CZ290755B6 - Způsob přípravy zesí»ovaného biokompatibilního polysacharidového gelového prostředku, tento prostředek a částečně zesí»ovaný tento prostředek - Google Patents
Způsob přípravy zesí»ovaného biokompatibilního polysacharidového gelového prostředku, tento prostředek a částečně zesí»ovaný tento prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290755B6 CZ290755B6 CZ1998129A CZ12998A CZ290755B6 CZ 290755 B6 CZ290755 B6 CZ 290755B6 CZ 1998129 A CZ1998129 A CZ 1998129A CZ 12998 A CZ12998 A CZ 12998A CZ 290755 B6 CZ290755 B6 CZ 290755B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polysaccharide
- crosslinking
- gel composition
- cross
- gel
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Abstract
Zp sob p° pravy zes ovan ho biokompatibiln ho polysacharidov ho gelov ho prost°edku zes ov n m zes ovateln ho polysacharidu s polyfunk n m s ovac m inidlem spo vaj c v tom, e se - vytvo° vodn² roztok ve vod rozpustn ho, zes ovateln ho polysacharidu; - iniciuje zes ov n zes ovateln ho polysacharidu v p° tomnosti polyfunk n ho s ovac ho inidla; - stericky zabr n zes ovac reakci ukon en m p°ed v²skytem gelovat n , za vzniku aktivovan ho polysacharidu; a - znovu zavedou stericky odbra ovac podm nky pro aktivovan² polysacharid tak e se dokon toto zes ov n a do vzniku viskoelastick ho gelu. B hem p° pravy m e b²t do gelu uzav°ena medic nsky aktivn l tka. Meziprodukt zes ov n je dostate n stabiln .\
Description
Vynález se týká oblasti biokompatibilních polysacharidových gelových prostředků a zvláště nových způsobů pro zesíťování těchto prostředků a takto získaných nových gelových struktur. Nové struktury propůjčují zdokonalené vlastnosti proti dosud známým gelovým prostředkům, 10 stejně jako umožňují nové užití těchto prostředků, jako takových, tak těch, obsahujících aktivní složku.
Dosavadní stav techniky
Vodu vázající gely jsou široce používány v oblasti biomedicíny. Při použití biokompatibilních polymerů obecně je nízký stupeň zesíťování využíván k udržení biokompatibility. Avšak pro vlastní efekt využití aktivní složky je často žádána větší hustota gelu, ale v takových případech se biokompatibilita často ztrácí. Další cennou vlastností vodu vázajících gelů nebo hydrogelů je, že 20 peptidy a větší biologicky aktivní látky mohou být uzavřeny uvnitř a tak vytvoří trvale propustný (uvolňující) prostředek. Avšak praktické problémy jsou obsaženy v dosažení dostatečného času zadržení aktivní látky, poté kdy je aktivní látka propouštěna se stejnou rychlostí jako je rozpouštěna nebo uzavírána do prostředku. Dále jestliže takový gel byl při pokusu zhušťován k prodloužení času zadržení, mohl by bobtnat ve zvířecích tkáních, které jsou volně přístupné 25 vodě.
Jedním ze široce užívaných biokompatibilních gelů pro medicínské použití je kyselina hyalurová. Třebaže je přítomná v totožném prostředku v každém živém organismu, dává minimum reakcí možností pro pokročilé medicínské použití. V důsledku toho byla subjektem mnoha modi30 fikačních pokusů. Takže byla zesíťována činidly jako aldehydy, epoxidy, polyaziridylovými sloučeninami a divinylsulfony (Laurent a spol., Acta Chem. Scand 18 (1964) C. 1, s. 274; EPO 161 887B1;EP 0 265 116A4; a US 4 716 154).
V WO 87/07 898 byla objevena reakce polysacharidů s polyfunkčními epoxidy, odstranění 35 přebytku epoxidu a závěrečná sušící operace vede k filmu, prášku nebo k podobnému suchému produktu. Avšak není v něm žádný návrh pro zředění a pro následnou rekoncentraci vedoucí k žádané hustotě nebo konsistenci, která je pak částečně stálá.
V US 5 128 326 je popsáno množství modifikovaných hyalurových kyselin ajejich využití jako 40 depotních farmak. Popsaná metoda „nabití“ gelových přípravků je založena na difúzi aktivní látky do gelu a jejím následným uvolňováním z tohoto gelu se stejnou difuzní konstantou. Naproti tomu předkládaný vynález zahrnuje rozpuštění aktivní látky, následné zahuštění nebo zkoncentrování gelového prostředku až do té doby kdy neprobíhá žádná nebo velmi malá difúze.
VUS5399 351 jsou popsány směsi gelů a polymemí roztoky, tyto roztoky jsou používány k zlepšení Teologických vlastností gelu. Avšak také v tomto případě byly objeveny zpětně zhuštěné gely, např. od. 6. řad. 53-58.
Podstata vynálezu
Podle předkládaného vynálezu bylo neočekávaně nalezeno, že polysacharidové gelové prostředky, mající novou strukturu a tím nové vynikající vlastnosti, mohou být získány použitím nových technik pro jejich zesíťování. Nová technika zesíťování dovoluje mnohostranné řízení struktury a
-1 CZ 290755 B6 vlastností vyráběných polysacharidových gelových prostředků, což umožňuje připravit konečný prostředek na zakázku pro zamýšlený účel.
Podrobněji, jeden předmět předkládaného vynálezu je poskytnutí postupu pro přípravu zesíťovaného polysacharidového gelového prostředku, kde biokompabilita může být zachována i přes vysoký stupeň zesíťování nebo polymerizace.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí polysacharidového gelového prostředku s viskoelastickými vlastnostmi, i přes podstatný stupeň zesíťování.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí polysacharidového prostředku, který je více nebo méně nevratně zhuštěný nebo koncentrovaný tzn. který částečně nebobtná nebo jenom do limitovaného stupně při styku s vodou.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí polysacharidového gelového prostředku uzavírajícího biologicky aktivní látku pro použití tohoto jako trvale propustného prostředku nebo depotního prostředku.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí polysacharidového gelového prostředku obsahujícího různé biologicky aktivní látky pro použití medicínských nebo profytaktických prostředků pro různé účely.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí použití zmíněného prostředku pro výrobu medicínských nebo profylaktických prostředků a pro jejich podávání savcům, zvláště lidem.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí částečně zesíťovaného aktivovaného polysacharidového prostředku získaného jako intermediát v postupu podle vynálezu výše zmíněného, tento intermediát může být zesíťován in šitu a v jakékoli žádané pozici.
Podrobný popis vynálezu
Tyto a další předměty vynálezu jsou detailněji popsány dále. Podle jednoho aspektu předkládaného vynálezu je takto získán postup pro přípravu zesíťovaného biokompatibilního gelového prostředku, přičemž tento postup zahrnuje:
- tvorbu vodného roztoku ve vodě rozpustných, zesíťovatelných polysacharidů;
- iniciaci síťování polysacharidů v přítomnosti polyfunkčního síťovacího činidla;
- sterické zabránění ukončení síťovací reakce před výskytem gelovatění, takto je získán aktivovaný polysacharid;
- a znovuzavedení stericky odbráněných podmínek pro aktivovaný sacharid tak, aby pokračovalo zesíťování tohoto až k viskoelastickému gelu.
Dále nový postup podle předkládaného vynálezu dovoluje zesíťování ve vodě rozpustných, zesíťovatelných polysacharidů alespoň ve dvou krocích nebo stupních, kde zesíťovací reakce je přerušena před zahájením gelovatění, přerušení je dosaženo sterickým bráněním zesíťovací reakce. Zesíťovací reakce pak pokračuje v druhém kroku znovuzavedením stericky odbráněných podmínek.
Takto, za prvé je neočekávaně nalezeno, že aktivovaný polysacharid je získán sterickou překážkou zesíťování nebo polymerizace, které může proto pokračovat pouze znovuzavedením stericky
-2CZ 290755 B6 odbráněných podmínek. Za druhé je také neočekávaně nalezeno, že polysacharidový gelový prostředek takto získaný, netvoří kompaktní, hustou strukturu, který by byl získán provedením odpovídající zesíťovací reakce v jednom jednoduchém kroku vedoucímu k plně zesíťovanému gelu, ale dosti viskoelastickému gelu. Kromě toho, jak bylo výše zmíněno, získaná nová gelová struktura podle předkládaného vynálezu představuje částečně nevratnou gelovou strukturu, která nebobtná do znatelného stupně při kontaktu s vodou, nebo s dalším vodním médiem. To obecně znamená, že nabobtnání je menší než 10 objemových procent objemu, který byl získán nárokovaným postupem.
Ačkoli vynález není spojen s jakoukoli teorií, je možné, že získaná nová gelová struktura podle předkládaného vynálezu je spíše kombinací zesíťování mezi existujícími polymemími řetězci a prodloužením existujících řetězců tím spíše než, že velmi hustá síť poskytuje velmi rigidní strukturu. Což může znamenat, že takový mechanismus je skutečností, protože viskoelastický gel je získatelný tímto vynálezem.
Zde užívaný termín „sterické bránění zesíťovací reakce“ by mohl být interpretován v širokém smyslu tj. nemusí být to nezbytně úplná zábrana, ale v mnoha případech spíše částečná překážka zmíněné reakce. Důležité je, že rychlost zesíťování je částečně redukována, což dává možnost závěrečné zesíťovací reakci probíhat na požadovaném reakčním místě.
Podobně termín „znovuzavedením stericky odbráněných podmínek“ by mohl být široce interpretován, což obecně znamená, že stericky odbráněné podmínky nemusí být přesně ty samé sterické podmínky, které byly použity při počáteční zesíťovací reakci. Tedy co je obecně důležité je, že stericky odbráněné podmínky dávají možnost probíhat rychlejším reakcím, než při stericky bráněných podmínkách.
Sterická zábrana zesíťovací reakce může být získána různými způsoby, ale výhodným provedením vynálezu, z tohoto hlediska, je reprezentováno případem, kde sterická zábrana obsahuje naředění vodního média, v kterém je zesíťovací reakce prováděna, pro dosažení nižší koncentrace polysacharidu v médiu.
Znovuzavedení stericky odbráněných podmínek je možné také různými způsoby, ale výhodným provedením vynálezu, z tohoto hlediska, je reprezentováno případem, který obsahuje odpaření vodního média, v kterém je zesíťovací reakce prováděna, pro dosažení vyšší koncentrace polysacharidu v médiu. Další výhodné provedení, z tohoto hlediska, je reprezentováno případem obsahujícím dialýzu vodního média, v kterém je zesíťovací reakce prováděna.
Podle výhodného provedení vynálezu, sterická zábrana zesíťovací reakce je dosažena před spotřebováním síťovacího činidla. To obecně také znamená, že znovuzavedení stericky odbráněných podmínek je iniciováno v přítomnosti nespotřebovaného síťovacího činidla.
Sterická zábrana zesíťovací reakce může být nastartována nebo vytvořena v rozsahu 50 až 90 % celkového času gelovatění použitého v procesu podle vynálezu, ohled je také brán na vhodnou elasticidu a konsistence pro další použití prostředku.
Tvůrčí myšlenka by mohla být aplikována na jakýkoli biokompatibilní polysacharid, který je zesíťovatelný a rozpustný ve vodném médiu. Tedy, termín „ve vodě rozpustný“ by mohl být interpretovaný v širokém smyslu, voda není nevyhnutelně nutná. Toto znamená, že vodný roztok znamená jakýkoli roztok, v kterém je voda hlavní komponentou. Preferovanou podskupinou polysacharidů ve spojení s vynálezem jsou glukosaminglukány, z kterých hyalurová kyselina je obzvláště zajímavý příklad.
Síťovací činidla užívaná ve spojení s vynálezem jsou jakákoli dříve známá síťovací činidla užitečná ve spojení s polysacharidy, s ohledem na zajištění, že jsou splněny nezbytné předpoklady biokompatibility. S výhodou jsou jakákoli síťovací činidla vybrána ze skupiny skládající se
-3CZ 290755 B6 z aldehydů, epoxidů, polyaziridových sloučenin, glycidyl etherů a divinylsulfonů. Z těchto glycidyl ethery reprezentují zvláště preferovanou skupinu, z které 1,4-butandioldiglycidylether může být povýšen na preferovaný příklad. V tomto spojení tak znamená, že „polyfunkční“ znamená difunkční.
Počáteční síťovací reakce může probíhat v přítomnosti polyfunkčního síťovacího činidla při různých hodnotách pH, zejména závisí zdali by mohla být zahájena etherová nebo esterová reakce. To s výhodou znamená, že síťovací reakce je zahájená v alkalickém pH zvláště nad pH 9 např. v rozmezí pH9 až 12, kde vznikají ethery. Pro vznik esterů síťovací reakce s výhodou probíhá v kyselém pH, zvláště při pH 2 až 6.
Jeden zajímavý aspekt vynálezu je reprezentován případem, kde připravený zesíťovaný gelový prostředek je použit jako takový, vynález umožňuje výrobu viskoelastického prostředku. Takový viskoelastický prostředek je například užitečný v oční chirurgii, jako synoviální náhrada, jako oční kapky, atd. a jak bylo uvedeno, výše předkládaný vynález činí možnou přípravu viskoelastických vlastností na zakázku právě pro takové použití. Tedy užitím sterické technologie podle předloženého vynálezu je možné získat prodloužením řetězce, zesíťování, atd. a více řídit proces než u předchozích technik s více nebo méně náhodnými reakčními místy napojení. Dále skrze tento fakt, že získané gely v souladu s vynálezem si neponechávají svůj původní objem v přítomnosti vodného média, nové produkty nezpůsobují žádné interferující a negativní objemové efekty v těchto nebo dalších medicínských použití.
V souladu s předkládaným vynálezem je také možné uzavřít do polysacharidového gelového prostředku jakoukoliv biologicky aktivní látku, pro kterou je polysacharidový gelový nosič žádaný nebo přijatelný. V tomto kontextu užívaná zředění-koncentrační technika v nárokovaném postupu umožňuje zavření biologicky aktivní látky před podstoupením polysacharidu stericky odbráněným podmínkám. Tedy, ačkoli stericky odbráněné podmínky obecně znamenají koncentrační operaci, taková operace znamená, že biologicky aktivní látka bude přítomna ve fázi, která je kompaktnější než látka, která bude uzavřena do nosiče. Jinými slovy biologicky aktivní látka může být zadržena mnohem déle v porovnání s předchozími známými gelovými zesíťovanými reakcemi. Tímto je možné získat lepší profil řízeného uvolňování pro aktivní látku.
Ve spojení s uzavřením biologicky aktivní látky do prostředku a přizpůsobení podmínek fyziologickému pH a iontovým podmínkám, je s výhodou vytvořen pro držení preparátu připraveného pro medicínské použití. Takové fyziologické nastavení je také preferováno, co se týče reakčních podmínek při druhém stupni postupu, kdy bylo nalezeno, že za právě těchto podmínek reakce probíhá velmi dobře.
Vynález by neměl být limitován v žádném jak pro biologicky aktivní látku tak v porovnáním užití látky v přednostních případech. Jinými slovy podmínka (druh) léčby může být rozhodující pro vybrání specifické látky.
Avšak zajímavé látky ve spojení s vynálezem mohou být vybrány ze skupiny hormonů, cytokináz, vakcín, buněk, tkáňových růstových látek. Unikátní kombinace vlastností nového gelového prostředku vynálezu činí toto extrémně výhodné ve spojení s těmito látkami, tj. zejména díky vynikajícím depotním vlastnostem a vlastnostem řízeného uvolňování a nebobtnajícím vlastnostem.
Jedna zajímavá skupina z biologicky aktivních látek jsou tkáňové růstové látky pro něž je polysacharidový gel vhodný nosič. Další detaily ohledně těchto produktů můžou být nalezeny v WO 94/21 199. Podrobněji, preferované tkáňové růstové látky obsahují polymer vybraný z kolagenu, škrobu, dextranomeru, polylaktidů a jejich kopolymerů a poly-p-hydroxybutyrátu a jeho kopolymerů.
-4CZ 290755 B6
Ve spojení s hormony, erytropoeitin a calcitonin jsou zvláště preferované. Způsob podle předloženého vynálezu také umožňuje uzavření biologicky aktivních látek chemickou reakcí s polysacharidovou gelovou strukturou, nebo se síťovacím činidlem, za předpokladu, že aktivní látka obsahuje funkční skupiny reaktivní s těmito skupinami. V takovém případě mohou být získány unikátní vlastnosti nebo kombinace vlastností např. rychlost uvolňování aktivní látky bude řízena degradací nebo rozkladem polymemí sítě, spíše než rozpouštěcí a migrační rychlostí pro látku ve vztahu s gelovou sítí.
Modifikace posledně zmíněné techniky v souladu s vynálezem znamená, že funkční skupiny aktivní látky nejdříve reagují se síťovacím činidlem pro polysacharid. Výhodně je použito to samé síťovací činidlo jako je použito pro zesíťování polysacharidu.
Od té doby co postup z předkládaného vynálezu poskytuje nové polysacharidové gelové prostředky nebo struktury, další aspekt vynálezu je reprezentován připraveným neobvyklým polysacharidovým gelovým prostředkem. S ohledem na to, rozsah ochrany zahrnuje nejen polysacharidový gelový prostředek připravený kdykoli dle popsaného postupu, ale také jakýkoli polysacharidový gelový prostředek, který je získatelný podobnou technikou.
Vyjádřeno jiným způsobem předložený vynález také poskytuje zesíťovaný biokompatibilní polysacharidový gelový prostředek, který je získávaný zesíťováním zesíťovatelného polysacharidu s polyfunkčním zesíťovacím činidlem ve dvou krocích. První zesíťovací krok je ukončený před vyskytnutím gelovatění sterickou zábranou zesíťovací reakce a druhý zesíťovací krok je zahájen znovuzavedením stericky odbráněných podmínek pro zesíťovací reakci, která pokračuje až k viskoelastickému gelu.
Všechny tyto rysy, které jsou prezentované jako výhodné nebo zajímavé znaky ve spojení s nárokovaným postupem jsou aplikovatelné také na polysacharidový gelový prostředek sám o sobě a nemusí být více opakovány.
Další aspekt vynálezu je reprezentován příkladem, kde meziprodukt je získán odložením konečného kroku zesíťovací reakce pomocí stericky odbráněnými podmínkami na pozdější stupeň nebo místo, například pro konečné použití prostředku. Tedy bylo nalezeno, že meziprodukt získaný po sterické zábraně zesíťovací reakce má takovou stabilitu, že je možné ukončení zesíťovací reakce v pozdějším stupni.
Vynález se také týká použití prostředku výše definovaného pro výrobu medicínského a profylaktického prostředku.
Další aspekt vynálezu je použití výše uvedeného prostředku pro výrobu medicínských a profylaktických prostředků pro jakékoli výše zmíněné specificky léčebné a terapeutické účely, výhodně pak pro aplikaci tkáňového růstu a hormonální léčbu savců, zejména lidí.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, které jej však žádným způsobem neomezují.
-5CZ 290755 B6
Příklad 1
Aktivace polymeru
A) - za alkalických podmínek
Polysacharid ve formě 10 g hyalurové kyseliny připravené fermentací Streptokokem byl rozpuštěn v 100 ml 1 % NaOH pH > 9. Síťovací činidlo ve formě 1,4-butandiol diglycidyl etheru bylo přidáno o koncentraci 0,2 %. Roztok byl inkubován 4 hodiny při 40 °C.
B) - za kyselých podmínek
Experiment byl proveden jako v IA při kyselém pH mezi 2 až 6 přidáním 1 % kyseliny octové do roztoku jako náhrady viz 1 A.
Příklad 2
Příprava viskoelastického gelu
Inkubáty dle IA a 1B byly naředěny na objem, který je dvojnásobek žádaného objemu nebo 0,5 až 1 % a byly zneutralizovány. Gel byl rotačně odpařen do viskoelastického gelu.
Příklad 3
Příprava gelu obsahující dextranomemí částice
Inkubáty dle IA a 1B byly naředěny na 1 % koncentraci 20 g suchých dextranomemích částic bylo mícháno s roztokem, částice byly uzavřeny zesíťováním polymeru hyalurové kyseliny v několika minutách v důsledku koncentrace (zhušťování) hyalurové kyseliny, které je dosaženo absorpcí vody dextranomemími kuličkami.
Získané viskoelastické gely jsou stálé, autoklávovatelné a vhodné pro injektáž pomocí podkožních jehel.
Příklad 4
Příprava gelu obsahující erytropoeitin (EPO) pro použití jako depotního léku
Inkubát získaný v příkladu IA byl naředěn na koncentraci 1 % a pH bylo upraveno přidáním citrátového purfu, podle instrukcí výrobce (Ortho Biotech lne., Raritan USA), pro dobrou stabilitu ve vodném roztoku. 5 x 106 IU, imunologických jednotek EPO bylo přidáno za míchání. Po odpaření roztoku na čtvrtinový objem, polymer byl zesíťovaný na depotní přípravek a 20 000 IU bylo získáno zpět.
Příklad 5
Příprava gelu obsahující calcitonin pro použití jako depotního léku
Calcitonin z lososa lOOIU/ml (Miacalcic® Sandoz) byl smíchán s 2% polymemím roztokem v souladu s experimentem 1B a roztok byl rotačně odpařen na koncentraci 5 % (250 IU/ml). Kůň
-6CZ 290755 B6 s chronickou kulhavostí v pravé přední noze byl léčen injekcí 2 ml s.c. týdně po dva týdny. Po šesti týdnech byl kůň zbaven bolestí. Sérum kalcia bylo sníženo pouze o 12 %.
Příklad 6
Příprava gelu obsahuj ící heparin k uvolňování v trvalé cestě
V naředěném aktivovaném polymeru dle příkladu 4 byl rozpuštěn v 5 % množství k polymeru. Obdržená směs byla ekvilibrovaná 1 hodinu, načež byla odpařena na čtvrtinový objem. Koagulace inhibující uvolňování z prostředku nebyla pozorována během 16 dní inkubace v fyziologickém roztoku.
Příklad 7
Příprava gelu s kovalentně vázaným heparinem v stericky řízené pozici
Aktivovaný gel dle příkladu 1 byl precipitován v methanolu za silného míchání. Získaný práškový precipitát byl sušen přes noc. Heparin byl aktivován v souladu s příkladem 1. Po inkubaci (4 hodiny při 40 °C) polymemí precipitát byl smíchán s roztokem aktivovaného heparinu. Směs byla inkubována přes noc a následující den byl gelový roztok neutralizován, vysrážen a promyt od reakčních zbytků.
Vytvořený gel byl schopný vázat růstový faktor, mezi jinými základní Fibroblastický růstový faktor (bFGF), ale neukazuje žádnou inhibici koagulace zdravé krve.
Příklad 8
Příprava gelu obsahující positivní nabité skupiny chitosanu
Inkubace směsi 7,5 g polymeru hyalurové kyseliny a 2,5 g chitosanu (See Cure® Protan) byla provedena v souladu s příkladem 1. Po rozpuštění a neutralizaci byl získán kopolymerizovaný viskoelastický roztok. Roztok měl hojivé podpůrné vlastnosti po aplikaci pro léčení přetrvávajících bolestí.
Příklad 9
Příprava stericky spojovaného gelu
7,5 g hyalurové kyseliny bylo aktivováno v souladu s příkladem IA. Stejným způsobem bylo aktivováno 2,5 g dextranu. Hyalurová kyselina byla precipitována v methanolu, precipitát pak smíchán s 500 ml naředěného 0,5 % roztoku dextranu. Po míchání a úpravě pH a koncentraci solí byl získán viskoelastický gel. 5 ml tohoto roztoku bylo zavedeno do pouzdra Achillovi šlachy, které opakovaně vykazovalo zánět ve formě bolestivosti a „skřípání“. Po čtyřech týdnech problémy Achillovi šlachy zmizely.
Příklad 10
Příprava gelu obsahující GMCSF pro použití jako depotního léku
Produkt byl připraven v souladu s příkladem 5, ale místo calcitoninu zde byl přidán Granulocyte makrofág - kolonie stimulačního faktoru, GMCSF (Leucomax®) 1 mg/g polymeru.
Příklad 11
Příprava gelu obsahující umrtvený virus typu chřipka A2
Příprava byla provedena jako v příkladu 4, ale místo EPO bylo na 100 ml zředěného aktivního 1 % polymemího roztoku přidáno 40960 HAU umrtveného viru koňské chřipky. Po čtyřnásobné koncentraci přípravek obsahoval 600 HAU na ml. Vakcinací více než 100 koní ve styku s epidemickou chřipkou bylo nalezeno, že prostředek je vysoce efektivní jako ochrana před infekcí, ochrana byla zachována po dlouhou dobu (více než 6 měsíců).
Příklad 12
Příprava čerstvého gelu obsahujícího suspenzi živých buněk ml fibroblastické kultury bylo smícháno se 100 ml neutralizovaného roztoku dle příkladu 1A. Směs byla okysličena a „sušena“ na poloviční objem. Byl získán viskoelastický roztok obsahující živé buňky.
Příklad 13
Příprava silně rozmělněného gelu obsahující malé peptidy
K aktivovanému gelu dle příkladu 1A bylo přidáno 5 mg peptidu obsahujícího 12 aminokyselin. Gel byl odpařen za míchání na 10% a suspendován v minerálním oleji. Po přidání methanolu byly suché gelové částice odfiltrovány a promyty od olejových zbytků.
Příklad 14
Příprava gelu obsahujícího silně rozmělněný gel s malými peptidy dle příkladu 13
K 1 % roztoku neutralizovaného polymeru aktivovaného dle příkladu 1A byly přidány mikročástečky z příkladu 13. Gel byl pak odpařen na polovinu svého objemu. Byl připraven homogenní, stabilní a vhodný pro injekci gel obsahující jemně rozptýlené mikročástečky.
Příklad 15
Příprava gelu obsahující sférické polymethylmethakrylátové (PMMA) kuličky mající velikost 40 až 120 pm
K 5 g polymeru rozpuštěného na 1 % a neutralizovaného dle příkladu 1A bylo přidáno 100 mg kuliček polymethylmethakrylátu (PMMA). Odpařením na 3 % polymemí gel vznikl stabilní, vhodný pro injekci, viskoelastický gel.
-8CZ 290755 B6
Příklad 16
Příprava gelu obsahujícího PMMA mající 500 nm fragmenty, ke kterým byl přidán hydrofobní antigen
Hemoglutinin antigen připravený z A2 viru dle příkladu 11 byl absorbován hydrofobní interakcí na 500 nm PMMA částice. Tyto částice byly přidány k 1 % roztoku dle příkladu 15 a objem byl zmenšen na polovinu. Vznikl stabilní homogenní viskoelastický gel, který je užitečný jako vakcína mající vysoký adjuvas efekt.
Příklad 17
Porovnání mezi stupněm na bobtnání při volném styku s vodou mezi obvykle připravenými gely a gely připravenými dle prezentovaného vynálezu.
Gely hyalurové kyseliny připravené dle Laurent a spol. a dle příkladů 1 a 2 výše popsané byly vysušeny na poloviční bobtnající objemy. A pak byly navráceny do svých původních roztoků. Doposavad známé gely nabobtnaly do svých původních objemů zatímco gelový prostředek dle příkladů 1 a 2 bobtnal pouze marginálně (10 %).
Příklad 18
Srovnání mezi biologickou aktivitou gelu, který je kopolymer hyalurové kyseliny a EPO a gelu připraveného dle příkladu 1 do kterého byl EPO uzavřen koncentrováním gelu.
Čtyři pacienti léčení Eprex® (CILAG) na jejich anemii zapříčiněnou chronickou urémií, byly léčení dva měsíce dávkami každý měsíc podle následujícího režimu:
Pacient č. | 1 | 2 | 3 | 4 |
Dávka IU | 60 000 | 70 000 | 70 000 | 50 000 |
Měsíc 1 | Přímo gelovaný depot | Přímo gelovaný depot | Kontrolní | Kontrolní |
Měsíc 2 | Kontrolní | Kontrolní | Koncentrovaný | Koncentrovaný |
Přímo gelovaný depot: Epoxid zesíťovaný za mírných podmínek dle příkladu 11 v přítomnosti EPO
Kontrolní: EPO rozpuštěné v 4% hyalurové kyselině M.h 6xl06 zkohoutího hřebínku připraveného podle US 4 141 973 (Healon® Pharmacia)
Koncentrovaný: EPO do aktivovaného gelu koncentrací
Dávka byla vybrána jako celková dávka na měsíc, která je obyčejně potřebná pro pacienta k udržení hladiny hemoglobinu. Hladinu séra EPO byla analyzována v regulérních intervalech prostřednictvím imunochemické metody.
Výsledky
Běžnou metodou pro vyjádření funkčního efektu depotních přípravků je vypočítání plochy pod křivkou (jednotky EPO x dny). Tato studie poskytuje biodostupnost ve tvaru hladiny hemoglobinu v krvi jako 0 = zachována, + = vzrůst a - = pokles.
-9CZ 290755 B6
Tabulka
Pacient č/měsíc | 1/1 | 1/2 | 2/1 | 2/2 | 3/1 | 3/2 | 4/1 | 4/2 |
Plocha pod křivkou | 41 | 424 | 57 | 534 | 224 | 952 | 567 | 656 |
Kontrola hemoglobinu | - | + | - | + | 0 | + | + | + |
Závěr
Uzavření EPO v depotním přípravku dle předkládaného vynálezu dává nejvyšší možné uvolňování během analýzy. Pokus o provedení reakce gelovatění v přítomnosti EPO zničilo hormony tak, že velmi nízké uvolňování mohlo být registrováno.
Claims (30)
1. Způsob přípravy zesíťovaného biokompatibilního polysacharidového gelového prostředku zesíťováním zesíťovatelného polysacharidu s polyfunkčním síťovacím činidlem, vyznačující se tí m , že se
- vytvoří vodný roztok ve vodě rozpustného, zesíťovatelného polysacharidu;
- iniciuje zesíťování zesíťovatelného polysacharidu v přítomnosti polyfunkčního síťovacího činidla;
- stericky zabrání zesíťovací reakci ukončení před výskytem gelovatění, za vzniku aktivovaného polysacharidu; a
- znovu zavedou stericky odbraňovací podmínky pro aktivovaný polysacharid, takže se dokončí toto zesíťování až do vzniku viskoelastického gelu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím,že se použije zesíťovatelný polysacharid vybraný ze skupiny obsahující glukosaminglukany.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije glukosaminglukan, kterým je hyalurová kyselina.
4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije polyfunkční síťovací činidlo vybrané ze skupiny obsahující epoxidy, polyaziridylové a glycidyl ethery.
5. Způsob podle nároku4, vyznačující se tím, že se jako polyfunkční síťovací činidlo použije glycidylether, kterým je 1,4-butandioldiglycidylether.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že pro sterické zabránění zesíťovací reakce se naředí vodné médium, v kterém se zesíťovací reakce provádí, přičemž se dosáhne nižší koncentrace zesíťovatelného polysacharidu v médiu.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že znovu zavedené stericky odbraňovací podmínky zahrnují odpaření vodného média, ve kterém se zesíťovací reakce provádí, přičemž se dosáhne vyšší koncentrace zesíťovatelného polysacharidu v médiu.
-10CZ 290755 B6
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že znovu zavedené stericky odbráňovací podmínky zahrnují dialýzu vodného média, ve kterém se zesíťovací reakce provádí.
9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že počáteční zesíťovací reakce v přítomnosti polyfunkčního zesíťovacího činidla se provádí při alkalickém pH, výhodně nad pH 9, čímž se zahájí etherické zesíťovací reakce.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že počáteční zesíťovací reakce v přítomnosti polyfunkčního zesíťovacího činidla se provádí při kyselém pH, výhodně při pH 2 až 6, čímž se zahájí esterové zesíťovací reakce.
11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se stericky zabrání zesíťovací reakci před spotřebováním polyfunkčního zesíťovacího činidla.
12. Způsob podle některého z nároků 1 až 11, v y z n a č u j í c í se t í m , že se dále biologicky aktivní látka uzavře do zesíťovaného polysacharidového gelového prostředku, během jeho přípravy, nejlépe při fyziologickém pH, a iontových koncentračních podmínkách.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látka je uzavřena do gelového prostředku, svým rozpuštěním nebo rozptýlením v aktivovaném polysacharidu před vystavením aktivovaného polysacharidu stericky odbráněným podmínkám.
14. Způsob podle některého z nároků 12 a 13, vy z n a č u j í c í se tím, že se použije biologicky aktivní látka vybraná ze skupiny hormonů, cytokináz, vakcín, buněk a tkáňových růstových látek.
15. Způsob podle nároku 14, vy z n a č uj í c í se tím, že tkáňová růstová látka obsahuje polymer vybraný z kolagenu, škrobu, dextranomeru, polylaktidu a jeho kopolymerů, a poly-βhydroxybutyrát a jeho kopolymery.
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako biologicky aktivní látka se použije hormon, který je vybrán ze skupiny obsahující erytropoeitin a calcitonin.
17. Způsob podle nároků 12 až 16, vyznačující se tím, že se použije biologicky aktivní látka obsahující funkční skupiny reagující s polysacharidem a je uzavřena v gelové struktuře chemickou reakcí.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se použije biologicky aktivní látka obsahující funkční skupiny předreagované se síťovacím činidlem pro polysacharid, výhodně s tím samým polyfunkčním zesíťovacím činidlem, které je použité pro zesíťování polysacharidu.
19. Částečně zesíťovaný biokompatibilní aktivovaný polysacharidový gelový prostředek vyznačující se tím, že je získaný některým ze způsobů podle nároků 1 až 18, přičemž je získaný v prvním zesíťovacím kroku, který je ukončen před výskytem gelovatění sterickou zábranou zesíťovací reakce.
20. Zesíťovaný biokompatibilní polysacharidový gelový prostředek, vyznačující se t í m , že je získaný některým ze způsobů podle nároků 1 až 18, přičemž je získaný zesíťováním zesíťovatelného polysacharidu s polyfunkčním zesíťovacím činidlem ve dvou krocích, přičemž první zesíťovací krok je ukončený před výskytem gelovatění sterickou zábranou zesíťovací reakce a druhý zesíťovací krok počínající znovu zavedením stericky odbráněných podmínek pro pokračování zesíťovací reakce vede až k viskoelastickému gelu.
-11 CZ 290755 B6
21. Zesíťovaný biokompatibilní polysacharidový gelový prostředek podle nároku 20, v y z n a čujícíse tím, že je získatelný způsobem podle některého z nároků 2 až 11.
22. Zesíťovaný biokompatibilní polysacharidový gelový prostředek podle nároků 20 a 21, vyznačující se tím, že obsahuje uvnitř uzavřenou biologicky aktivní látku.
23. Zesíťovaný biokompatibilní polysacharidový gelový prostředek, podle nároku 22, v y z n a čující se tím, že biologicky aktivní látka je vybraná ze skupiny hormonů, cytokináz, vakcín, buněk a tkáňových růstových látek.
24. Zesíťovaný biokompatibilní polysacharidový gelový prostředek, podle nároku 23, v y z n a čující se tím, že tkáňová růstová látka obsahuje polymer vybraný z kolagenu, škrobu, dextranomeru, polylaktidu a jeho kopolymerů, a poly-[3-hydroxybutyrát a jeho kopolymery.
25. Zesíťovaný biokompatibilní polysacharidový gelový prostředek, podle nároku 23, v y z n a čujícíse tím, že hormon je vybrán ze skupiny obsahující erytropoeitin a calcitonin.
26. Medicínský nebo proíylaktický polysacharidový gelový prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje zesíťovaný biokompatibilní polysacharidový gelový prostředek podle nároků 20 až 25.
27. Medicínský nebo proíylaktický polysacharidový gelový prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že je ve formě depotního prostředku.
28. Zesíťovaný biokompatibilní polysacharidový gelový prostředek podle nároků 20 až 25 pro použití jako medicínský nebo proíylaktický prostředek.
29. Použití zesíťovaného biokompatibilního polysacharidového gelového prostředku podle nároků 20 až 25 pro výrobu medicínského nebo profylaktického polysacharidového gelového prostředku pro tkáňový růst savce, zejména člověka.
30. Použití zesíťovaného biokompatibilního polysacharidového gelového prostředku podle nároku 27 pro přípravu medicínského nebo profylaktického depotního prostředku pro zejména hormonální léčbu savce, zejména člověka.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/503,323 US5827937A (en) | 1995-07-17 | 1995-07-17 | Polysaccharide gel composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ12998A3 CZ12998A3 (cs) | 1998-06-17 |
CZ290755B6 true CZ290755B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=24001615
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1998129A CZ290755B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-05-28 | Způsob přípravy zesí»ovaného biokompatibilního polysacharidového gelového prostředku, tento prostředek a částečně zesí»ovaný tento prostředek |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5827937A (cs) |
EP (1) | EP0839159B1 (cs) |
JP (1) | JP3094074B2 (cs) |
KR (1) | KR100314488B1 (cs) |
CN (1) | CN1083849C (cs) |
AT (1) | ATE204000T1 (cs) |
BR (2) | BRPI9609534B8 (cs) |
CA (1) | CA2226488C (cs) |
CZ (1) | CZ290755B6 (cs) |
DE (2) | DE839159T1 (cs) |
DK (1) | DK0839159T3 (cs) |
EA (1) | EA001500B1 (cs) |
ES (1) | ES2161368T3 (cs) |
GR (1) | GR3037065T3 (cs) |
HU (1) | HU220257B (cs) |
MX (1) | MX9800484A (cs) |
NO (1) | NO315274B1 (cs) |
NZ (1) | NZ312229A (cs) |
PL (1) | PL188071B1 (cs) |
PT (1) | PT839159E (cs) |
SI (1) | SI0839159T1 (cs) |
SK (1) | SK282431B6 (cs) |
TR (1) | TR199800072T1 (cs) |
UA (1) | UA48980C2 (cs) |
WO (1) | WO1997004012A1 (cs) |
Families Citing this family (160)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6537574B1 (en) | 1992-02-11 | 2003-03-25 | Bioform, Inc. | Soft tissue augmentation material |
US7968110B2 (en) * | 1992-02-11 | 2011-06-28 | Merz Aesthetics, Inc. | Tissue augmentation material and method |
US7060287B1 (en) * | 1992-02-11 | 2006-06-13 | Bioform Inc. | Tissue augmentation material and method |
CA2253980C (en) * | 1996-05-23 | 2004-08-17 | Samyang Corporation | Locally administrable, biodegradable and sustained-release pharmaceutical composition for periodontitis and process for preparation thereof |
TW586934B (en) * | 1997-05-19 | 2004-05-11 | Sumitomo Pharma | Immunopotentiating composition |
US7192984B2 (en) * | 1997-06-17 | 2007-03-20 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers |
ES2209170T3 (es) | 1997-07-29 | 2004-06-16 | Alcon Manufacturing Ltd. | Sistemas viscoelasticos conmutables que contienen polimeros de galactomanano y borato. |
GB9902412D0 (en) | 1999-02-03 | 1999-03-24 | Fermentech Med Ltd | Process |
GB9902652D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-31 | Fermentech Med Ltd | Process |
US8188043B2 (en) * | 1999-07-28 | 2012-05-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis |
KR100721752B1 (ko) | 2000-01-24 | 2007-05-25 | 쿠라레 메디카루 가부시키가이샤 | 수팽윤성 고분자 겔 및 그 제조법 |
SE0004928D0 (sv) * | 2000-12-29 | 2000-12-29 | Apbiotech Ab | A method for the manufacturing of porous material |
FR2819722B1 (fr) * | 2001-01-19 | 2006-11-24 | Corneal Ind | Utilisation de l'acide hyaluronique ou d'au moins l'un de ses sels dans le cadre d'un traitemnet chirurgical de la presbytie |
US8580290B2 (en) | 2001-05-08 | 2013-11-12 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Heparosan-based biomaterials and coatings and methods of production and use thereof |
US20070078435A1 (en) * | 2001-06-14 | 2007-04-05 | Corbett Stone | Tissue augmentation methods using a medical injection apparatus |
ATE374796T1 (de) | 2001-12-11 | 2007-10-15 | Ceapro Inc | Zusammensetzungen auf der basis von beta glukan aus getreiden, verfahren zur herstellung und verwendungen |
KR20040009891A (ko) * | 2002-07-26 | 2004-01-31 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 유도체 겔 및 그 제조방법 |
AU2003284634A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sustained release drug carrier |
FR2861734B1 (fr) | 2003-04-10 | 2006-04-14 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus |
AU2003901834A0 (en) | 2003-04-17 | 2003-05-01 | Clearcoll Pty Ltd | Cross-linked polysaccharide compositions |
JP2004323454A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Chisso Corp | 薬剤 |
RU2360928C2 (ru) * | 2003-07-30 | 2009-07-10 | Антэ С.А. | Комплексная матрица для медико-биологического применения |
