh) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | 北京键凯科技股份有限公司 | 分枝型多元甘醇环氧衍生物交联透明质酸钠凝胶及其制备和应用 |
| CN109010912B (zh) * | 2018-09-27 | 2021-05-25 | 福建拓烯新材料科技有限公司 | 一种改性的玻尿酸可注射填充材料及其制备方法 |
| CN112472672B (zh) * | 2020-11-30 | 2022-01-25 | 西安交通大学 | 一种多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药及制备方法和应用 |
| CN115838478B (zh) * | 2022-01-14 | 2023-09-05 | 天津键凯科技有限公司 | 一种透明质酸衍生物或其盐及其制备方法和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07102002A (ja) * | 1993-09-30 | 1995-04-18 | Gunze Ltd | 架橋ヒアルロン酸及びこれらの複合材料 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4500676A (en) | 1983-12-15 | 1985-02-19 | Biomatrix, Inc. | Hyaluronate modified polymeric articles |
| US4716224A (en) | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| SE442820B (sv) | 1984-06-08 | 1986-02-03 | Pharmacia Ab | Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut |
| SE456346B (sv) | 1984-07-23 | 1988-09-26 | Pharmacia Ab | Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning |
| US4713448A (en) | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
| SE452469B (sv) | 1986-06-18 | 1987-11-30 | Pharmacia Ab | Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma |
| US5827937A (en) | 1995-07-17 | 1998-10-27 | Q Med Ab | Polysaccharide gel composition |
| GB9902652D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-31 | Fermentech Med Ltd | Process |
| KR100721752B1 (ko) | 2000-01-24 | 2007-05-25 | 쿠라레 메디카루 가부시키가이샤 | 수팽윤성 고분자 겔 및 그 제조법 |
| CN1774272A (zh) * | 2000-12-07 | 2006-05-17 | 株式会社日本组织工程 | 组织再生用基材、移植用材料及其制备方法 |
| AU2003901834A0 (en) * | 2003-04-17 | 2003-05-01 | Clearcoll Pty Ltd | Cross-linked polysaccharide compositions |
| AU2004277416A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Synthes Gmbh | Antimicrobial hyaluronic acid coatings for orthopedic implants |
| KR101250846B1 (ko) * | 2005-07-04 | 2013-04-05 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산 가교물의 제조방법 |
| KR20090012439A (ko) | 2007-07-30 | 2009-02-04 | 주식회사 핸슨바이오텍 | 기관 유착 방지 특성을 갖는 히알루론산 및카르복시메칠셀룰로즈 복합체 유도체 필름 및 겔 및 그제조방법 |
| ITRM20080636A1 (it) * | 2008-11-28 | 2010-05-29 | Univ Palermo | Procedimento per la produzione di derivati funzionalizzati dell acido ialuronico e relativi idrogeli. |
| KR101180286B1 (ko) | 2009-06-10 | 2012-09-14 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 히알루론산 에폭사이드 유도체 하이드로겔을 포함하는 유착방지제 및 이의 제조 방법 |
-
2012
- 2012-03-26 KR KR1020120030540A patent/KR101240518B1/ko active IP Right Grant
-
2013
- 2013-03-21 JP JP2013058334A patent/JP5934132B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-22 US US13/848,841 patent/US8822551B2/en active Active
- 2013-03-26 EP EP13161184.0A patent/EP2644623B1/en not_active Not-in-force
- 2013-03-26 CN CN201310100920.6A patent/CN103360633B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-26 ES ES13161184.0T patent/ES2621280T3/es active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07102002A (ja) * | 1993-09-30 | 1995-04-18 | Gunze Ltd | 架橋ヒアルロン酸及びこれらの複合材料 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102093660B1 (ko) * | 2019-07-08 | 2020-03-26 | (주)리젠바이오참 | 온도감응형 조직유착 방지용 하이드로겔 조성물 및 그 제조방법 |
| WO2021040493A1 (ko) * | 2019-07-08 | 2021-03-04 | (주)리젠바이오참 | 온도감응형 조직유착 방지용 하이드로겔 조성물 및 그 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2621280T3 (es) | 2017-07-03 |
| EP2644623B1 (en) | 2017-03-08 |
| CN103360633A (zh) | 2013-10-23 |
| KR101240518B1 (ko) | 2013-03-11 |
| CN103360633B (zh) | 2015-07-22 |
| US20130253074A1 (en) | 2013-09-26 |
| JP5934132B2 (ja) | 2016-06-15 |
| EP2644623A1 (en) | 2013-10-02 |
| US8822551B2 (en) | 2014-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5934132B2 (ja) | 生体適合性高分子を用いた移植用材料 | |
| JP6250591B2 (ja) | 組織ドレッシングキット | |
| KR102071029B1 (ko) | 생체안정성과 기계적 물성이 향상된 생분해성 고분자 하이드로겔 복합체 및 이의 제조방법 | |
| Li et al. | Antibacterial, hemostasis, adhesive, self-healing polysaccharides-based composite hydrogel wound dressing for the prevention and treatment of postoperative adhesion | |
| CN1181980A (zh) | 来自氧化多糖类的可生物吸收的医用品 | |
| Mayes et al. | Polysaccharide-based films for the prevention of unwanted postoperative adhesions at biological interfaces | |
| KR101607849B1 (ko) | 생분해성 고분자 필름 및 그 제조방법 | |
| KR101678402B1 (ko) | 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법 | |
| KR20130123080A (ko) | 히알루론산 에폭사이드 가교체 및 그 제조방법 | |
| WO2020226587A1 (en) | A biocompatible, biodegradable and bioresorbable adhesion membrane including hyaluronic acid / chitosan / carboxymethyl cellulose and production method | |
| KR101413510B1 (ko) | 생체 적합성 고분자를 이용한 이식용 재료의 제조방법 | |
| KR101180286B1 (ko) | 히알루론산 에폭사이드 유도체 하이드로겔을 포함하는 유착방지제 및 이의 제조 방법 | |
| CN115569232A (zh) | 双层水凝胶敷料及其制备方法和应用 | |
| Ribeiro et al. | Cellulose-based hydrogels in topical drug delivery: A challenge in medical devices | |
| KR20170029817A (ko) | 간격체 함유한 생체적합성 조성물 및 그의 제조방법 | |
| AU2021312621A1 (en) | Anti-adhesion polymer composition | |
| KR101443673B1 (ko) | 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법 및 그에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지 | |
| EP3263141A1 (en) | Medical material and anti-adhesion material | |
| CN113150323B (zh) | N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺透明质酸水凝胶、制备方法及应用 | |
| Guo et al. | Preparation of antiadhesion polypropylene mesh using bacterial cellulose combined with chitosan hydrogel application in rat abdominal incisional hernia | |
| KR20170012867A (ko) | 입자형 무세포 진피 기반의 온도감응성 유착방지 조성물의 제조방법 | |
| JP2010035744A (ja) | 癒着防止材 | |
| EP2146755B1 (en) | Device made at least partially of n-acetylchitosan with controlled biodissolution | |
| JP2003019194A (ja) | ヒアルロン酸とカルボキシメチルセルロースからなる共架橋ゲル組成物 | |
| KR20190085249A (ko) | 히알루론산-젤라틴 중합체를 포함하는 유착방지용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130711 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131011 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20131126 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140326 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140502 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20140513 |
|
| A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20140606 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141125 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141202 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151013 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160125 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160506 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5934132 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |