CN1083849C - 制备多糖凝胶组合物的方法、由该方法得到的产品及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备交联的、生物相容的多糖凝胶组合物的方法，它包括：形成水溶性、可交联的多糖的水溶液；在多官能交联剂的存在下开始所述多糖的交联；在凝胶反应发生前，立体阻碍交联反应防止其终止，从而得到了活化的多糖；向所述活化的多糖中再引入未立体阻碍的条件以继续其交联反应直到形成粘弹凝胶。本发明还提供了由该方法得到的凝胶组合物及其具有不同医学用途的凝胶组合物。

Description

制备多糖凝胶组合物的方法、由该方法得到的产品及其用途
本发明涉及生物相容的多糖凝胶组合物领域，更具体是涉及交联这类组合物的新方法，从而得到新的凝胶结构。该新结构赋予先前已知的凝胶组合物改进的性质以及使该组合物本身及含有活性成分的组合物具有新用途。
在生物医疗领域广泛应用水结合的凝胶。它们通常是通过聚合物化学交联成无限网状结构而制备的。当使用生物相容的聚合物时，通常必须利用低的交联度来维持所述的生物相容性。但是，通常需要更稠密的凝胶以对所使用的活性成分有合适的影响，在这种情况下，通常将失去生物相容性。
水结合的凝胶或水凝胶的另一个重要性质是可包含肽及更大的生物活性物质以形成缓释组合物。但是，实际问题涉及达到活性成分的足够的保持时间，因为活性成分通常与它溶解于或包含于组合物的相同速度释放。并且，如果将这类凝胶致密化以试图保持活性成分更长的时间，它将会迅速在可自由获得水的动物组织中溶胀。
具有医疗用途的一种最广泛使用的生物相容的聚合物是透明质酸。因为它存在于每个活有机体内的相同组合物中，所以它产生最少的反应并使先进的医疗用途成为可能。其结果是它已成为许多改进尝试的主题。因此，它已用许多试剂(例如醛、环氧化物、聚氮丙啶基(polyaziridyl)化合物及二乙烯基砜)进行交联(Laurent等人，Acta Chem.Scand 18(1964)，No.1，第274页；EP0161887B1；EP0265116A2以及US4,716,154)。
WO87/07898披露了多糖与多官能团环氧化物的反应，除去过量的所述环氧化物，最后进行干燥工序以将所述多糖交联成膜、粉末状材料或类似的干燥产品。但是，其中没有稀释活化的多糖、然后将其再浓缩成所需的基本上是持久的密度或稠度的建议。
US5,128,326公开了用作储存药品的改性透明质酸。“制备”凝胶制剂的公开方法都是基于将活性成分扩散进凝胶中，然后用相同的扩散常数将其释放。与本发明相反的是，该专利包括将活性成分溶解，然后将凝胶组合物致密化或浓缩直到没有或极少量所述活性成分发生扩散。
US5,399,351公开了凝胶和聚合物溶液的混合物，所述溶液用于改进凝胶的流变性能。但是，该专利也公开了可逆压缩凝胶，正如可从第6栏，第53-58获知。
本发明令人意外地发现了具有新结构的多糖凝胶组合物，从而采用新技术交联该组合物可得到新的、优异的性能。所述新的交联技术能够多方面控制所生产的多糖凝胶组合物的结构和性能，其反过来又可以根据所需的用途调整最终的组合物。
更具体地，本发明的一个目的是提供一种制备交联的多糖凝胶组合物的方法，尽管具有高的交联度或聚合度，仍可保持其生物相容性。
本发明另一个目的是提供一种尽管高度交联仍具有粘弹性质的多糖凝胶组合物。
本发明的另一个目的是提供一种或多或少不可逆稠化或浓缩的多糖凝胶组合物，即当与水接触时，它基本不溶胀或仅溶胀到有限的程度。
本发明的另一个目的是提供一种包含生物活性物质的用作缓释组合物或储存组合物的多糖凝胶组合物。
本发明的另一个目的是提供一种含有多种生物活性物质用作不同目的的医疗或预防组合物的多糖凝胶组合物。
本发明的再一目的是提供所涉及的组合物用于生产医疗或预防组合物以及用于给药哺乳动物，特别是人的用途。
本发明的又一目的是提供一种部分交联所得到的多糖凝胶组合物用作本发明上述过程中的中间体，该中间体可在任何所需的位置进行最终原地交联。
本发明的这些和其它目的通过下面的更详细的描述将会更加清楚。
本发明的一个方面提供了一种交联的生物相容性多糖凝胶组合物的制备方法，该方法包括：
形成水溶性的、可交联的多糖的水溶液；
在多官能交联剂的存在下开始交联所述的多糖；
在凝胶反应发生前，立体阻碍(sterically hindering)交联反应，防止反应终止，从而得到了活化的多糖；以及
在所述活化的多糖中再引入立体未阻碍的条件以继续其交联直到生成粘弹凝胶。
换句话说，本发明的新方法包括至少两步或两段交联水溶性的、可交联的多糖，在凝胶反应开始前中断交联反应，通过立体阻碍所述交联反应完成所述中断反应。然后通过再引入未立体阻碍条件在第二步中继续交联反应。
因此，第一，令人意外地发现了通过所述的立体阻碍(sterical hindrance，空间位阻)得到了活化的多糖，仅通过再引入未立体阻碍条件可继续其交联或聚合。第二，还令人意外地发现了如此得到的多糖凝胶组合物不形成压实的、稠密的结构而是粘弹凝胶，而如果进行相应的一步交联反应到完全交联的凝胶，将会获得压实稠密的结构。并且，如前面所提到的，本发明得到的新的凝胶结构代表一种基本不可逆的凝胶结构，在与水或其它任何含水介质接触时，该凝胶不会溶胀到明显的程度。通常这意味着该再溶胀的量小于根据本发明的方法所得到的量的10％(体积)。
尽管本发明不被任何理论所束缚，但本发明得到的新结构可以是存在的聚合物链的交联和存在链的伸长的组合而不是得到很硬结构的很稠密的网络。这样的机理的事实是本发明可得到粘弹产品。
本发明所用的术语“立体阻碍交联反应”应从较宽的意义上来理解，即它不必是完全的阻碍，而是在许多情况下所涉及的反应的部分阻碍。即，重要的是显著降低了交联的速率从而使最终的交联反应能够在所涉及的新的反应位置进行。
类似地，术语“再引入未立体阻碍的条件”应从广泛意义上理解，它通常指所述的未立体阻碍条件不必与开始交联反应所用的立体条件相同。因此，通常重要的是所述的未立体阻碍条件使反应速度比所述的立体阻碍的条件下的反应速度要快。
可通过不同方法得到交联反应的立体阻碍，但在这方面本发明优选的实施方案是由下述情况来代表，立体阻碍包括稀释进行交联反应的含水介质、使多糖在所述介质中具有较低的浓度。
也可通过不同方法再引入未立体阻碍的条件，但这方面优选的实施方案是下列情况；它包括蒸发进行交联反应的含水介质以使多糖在该介质中具有较高浓度。这方面另一优选的实施方案的代表，包括对进行交联反应的含水介质进行渗析。
根据本发明的一个优选的实施方案，交联反应的立体阻碍是在交联剂已消耗前完成的。这通常也意味着再引入未立体阻碍条件是在未消耗的交联剂的存在下开始的。
交联反应的立体阻碍通常是在本发明的方法中所用的总的凝胶时间的50-90％的范围内开始或进行的，还考虑组合物的所需用途的合适弹性或稠度。
本发明的构思可应用到在含水介质中可交联及可溶解的生物相容的多糖。因此，术语“水溶性”应从广泛意义上理解，不必是纯水。即水溶液指其中水是主要组分的任何溶液。但是，本发明的多糖的优选的小组是葡糖胺葡聚糖，其中透明质酸是特别有趣的例子。
本发明所用的交联剂是任何与多糖相关的先前已知的交联剂，并考虑保证完成生物相容性的先决条件。但优选的是交联剂选自醛、环氧化物、聚氮丙啶基化合物、缩水甘油醚和二乙烯基砜，其中缩水甘油醚是尤其优选的，其中1，4-丁二醇二缩水甘油醚可以称为优选的例子。与此相关，应提及的是“多官能”包括二官能。
在多官能交联剂存在下的起始的交联反应可以在不同的pH值下进行，主要取决于是应促进醚反应还是酯反应。这意味着，当促进醚形成时，所述交联反应优选是在碱性pH下进行，尤其是在pH9以上，如在pH 9-12的范围内进行。当促进酯形成时，所述交联反应优选是在酸性pH，特别是在pH2-6下进行。