US8137685B2 (en) | 2003-10-29 | 2012-03-20 | Teijin Limited | Hyaluronic acid compound, hydrogel thereof and joint treating material |
JP4745826B2 (ja) * | 2003-11-14 | 2011-08-10 | 中外製薬株式会社 | 架橋多糖微粒子およびその製造方法 |
US8124120B2 (en) * | 2003-12-22 | 2012-02-28 | Anika Therapeutics, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
US8524213B2 (en) * | 2003-12-30 | 2013-09-03 | Genzyme Corporation | Polymeric materials, their preparation and use |
FR2865737B1 (fr) * | 2004-02-03 | 2006-03-31 | Anteis Sa | Gel reticule biocompatible |
US20050226936A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Q-Med Ab | Method of soft tissue augmentation |
SE0401182D0 (sv) * | 2004-05-05 | 2004-05-05 | Q Med Ab | Novel use of a viscoelastic composition |
WO2005113608A1 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Mentor Corporation | Method of covalently linking hyaluronan and chitosan |
EP1790665B1 (en) * | 2004-09-07 | 2014-11-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing water-soluble modified hyaluronic acid |
US20060105022A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Shiseido Co., Ltd. | Process for preparing crosslinked hyaluronic acid gel |
KR101239037B1 (ko) * | 2004-11-15 | 2013-03-04 | 가부시키가이샤 시세이도 | 가교 히알루론산 겔의 제조 방법 |
BRPI0518542A2 (pt) | 2004-12-30 | 2008-11-25 | Genzyme Corp | regimes para viscossuplementaÇço intra-articular |
CA2607004C (en) | 2005-05-05 | 2016-01-26 | Sensient Flavors Inc. | Production of beta-glucans and mannans |
WO2006138563A1 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Artes Medical, Inc. | Liquid crystal polymer syringes and containers and methods of use for long term storage of filler materials |
KR101250846B1 (ko) * | 2005-07-04 | 2013-04-05 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산 가교물의 제조방법 |
US20070102010A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-05-10 | Lemperle Stefan M | Naso-pharyngeal tissue engineering |
CN100379763C (zh) * | 2006-01-12 | 2008-04-09 | 武汉大学 | 交联茯苓多糖及其制备方法和用途 |
US20070184087A1 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-09 | Bioform Medical, Inc. | Polysaccharide compositions for use in tissue augmentation |
US20070212385A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-13 | David Nathaniel E | Fluidic Tissue Augmentation Compositions and Methods |
DE102006013594A1 (de) * | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Biopolymer Gmbh & Co. Kg | Quervernetzte Gele von Hyaluronsäure und deren Verwendung |
WO2007136738A2 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Trustees Of Boston University | Novel hydrophilic polymers as medical lubricants and gels |
FR2909285A1 (fr) * | 2006-12-01 | 2008-06-06 | Anteis Sa | "utilisation d'un gel anti-adhesif et anti fibrotique" |
WO2008136536A1 (ja) | 2007-05-01 | 2008-11-13 | National University Corporation Tokyo Medical And Dental University | 化学架橋ヒアルロン酸誘導体を含むハイブリッドゲルおよびそれを用いた医薬組成物 |
WO2008143681A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-27 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Methods for identifying areas of a subject's skin that appear to lack volume |
US8658148B2 (en) * | 2007-06-22 | 2014-02-25 | Genzyme Corporation | Chemically modified dendrimers |
FR2918377B1 (fr) * | 2007-07-05 | 2010-10-08 | Estelle Piron | Gel co-reticule de polysaccharides |
US20090023631A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Lorenc Z Paul | Composition and Method of Use for Soft Tissue Augmentation/Drug Delivery |
US8455459B2 (en) * | 2007-08-02 | 2013-06-04 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method of applying an injectable filler |
US20090204101A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-08-13 | Wortzman Mitchell S | Method of applying an injectable filler |
CN101821294B (zh) | 2007-09-28 | 2012-10-31 | 株式会社资生堂 | 溶胀性交联透明质酸粉末及其制造方法 |
US8703119B2 (en) * | 2007-10-05 | 2014-04-22 | Polygene Ltd. | Injectable biodegradable polymer compositions for soft tissue repair and augmentation |
MX2010005331A (es) | 2007-11-16 | 2010-08-11 | Vicept Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para tratamiento de purpura. |
US20090143348A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Ahmet Tezel | Polysaccharide gel compositions and methods for sustained delivery of drugs |
US8394782B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
US9925209B2 (en) | 2008-03-19 | 2018-03-27 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Heparosan-polypeptide and heparosan-polynucleotide drug conjugates and methods of making and using same |
US9687559B2 (en) | 2008-03-19 | 2017-06-27 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Heparosan polymers and methods of making and using same for the enhancement of therapeutics |
GB2459438B (en) * | 2008-04-10 | 2010-10-06 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | Systems and methods for transdermal photo-polymerization |
EP2280739B1 (en) * | 2008-06-03 | 2012-07-04 | Actamax Surgical Materials LLC | A tissue coating for preventing undesired tissue-to-tissue adhesions |
US8450475B2 (en) | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
ES2658609T3 (es) | 2008-09-02 | 2018-03-12 | Tautona Group Lp | Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos, y usos de los mismos |
CN101445566B (zh) * | 2008-12-11 | 2011-05-04 | 彭秀兰 | No增放剂精氨酸氨基多糖及其生产方法 |
US9173975B2 (en) | 2009-04-24 | 2015-11-03 | Ingeneron, Inc. | Reparative cell delivery via hyaluronic acid vehicles |
IT1395392B1 (it) | 2009-08-27 | 2012-09-14 | Fidia Farmaceutici | Geli viscoelastici come nuovi filler |
US8273725B2 (en) | 2009-09-10 | 2012-09-25 | Genzyme Corporation | Stable hyaluronan/steroid formulation |
WO2011057131A1 (en) | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Spotlight Technology Partners Llc | Polysaccharide based hydrogels |
CN107033368A (zh) | 2009-11-09 | 2017-08-11 | 聚光灯技术合伙有限责任公司 | 碎裂水凝胶 |
US9114188B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
NZ602405A (en) | 2010-03-12 | 2014-12-24 | Allergan Ind Sas | A fluid composition comprising a hyaluronan polymer and mannitol for improving skin conditions |
WO2011119468A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Allergan, Inc. | Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation |
WO2011154759A1 (en) * | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Dow Global Technologies Llc | Method for the preparation of a particulate reversibly crosslinked polymeric material |
US9017712B2 (en) | 2010-07-12 | 2015-04-28 | Shin Poong Pharmaceutical Co., Ltd. | Filler composition for tissue reinforcement |
US8883139B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-11 | Allergan Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US9005605B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-04-14 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8889123B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-18 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
WO2012027834A1 (en) * | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Mcmaster University | Hyaluronic acid-containing biopolymers |
FR2968996B1 (fr) | 2010-12-17 | 2013-04-12 | Anteis Sa | Formulation aqueuse injectable sterile utilisee en ophtalmologie |
EP2484387A1 (en) | 2011-02-03 | 2012-08-08 | Q-Med AB | Hyaluronic acid composition |
US20140065221A1 (en) | 2011-03-31 | 2014-03-06 | Galderma Research & Development | Compositions comprising a filler product and at least one bioresorbable and biodegradable silica-based material |
WO2012146031A1 (zh) * | 2011-04-26 | 2012-11-01 | 北京爱美客生物科技有限公司 | 透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合凝胶及制备方法 |
WO2012167079A2 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
