KR19990029034A - 다당류 겔 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수용성, 가교가능한 다당류의 수용액을 형성하는 단계; 다관능성 가교제의 존재하에 상기 다당류의 가교를 개시하는 단계; 겔화가 일어나기 전, 가교 반응이 종료되는 것을 입체적으로 방해하여 활성화된 다당류를 수득하는 단계; 및 상기 활성화된 다당류를 위해 입체적으로 가교되지 않은 상태를 재도입하여 점탄성 겔이 될 때까지 계속해서 가교시키는 단계를 포함하는 가교된 생물학적 친화성 다당류 겔 조성물의 제조 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 이러한 방법에 의해 수득할 수 있는 겔 조성물 뿐만아니라, 상이한 의학 용도의 겔 조성물도 제공한다.

Description

다당류 겔 조성물
수-결합(water-binding) 겔은 생의학 분야에서 널리 사용된다. 이들은 일반적으로 거대한 조직망(network)에 중합체를 화학적으로 가교시킴으로서 제조된다. 생물학적 친화성 중합체를 사용할 때, 상기 생물학적 친화성을 유지시키기 위해 일반적으로 낮은 가교도가 이용되어져야 된다. 그러나, 사용된 활성 성분의 적당한 효과를 나타내기위해 종종 보다 밀도가 높은 겔이 요구되고, 이러한 경우 생물학적 친화성은 없어진다.
수-결합 겔 또는 히드로 겔의 또 다른 유용한 특성은 펩티드 및 거대한 생물학적 활성 성분이 서방성 조성물을 제조함에 있어 상기 겔에 함유될 수 있다는 것이다. 그러나, 일반적으로 활성 성분이 언급된 조성물 내에서 용해되거나 또는 함유되는 속도와 동일한 속도로 방출되기 때문에, 활성 성분의 충분한 유지 시간을 달성하는 데 실제적인 문제점이 있어 왔다. 또한, 활성 성분의 유지 시간을 늘리기 위해 상기 겔의 밀도를 높히면, 물과 자유롭게 접촉되는 동물 세포 내에서 겔은 급속히 팽윤된다.
의학적 용도로 가장 널리 사용되는 생물학적 친화성 중합체 중의 하나가 히알루론산이다. 이것은 각 생물 유기체 내에 동일한 조성으로 존재하기 때문에, 최소 반응이 나타나고, 진보적인 의학 용도로 사용될 수 있다. 이러한 결과로 이것은 많은 변형의 과제가 되어왔다. 따라서, 이것은 알데히드, 에폭시드, 폴리아지리딜 화합물 및 디비닐술폰과 같은 가교제로 가교되어 왔다(Laurent 일행, Acta Chem. Scand 18(1964) No 1, p.274; EP 0 161 887B1; EP 0 265 116A2; 및 US 4,716,154).
WO 87/07898에는 다관능기 에폭시드와 다당류와의 반응, 상기 에폭시드의 과량의 제거 및 상기 다당류를 필름, 분말 또는 유사 건조 물질에 가교시키는 최종 건조 조작에 대해 기재되어 있다. 그러나, 활성 다당류를 희석시키고, 실질적으로 영구적인 소망의 밀도 또는 농도로 재농축시키는 것에 대한 제안이 없다.
미국 특허 제 5,128,326호에는 데포(depot) 약제 용도로 다수의 변형된 히알루론산이 기재되어 있다. 상기 기재된 겔 제제의 "도입(charging)" 방법은 활성 성분을 겔에 확산 시킨 다음, 동일한 확산 속도로 이들을 방출시키는 것을 기본으로 한다. 이와 반대로 본 발명은 상기 활성 성분의 확산이 없거나 매우 적게 일어날 때까지, 활성 성분을 용해시킨 후, 겔 조성물의 고밀도화 또는 농축 공정을 포함한다.
미국 특허 제 5,399,351호에는 겔과 중합체 용액의 혼합물에 있어, 중합체 용액이 겔의 유동적인 특성을 개선하기 위해 사용되는 것에 대해 기재되어 있다. 그러나, 이러한 경우 이를테면 컬럼 6, 53-58째줄로 부터 알 수 있듯이 가역적으로 압축된 겔이 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명에 따르면, 신규 구조를 갖고 그에 따라 새롭고 탁월한 성질을 갖는 다당류 겔 조성물이 그에 대한 새로운 가교 기술에 의해 얻어질 수 있다는 사실을 우연히 알아냈다. 상기 신규 가교 기술은 제조된 다당류 겔 조성물의 구조와 성질을 다양하게 조절할 수 있고, 그에 따라 의도된 목적 대로 최종 조성물을 제조할 수 있다.