本发明的一个令人感兴趣的方面是由下列情况表示，此时所制备的交联多糖凝胶组合物用于例如本发明使得能够生产粘弹组合物。这类粘弹组合物用于如眼睛诊断作为滑液替代物，如滴眼液等，并且如上所述，本发明使得为这类用途调整粘弹性质成为可能。因此，通过利用本发明的立体技术，可以用比先前使用的技术更受控制的方法在或多或少的随机的偶合位置获得链的延长、链的支化、交联等。
此外，根据本发明获得的凝胶在含水介质的存在下没有保持其原来的体积这一事实，该新产品不会导致这些或其它医疗用途中的任何干扰或负体积效应。
根据本发明，也可能在多糖凝胶组合物内包括任何多糖凝胶载体所需的或接受的生物活性物质。在这种情况下，本发明方法中用的稀释-浓缩技术使得在将多糖经受未立体阻碍条件之前包括所述的生物活性物质。即，尽管未立体阻碍条件通常指一种浓缩工序，但这样的工序指生物活性物质将存在于一种比当该物质存在于所述载体中更压实的相中。换句话说，生物活性物质比先前已知的凝胶交联反应保持长得多的时间。因此，可得到活性物质用的更好的缓释模型。
与将生物活性物质加入组合物相关的是，优选对生理pH和盐条件进行调整以得到用于医疗用途的制剂。就反应条件而言，优选进行这样的生理调整，因为已发现该方法的第二步在这样的条件下进行得很好。
与现有技术中该物质的用途相比，本发明不应在任何方面限于生物活性物质。换句话说，将被处理的条件决定着将要选择的具体物质。
但是，与本发明相关的感兴趣的物质可以从下列物质中选择：激素、细胞因子、疫苗、细胞和组织助长物质(tissue augmenting substances)。因此，本发明的新的凝胶组合物性质的独特的组合使得这些物质极其有利，即主要是由于其杰出的储存或缓释性能及非溶胀性能。
因此，生物活性物质的一个感兴趣的种类是组织助长物质，因为多糖凝胶是它的一种有利的载体。涉及这类产品的进一步的细节可以在WO94/21299中发现。更具体的是，一种优选的组织助长物质包括一种选自下列的聚合物：胶原蛋白、淀粉、聚右旋糖酐(dextranomer)、聚交酯及其共聚物以及聚-β-羟基丁酸及其共聚物。
在激素中，促红细胞生成素及降钙素是尤其优选的。
本发明的方法也使得能通过与多糖凝胶结构或交联剂的化学反应而引入生物活性物质，条件是所述的活性物质含有与其有活性的官能团。因此可以得到独特的性质或性质的组合，因为在这样的情况下，例如活性成分的释放速率将由聚合物网络的降解或分解所决定，而不是由所指的物质从凝胶网络中的溶解或释放速率所决定。
本发明最后提及的技术的改进是指活性物质的官能团可与多糖用的交联剂预先进行了反应。优选采用与多糖交联所用的相同的交联剂。
因为本发明的方法提供了一种新的多糖凝胶组合物或结构，本发明的另一方面由所制备的新的多糖凝胶组合物来表示。在这方面，本发明的保护范围不仅包括不论何时由所述方法制备的多糖凝胶组合物，还包括任何可由类似技术得到的多糖凝胶组合物。
用另一种方法表示，本发明还提供了一种交联的生物相容的多糖凝胶组合物，它可以由可交联的多糖与多官能交联剂两步交联而得，第一步交联在凝胶发生前由交联反应的立体阻碍而终止，第二步交联通过向所述交联反应中引入未立体阻碍的条件来继续交联反应直到生成粘弹凝胶。
所有那些表示为本发明的方法中优选的或感兴趣的特征也可应用于所述多糖凝胶组合物本身，并且不必再次重复。
本发明的还有一方面可由下列情况表示，此时通过将未立体阻碍的条件下的交联反应的最终步骤延长到较晚的阶段或位置，例如在最终使用组合物时。因此，现已发现交联反应的立体阻碍之后得到的中间体产物具有这样的稳定性使得交联反应的终止可在较晚的阶段进行。
本发明还涉及用于医疗或预防组合物的上述定义的组合物。
本发明的另一方面是所述组合物在生产医疗或预防组合物的用途，用于上述的具体的医疗或治疗目的，组织助长及哺乳动物尤其是人的激素治疗是优选的用途。
最后，本发明涉及哺乳动物(尤其是人)的医疗或预防治疗的方法，它包括向需要该治疗的哺乳动物给药上述定义的组合物。
实施例
根据下列非限制性实施例示范性说明本发明。
实施例1
聚合物的活化
a.在碱性条件下
将10g由链球菌属发酵而制备的透明质酸的多糖溶于100ml pH值大于9的1％NaOH中。加入1，4-丁二醇二缩水甘油醚形式的交联剂至其浓度为0.2％。溶液在40℃下温育4小时。
b.在酸性条件下
与1a相同进行实验，但是向溶液中加入1％乙酸而不是1a的NaOH使酸性pH约2-6。
实施例2
粘弹凝胶的制备
将实施例1a及1b得到的温育液稀释至约是最终所需的体积的2倍或浓度约0.5-1％，并中和。然后将凝胶旋转蒸发生成粘弹凝胶。
实施例3
含聚右旋糖酐粒子的凝胶的制备
将实施例1a及1b的温育液稀释至1％的浓度，并将20克干聚右旋糖酐粒子(Sephadex25，Pharmacia)与该溶液混和。由于聚右旋糖酐珠粒吸收水而使透明质酸浓缩，在几分钟内该聚右旋糖酐粒子被透明质酸的交联而包围。
所得到的粘弹凝胶是稳定的、可压热处理并可用细的皮下注射用针注射。
实施例4
用于储存药物含有促红细胞生成素(EPO)的凝胶的制备
将实施例1a得到的温育液稀释至1％的浓度，根据生产厂家(OrthoBiotech Inc.，Raritan USA)的指示，加入柠檬酸盐缓冲液调节pH使得在含水溶液中具有好的稳定性。在搅拌下，加入5×106IU的EPO。当将溶液稀释至1/4体积时，聚合物已被交联成储存组合物，并且回收到20 000IU的EPO/ml。
实施例5
用干储存制剂的含有降钙素的凝胶的制备
将来自鲑鱼的降钙素100IU/nl(MiacalcicSandoz)与2％的实施例1b制备的聚合物溶液混合，通常旋转蒸发将溶液浓缩至5％(250IU/ml)。右前腿患有慢性跛症的马在两周内每周用2ml溶液皮下注射治疗。治疗后第六周所述的马消除了疼痛。血清钙仅降低了12％。
实施例6
缓释的含有肝素的凝胶的制备
在稀释的实施例4的活化聚合物中，将肝素溶于5％的聚合物中。将所得的混合物平衡1小时，然后将它蒸发至1/4体积。在生理盐酸中温育16天可注意到其抑制释放的凝固。
实施例7
在立体受控的位置具有其价结合的肝素的凝胶的制备
将实施例1的活化聚合物在剧烈搅拌下在甲醇中沉淀。将所得到的细丝状的沉淀物干燥过夜。根据实施例1活化肝素。当进行所述温育后(40℃下4小时)，将聚合物沉淀与活化的肝素溶液混和。将混合物温育过夜，第二天中和凝胶溶液、粒化并从反应剂剩余物中洗去。
所生成的凝胶能够结合生长因子，特别是碱性Fibroblast生长因子(bFGF)，但是没有显示出任何抑制整个血的凝固。实施例8
含有脱乙酰壳多糖正电基的凝胶的制备
根据实施例1对7.5克透明质酸聚合物和2.5克脱乙酰壳多糖(参见CureProtan)的混合物进行温育。溶解和中和后，得到共聚的粘弹溶液。当应用到缓慢愈合的疮上时，所述溶液具有促进愈合的性能。
实施例9
立体偶合的凝胶的制备
根据实施例1a活化7.5克透明质酸。以相同的方法活化2.5克右旋糖酐。将透明质酸沉淀在甲醇中，然后将沉淀与500ml稀释的0.5％活化的右旋糖酐溶液混和。当搅拌及调整pH及盐的浓度后，得到了粘弹溶液。将5ml所述溶液融合于反复地呈现出溃疡和“creaking”状的炎症的跟腱鞘中。4周后所述的跟腱问题消失。
实施例10
用作药用储存药的含有GMCSF的凝胶的制备
根据实施例5制备产物，但是加入粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(colony stimulating factor)，GMCSF(Leucomax)1mg/g聚合物，而不是降钙素。
实施例11
含有杀死的A2型流感病毒的凝胶的制备
如实施例4进行制备，但是加入每100ml稀释的活性1％聚合物溶液40960 HAU杀死的流感马病毒而不是EPO。浓缩4倍后，该制剂含有1600HAU/ml。通过用流感病毒接种100匹以上的马，发现该制剂对预防感染极其有效，该保护维持长时间(6个月以上)。
实施例12
含有活细胞悬浮液的新鲜凝胶的制备
将5ml fibroblast培养液与100ml实施例1a的中和的溶液相混合。将混合物充氧并干燥至一半体积。得到了含有活细胞的粘弹溶液。
实施例13
含有小肽的稠密的微细化的凝胶的制备
向实施例1a的活化的中和的凝胶中加入5mg含有12个氨基酸的肽。在搅拌下将凝胶蒸发到10％，并悬浮在矿物油中。加入甲醇后，滤出干凝胶颗粒，并洗去油残余物。
实施例14
含有实施例13的具有小肽的稠密的微细化的凝胶的凝胶的制备
向实施例1a的活化的中和的1％聚合物溶液中加入实施例13的微球体。然后将凝胶蒸发至一半体积，形成含有细分散的微球体的均相的、可注射的和稳定的凝胶。
实施例15
含有大小为40-120rn的球状的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)珠的凝胶的
制备
向实施例1a的5g稀释至1％及中和并活化的聚合物溶液中加入100mgPMMA球体。蒸发至3％聚合物凝胶得到稳定的、可注射的粘弹凝胶。
实施例16
含有已加入了疏水性抗原的500nm的PMMA片断的凝胶的制备
将从实施例11的A2病毒制备的血凝集素(1aemagglutinin)抗原被500nmPMMA颗粒上的疏水性相互反应而吸收。所述颗粒加入到实施例15的1％溶液中并将其体积浓缩到一半体积。生成稳定的均匀粘弹凝胶，它可用作具有高辅助效应的疫苗。
实施例17
常规制备的凝胶和本发明制备的凝胶在自由获得水时再溶胀度之间的比
较
将根据Laurent等，1963年制备的透明质酸凝胶和上述实施例1和2的凝胶干燥到其溶胀体积的一半。然后将它们再引入到其初始的溶液中。原先已知的凝胶溶胀到其初始体积，而本发明的实施例1和2的凝胶组合只略微溶胀(10％)。
实施例18
与透明质酸共聚的EPO的生物活性与已被所述凝胶的浓缩液包围的
EPO的生物活性的比较
4个用Eprex(CILAG)治疗由慢性尿毒症(uraemia)引起贫血的病人根据下列方案用药剂治疗两个月：
病人号    1        2        3        4
剂量IU    60000    70000    70000    50000
第1个月    直接成凝胶的直接成凝胶的对照    对照
           储存药      储存药
第2个月    对照        对照      浓缩      浓缩直接成凝胶的储存药：在EPO存在下根据实施例11在温和条件下环氧化物交联。对照：EPO溶于根据US4141973制备的来自Cock′s Comb的分子量约6×106的4％透明质酸中。浓缩：EPO包含在通过浓缩成胶的活化的凝胶中。
选择剂量作为每月的全部剂量，该剂量通常是病人所需要来保持红血蛋白的浓度。EPO的血清浓度通过免疫化学方法在每隔一定时间进行分析。结果
表达储存制剂的功能作用的常规方法是计算曲线面积(EPO的单位×天数)。该研究也给出了血中红血蛋白浓度的生物有效性：
0＝保持  +＝增加  -＝减少表病人号/月     1/1   1/2   2/1   2/2   3/1   3/2   4/1   4/2曲线下的面积  41    424   57    534   224   952   567   656红血蛋白控制  -     +     -     +     0     +     +     +结论
将EPO包含在浓缩的储存药中在分析期间得到了最高的可能的释放。在EPO存在下进行凝胶反应破坏了激素从而可得到极低的释放。

Claims (29)

1.一种制备交联的生物相容的多糖凝胶组合物的方法，它包括：
形成水溶性的、可交联的多糖的水溶液；
在多官能交联剂的存在下开始所述多糖的交联；
在凝胶反应发生前，通过使多糖在交联介质的浓度降低来立体阻碍交联反应，使交联反应终止，从而得到了活化的多糖；以及
通过再次使多糖在所述的介质中浓度升高来向所述活化的多糖中再引入未立体阻碍的条件，以继续其交联反应直至生成粘弹凝胶。