ES2561094T3 (es) | 2011-07-28 | 2016-02-24 | Harbor Medtech, Inc. | Productos de tejidos reticulados humanos o animales y sus métodos de fabricación y uso |
US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
EP2581079B1 (en) * | 2011-10-11 | 2016-12-07 | BioPolymer GmbH & Co. KG | Combination of hyaluronic acid and prilocaine |
ITAN20110138A1 (it) | 2011-10-12 | 2012-01-11 | Regenyal Lab S R L | Sintesi di un gel iniettabile multifasico a base di acido ialuronico monofasico libero e reticolato e di acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite con inibitore della ialuronidasi microincapsulato. |
WO2013071216A1 (en) * | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Miba Medical Inc. | Injectable filler |
US9333245B2 (en) | 2012-03-12 | 2016-05-10 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for treating wounds and reducing the risk of incisional hernias |
KR101240518B1 (ko) | 2012-03-26 | 2013-03-11 | 주식회사 제네웰 | 생체 적합성 고분자를 이용한 이식용 재료 |
AU2013237894B2 (en) | 2012-03-30 | 2018-06-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | High molecular weight heparosan polymers and methods of production and use thereof |
CN102614111B (zh) * | 2012-04-05 | 2013-11-06 | 苏州豫源生物医药有限公司 | 氨基葡萄糖的凝胶剂及其制备方法 |
ITMI20120732A1 (it) | 2012-05-03 | 2013-11-04 | B S Srl | Polisaccaridi reticolati a memoria di forma |
ITPD20120173A1 (it) | 2012-05-31 | 2013-12-01 | Fidia Farmaceutici | "nuovo sistema di rilascio di proteine idrofobiche" |
KR20180122758A (ko) * | 2012-06-15 | 2018-11-13 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | 히알루론산을 기본으로 하는 조성물의 제조 방법 |
JP5840107B2 (ja) | 2012-06-17 | 2016-01-06 | コスメディ製薬株式会社 | ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法 |
CA2897976A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Carbylan Therapeutics, Inc. | Stabilized compositions comprising hyaluronic acid |
CN103146003A (zh) * | 2013-03-06 | 2013-06-12 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 一种低温二次交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
KR101869988B1 (ko) * | 2013-03-27 | 2018-06-21 | 주식회사 엘지화학 | 점탄성 히알루론산 가교물 제조용 조성물, 및 이를 이용하여 얻은 히알루론산 가교물 |
SG11201509347UA (en) | 2013-05-15 | 2015-12-30 | Univ Leland Stanford Junior | Modulation of heparin-binding epidermal growth factor activity for tympanic membrane healing |
WO2014198406A1 (en) | 2013-06-11 | 2014-12-18 | Anteis S.A. | Method for crosslinking hyaluronic acid; method for preparing an injectable hydrogel; hydrogel obtained; use of the obtained hydrogel |
US10077321B2 (en) * | 2013-06-28 | 2018-09-18 | Galderma S.A. | Method for manufacturing a shaped crosslinked hyaluronic acid product |
CN105473623B (zh) * | 2013-06-28 | 2019-10-29 | 盖尔德玛公司 | 用于制备交联的透明质酸产物的方法 |
EP3017808B1 (en) | 2013-07-03 | 2022-07-13 | Ritapharma, Co., Ltd. | Water-soluble hyaluronic acid gel and method for producing same |
ES2653549T3 (es) | 2013-09-30 | 2018-02-07 | Galderma S.A. | Funcionalización y reticulación de ácido hialurónico en un paso |
KR101459070B1 (ko) | 2013-12-09 | 2014-11-17 | (주) 뉴메딕 | 지속성을 갖는 히알루론산 겔 조성물 |
AR099900A1 (es) | 2014-04-01 | 2016-08-24 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Rellenos para tejidos blandos con polisacáridos con persistencia mejorada, kit, procedimiento, uso |
AU2015265809A1 (en) | 2014-05-29 | 2016-12-08 | Galderma S.A. | Cross-linked hyaluronic acid grafted with dextran |
EP3149051A1 (en) * | 2014-05-29 | 2017-04-05 | Galderma S.A. | Cross-linked polymer mixture of hyaluronic acid and dextran grafted with cyclodextrins and uses thereof |
EP3194452B1 (en) | 2014-08-29 | 2018-06-13 | Galderma S.A. | Enantiopure or enantioenriched bdde and its use as crosslinking agent in the manufacture of cross-linked products |
ES2761558T3 (es) | 2014-09-30 | 2020-05-20 | Allergan Ind Sas | Composiciones de hidrogel estables que incluyen aditivos |
WO2016057607A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Therakine | Micronized hydrophilic cross-linked biopolymer systems and method of making same |
RU2017124620A (ru) | 2014-12-18 | 2019-01-21 | Гальдерма С.А. | Прививка циклодекстрина амидными связями к гиалуроновой кислоте, поперечно сшитой эфиром, и их применение |
EP3040118A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Galderma S.A. | Ether cross-linked chondroitin hydrogels and their use for soft tissue applications |
EP3040348A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Galderma S.A. | Graft copolymer |
EP3040117A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Galderma S.A. | Ether cross-linked chondroitin sulfate hydrogels and their use for soft tissue applications |
WO2016128783A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
US10004824B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-26 | Laboratoires Vivacy | Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic |
WO2016192760A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Galderma S.A. | Mixed hydrogels of hyaluronic acid and dextran |
US20180169297A1 (en) | 2015-06-12 | 2018-06-21 | Laboratoire Français Du Fractionnement Et Des Biotechnologies | Injectable composition of factor vii and fillers |
FR3037797B1 (fr) | 2015-06-24 | 2018-08-17 | Kylane Laboratoires Sa | Procede de preparation d'un hydrogel reticule injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydrogel obtenu |
US9737395B2 (en) | 2015-06-26 | 2017-08-22 | Phi Nguyen | Systems and methods for reducing scarring |
WO2017001057A1 (en) | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Method of preparing a composition based on hyaluronic acid |
KR20170025778A (ko) | 2015-08-31 | 2017-03-08 | 대화제약 주식회사 | 항산화제를 포함하는 생체 적합성 고분자 히알루론산 유도체 및 그 히알루론산의 가교결합물 |
KR101720426B1 (ko) | 2015-09-01 | 2017-04-14 | (주)시지바이오 | 히알루론산 조성물 및 그의 제조방법 |
CN105126157B (zh) * | 2015-09-17 | 2018-02-09 | 爱美客技术发展股份有限公司 | 医用可注射粘合凝胶及其制备方法 |
FR3044557B1 (fr) | 2015-12-07 | 2017-12-01 | Benedicte Vincente Gavard Molliard Tauzin | Nouvelle composition injectable; procede de preparation de ladite composition; utilisation de ladite composition |
FR3047666A1 (fr) | 2016-02-15 | 2017-08-18 | Benedicte Vincente Gavard Molliard Tauzin | Composition injectable; procede de preparation de ladite composition; utilisation de ladite composition |
KR101866310B1 (ko) | 2016-05-31 | 2018-06-11 | 주식회사 글랜젠 | 생체 내 지속성 및 항산화 작용이 향상된 진피 충전재 조성물 및 이의 제조방법 |
WO2017220622A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Galderma S.A. | Cyclodextrin-grafted cross-linked hyaluronic acid complexed with active drug substances and uses thereof |
WO2018024795A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Galderma Research & Development | Method of crosslinking glycosaminoglycans |
ES2901326T3 (es) | 2016-08-03 | 2022-03-22 | Galderma Res & Dev | Procedimiento de reticulación de glicosaminoglicanos |
AU2017329872A1 (en) | 2016-09-21 | 2019-04-11 | Nestlé Skin Health Sa | Hyaluronic acid gel with a divalent zinc cation |
AR110125A1 (es) | 2016-11-07 | 2019-02-27 | Croma Pharma Ges M B H | Compuestos poliméricos que liberan sulfuro de hidrógeno |
EP3494146A1 (en) | 2016-12-23 | 2019-06-12 | Galderma Research & Development | Double crosslinked glycosaminoglycans |
WO2018122343A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Nestlé Skin Health Sa | Micro- or nanoparticular vesicles comprising crosslinked hyaluronic acid, compositions comprising the same and method for their use in skin care |
EP3562468A1 (en) | 2016-12-29 | 2019-11-06 | Nestlé Skin Health SA | Micro- or nanoparticular multilamellar vesicles, compositions comprising the same and method for their use in skin care |
WO2018122344A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Nestlé Skin Health Sa | Composition comprising a crosslinked hyaluronic acid (ha) in combination with a low-molecular ha and/or an agent stimulating endogenous ha synthesis |