2.权利要求1的方法，其中多糖选自葡糖胺葡聚糖。
3.权利要求2的方法，其中所述葡糖胺葡聚糖包括透明质酸。
4.根据权利要求1的方法，其中交联剂选自环氧化物、聚氮丙啶基化合物、和缩水甘油醚。
5.权利要求4的方法，其中所述甘油醚包括1，4-丁二醇二缩水甘油醚。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述交联反应的立体阻碍包括稀释在其中进行交联反应的含水介质，使在所述介质中多糖具有低的浓度。
7.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述未立体阻碍条件的再引入包括蒸发在其中进行交联反应的含水介质，使在所述介质中多糖具有高的浓度。
8.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述未立体阻碍条件的再引入包括对在其中进行交联反应的含水介质进行渗析。
9.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中在多官能交联剂存在下起始交联反应是在碱性pH下进行的，从而促进了醚交联反应。
10.根据权利要求9的方法，其中所述pH大于9。
11.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中在多官能交联剂存在下的起始交联反应是在酸性pH下进行的，从而促进了酯交联反应。
12.根据权利要求11的方法，其中所述pH为2-6。
13.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述交联反应的立体阻碍是在所述交联剂已消耗前完成的。
14.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中在其制备期间，生物活性物质包封在已交联的多糖凝胶组合物中。
15.根据权利要求14的方法，其中在生理pH和盐浓度条件下进行。
16.权利要求14的方法，其中在将最后提到的多糖经受未立体阻碍条件之前，将生物活性物质溶解或分散在所述活化的多糖中而将生物活性物质包含在凝胶组合物中。
17.根据权利要求14的方法，其中所述生物活性物质选自激素、细胞因子、疫苗、细胞和组织助长物质。
18.权利要求17的方法，其中所述组织助长物质包括一种选自下列的聚合物：胶原蛋白、淀粉、聚右旋糖酐、聚交酯及其共聚物、以及聚-β-羟基丁酸及其共聚物。
19.权利要求17的方法，其中所述的激素选自促红细胞生成素及降钙素。
20.权利要求14的方法，其中所述生物活性物质含有可与多糖反应的官能团，并且它通过与多糖的化学反应包含在凝胶结构内。
21.权利要求20的方法，其中所述含有官能团的生物活性物质已与所述多糖用的交联剂预先进行反应。
22.权利要求21的方法，其中采用与多糖的交联反应相同的交联剂预先进行反应。
23.一种通过权利要求1-22中任一项的方法制备的交联生物相容的多糖凝胶组合物，其中该凝胶是一种粘弹凝胶，并当与水或任何其它含水介质接触时其溶胀小于该方法得到的体积量的10％。
24.一种权利要求23的交联的生物相容的多糖凝胶组合物，它包括包封在其中的生物活性物质。
25.一种权利要求24的交联的生物相容的多糖凝胶组合物，其中所述的生物活性物质由权利要求14-22中任一项所定义。
26.一种权利要求23-25中任一项的多糖凝胶组合物在制备用于哺乳动物的组织增强的医疗或预防组合物中的用途。
27.权利要求26的用途，其中所述的哺乳动物是人。
28.一种权利要求23-25中任一项的多糖凝胶组合物在制备用于哺乳动物的激素治疗的医疗或预防储存组合物中的用途。
29.权利要求28的用途，其中所述的哺乳动物是人。
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