IT201700008651A1 (it) | 2017-01-26 | 2018-07-26 | Beauty System Pharma Ltd | Acido ialuronico reticolato con agenti reticolanti di tipo naturale o semisintetico |
CN108721206B (zh) * | 2017-04-14 | 2021-11-09 | 常州药物研究所有限公司 | 治疗膀胱输尿管返流、压力性尿失禁和大便失禁的组合物及其制备方法 |
WO2018220283A1 (fr) | 2017-05-29 | 2018-12-06 | Kh Medtech Sarl | Composition injectable sterile contenant de l'acide hyaluronique reticule et de l'articaine |
WO2019001784A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Nestlé Skin Health Sa | HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION |
WO2019002371A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Nestlé Skin Health Sa | GLYCOSAMINOGLYCAN GEL WITH BIS-TRIS BUFFER |
WO2019121694A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Nestlé Skin Health Sa | Injectable compositions of cross-linked hyaluronic acid and bupivacaine, and uses thereof |
CA3099139A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Collplant Ltd. | Dermal fillers and applications thereof |
WO2020009555A1 (ko) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | 주식회사 엘지화학 | 높은 점탄성 및 응집성을 동시에 갖는 히알루론산 필러 |
CA3106381C (en) | 2018-07-10 | 2024-02-13 | Lg Chem, Ltd. | Hyaluronic acid filler having high lift capacity and low injection force |
KR20200046649A (ko) | 2018-10-25 | 2020-05-07 | (주)뉴크레이티브랩 | 혼합상 히알루론산 제조방법 |
KR102334794B1 (ko) | 2018-12-20 | 2021-12-03 | 주식회사 엘지화학 | 우수한 필러 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 |
US20220016313A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-01-20 | Lg Chem, Ltd. | Filler comprising hyaluronic acid hydrogel having excellent filling properties |
WO2020198888A1 (en) | 2019-04-02 | 2020-10-08 | Volumina Medical Sa | Composition comprising a cross-linked polyol |
TR201922907A2 (tr) * | 2019-12-31 | 2021-07-26 | Vsy Biyoteknoloji Ve Ilac Sanayi Anonim Sirketi | Osteoartri̇t tedavi̇si̇ i̇çi̇n yeni̇ bi̇r vi̇skoelasti̇k formülasyonu ve bunun üreti̇m yöntemi̇ |
KR102425496B1 (ko) | 2020-05-08 | 2022-07-26 | 주식회사 종근당 | 고탄성, 고점도 및 고유효 가교율을 갖는 히알루론산 가교체, 및 이의 제조방법 |
KR20230038119A (ko) | 2021-09-09 | 2023-03-17 | 선바이오(주) | 6-arm PEG 수화겔의 시간 경과에 따른 졸-겔 전환 |
IT202100032111A1 (it) | 2021-12-22 | 2023-06-22 | Fidia Farm Spa | Nuovi sostituti biocompatibili dell’umor vitreo |
WO2023148619A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Galderma Holding SA | Methods of producing crosslinked hyaluronic acid hydrogels |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4197846A (en) * | 1974-10-09 | 1980-04-15 | Louis Bucalo | Method for structure for situating in a living body agents for treating the body |
US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
GB8412423D0 (en) * | 1984-05-16 | 1984-06-20 | Allied Colloids Ltd | Polymeric compositions |
SE442820B (sv) * | 1984-06-08 | 1986-02-03 | Pharmacia Ab | Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut |
US4863907A (en) * | 1984-06-29 | 1989-09-05 | Seikagaku Kogyo Co., Ltd. | Crosslinked glycosaminoglycans and their use |
US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
US5128326A (en) * | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
SE458525B (sv) * | 1985-05-23 | 1989-04-10 | Pharmacia Ab | Foerfarande foer tvaerbindning av en poroes agar- eller agarosgel |
SE452469B (sv) * | 1986-06-18 | 1987-11-30 | Pharmacia Ab | Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma |
US4803075A (en) * | 1986-06-25 | 1989-02-07 | Collagen Corporation | Injectable implant composition having improved intrudability |
IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
US4767463A (en) * | 1987-04-15 | 1988-08-30 | Union Carbide Corporation | Glycosaminoglycan and cationic polymer combinations |
US5017229A (en) * | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
US5007940A (en) * | 1989-06-09 | 1991-04-16 | American Medical Systems, Inc. | Injectable polymeric bodies |
US5143724A (en) * | 1990-07-09 | 1992-09-01 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
US5246698A (en) * | 1990-07-09 | 1993-09-21 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
US5633001A (en) * | 1993-03-19 | 1997-05-27 | Medinvent | Composition and a method for tissue augmentation |
-
1995
- 1995-07-17 US US08/503,323 patent/US5827937A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-28 PT PT96923119T patent/PT839159E/pt unknown
- 1996-05-28 AT AT96923119T patent/ATE204000T1/de active
- 1996-05-28 DE DE0839159T patent/DE839159T1/de active Pending
- 1996-05-28 SK SK61-98A patent/SK282431B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 KR KR1019980700337A patent/KR100314488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 TR TR1998/00072T patent/TR199800072T1/xx unknown
- 1996-05-28 PL PL96324608A patent/PL188071B1/pl unknown
- 1996-05-28 JP JP09506592A patent/JP3094074B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 WO PCT/SE1996/000684 patent/WO1997004012A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-28 BR BRPI9609534A patent/BRPI9609534B8/pt unknown
- 1996-05-28 DK DK96923119T patent/DK0839159T3/da active
- 1996-05-28 BR BRPI9609534-2A patent/BR9609534B1/pt active IP Right Grant
- 1996-05-28 NZ NZ312229A patent/NZ312229A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 CZ CZ1998129A patent/CZ290755B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 CN CN96195523A patent/CN1083849C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 HU HU9901714A patent/HU220257B/hu unknown
- 1996-05-28 SI SI9630349T patent/SI0839159T1/xx unknown
- 1996-05-28 DE DE69614391T patent/DE69614391T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 CA CA002226488A patent/CA2226488C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 MX MX9800484A patent/MX9800484A/es unknown
- 1996-05-28 EP EP96923119A patent/EP0839159B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 ES ES96923119T patent/ES2161368T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 UA UA98020826A patent/UA48980C2/uk unknown
- 1996-05-28 EA EA199800133A patent/EA001500B1/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-16 NO NO19980213A patent/NO315274B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401937T patent/GR3037065T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ290755B6 (cs) | Způsob přípravy zesí»ovaného biokompatibilního polysacharidového gelového prostředku, tento prostředek a částečně zesí»ovaný tento prostředek | |
MXPA98000484A (en) | Composition in polisacar gel | |
US6096727A (en) | Method for treating wounds using modified hyaluronic acid crosslinked with biscarbodiimide | |
Yan et al. | Synthetic design of growth factor sequestering extracellular matrix mimetic hydrogel for promoting in vivo bone formation | |
JP4458852B2 (ja) | 光硬化によるハイドロゲル材料の調製のためのヒアルロン酸のエステル誘導体 | |
RU2689559C2 (ru) | Способ получения продукта из поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты | |
CN107708675A (zh) | 假塑性微凝胶基质的组合物和试剂盒 | |
Chak et al. | A review on collagen based drug delivery systems | |
BRPI0710315A2 (pt) | dextrano e/ou derivado de dextrano, composição farmacêutica, métodos de tratamento ou formulação de medicamentos, e, utilização de destranos e/ou derivados de dextranos e/ou de composições | |
JP4459543B2 (ja) | 徐放性ハイドロゲル製剤 | |
BR112013012772B1 (pt) | Preparação e/ou formulação de proteínas reticuladas com polissacarídeos | |
KR20150111372A (ko) | 주사 시술용 보형물 | |
EP1564220A1 (en) | Sustained release drug carrier | |
CN103588981A (zh) | 酶解角蛋白基高分子水凝胶的制备及作为药物载体的应用 | |
EP2178908A1 (en) | Peptides and pharmaceutical compositions for treating connective tissue | |
AU700215C (en) | Polysaccharide gel composition | |
US20220160752A1 (en) | Genipin-crosslinked pdrn-sacran biopolymer scaffolds | |
Musale et al. | CHITOSAN AND THIOLATED CHITOSAN DERIVATIVES: A BRIEF | |
CA2409431A1 (en) | Low molecular weight polymeric compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160528 |