보다 특별하게, 본 발명의 목적은 높은 가교도와 중합도에도 불구하고 생물학적 친화성이 유지될 수 있는 가교된 다당류 겔 조성물의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상당한 정도로 가교되었을 때에도 점탄성을 갖는 다당류 겔 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 다소 비가역적으로 고밀도화 또는 농축되는, 즉 물과 접촉할 때 거의 팽윤되지 않거나, 또는 제한된 정도로만 팽윤되는 다당류 겔 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 서방성 조성물 또는 데포 조성물 용도로 생물학적 활성 물질을 포함하는 다당류 겔 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상이한 목적으로 의학용 또는 예방적 조성물 용도로 다양한 생물학적 활성 물질을 함유하는 다당류 겔 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 의학용 또는 예방용 조성물의 제조 뿐만아니라 포유류, 특히 인간에게 투여하기 위한 상기 조성물의 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 상기 방법에서 중간체로서 얻어지고, 그 중간체는 어떠한 원하는 위치에서도 그 자체로 가교될 수 있는 활성 다당류겔 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적들은 후술하는 상세한 설명에 의해 명백해질 것이다.
본 발명은 생물학적 친화성(biocompatible) 다당류 겔 조성물, 특히 이러한 조성물을 가교시키기 위한 새로운 방법 및 그에 의해 얻어진 신규 겔 구조물에 관한 것이다. 상기 신규 구조물은 공지된 겔 조성물의 특성을 개선시킬 뿐만아니라 활성 성분을 포함하는 상기 조성물의 새로운 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 특징에 따르면, 다음 단계를 포함하는 가교된 생물학적 친화성 다당류 겔 조성물의 제조 방법을 제공한다:
수용성, 가교가능한 다당류의 수용액을 형성하는 단계;
다관능성 가교제의 존재하에 상기 다당류의 가교를 개시하는 단계;
겔화가 일어나기 전, 가교 반응이 종료되는 것을 입체적으로 방해하여 활성화된 다당류를 수득하는 단계; 및
상기 활성화된 다당류에 대해 입체적으로 방해되지 않은 상태를 재도입하여 점탄성 겔이 될 때까지 계속해서 가교시키는 단계.
본 발명에 따른 신규 방법은 수용성의 가교 가능한 다당류를 적어도 2단계로 가교시키는 공정을 포함하며, 겔화가 개시되기 전에 가교 반응이 중단되고, 상기 가교 반응은 가교 반응을 입체적으로 방해함으로서 중단된다. 가교 반응은 입체적으로 방해되지 않은 상태를 재도입함으로써 두 번째 단계에서 계속된다.
그러므로 첫째, 상기 입체적 방해에 의해 활성화된 다당류가 수득되고, 그의 가교와 중합이 단지 입체적으로 방해되지 않은 상태를 재도입함으로써 계속되어질 수 있다는 사실을 우연히 알아냈다. 둘째, 상기 수득된 다당류 겔 조성물은 일 단계에서 충분히 가교되지만 심지어 점탄성 겔이 될 때까지 가교 반응을 실시하는 경우에 얻어지는 조밀하고, 밀도 높은 구조를 형성하지 않는 것이 예기치 않게 발견되었다. 게다가 상술된 바와 같이, 본 발명에 의해 수득된 신규 겔 구조는 물 또는 기타 수성 매질과의 접촉시에도 상당한 정도로 팽윤하지 않는 실질적으로 비가역적인 겔 구조를 나타낸다. 일반적으로 이것은 상기 재팽윤이 청구 범위의 방법으로부터 얻어진 부피를 기준하여 10부피% 미만임을 의미한다.
본 발명이 기타 이론에 얽매이지 않지만, 본 발명에 의해 얻어진 신규 구조는 매우 경직된 구조를 갖는 매우 밀도 높은 조직망이라기 보다 존재하는 중합체 사슬과 존재하는 사슬 연장 사이의 가교의 조합물이라 할 수 있다. 이러한 매카니즘을 제시할 수 있는 것은 점탄성 생성물을 본 발명에 의해 수득할 수 있다는 사실이다.
본 명세서에서 "가교 반응의 입체적 방해"라는 용어는 넓은 의미로 이해되어야하는데, 즉, 완전히 방해될 필요는 없고, 많은 경우에 언급된 반응의 부분적인 방해를 의미한다. 즉, 중요한 것은 가교율이 관련된 신규 반응 부위에서 최종 가교 반응이 일어날 수 있도록 상당히 감소되는 것이다.
마찬가지로, "입체적으로 방해되지 않은 상태를 재도입한다"는 용어도 역시 넓은 의미로 이해되어야하는데, 일반적으로 상기 입체적으로 방해되지 않은 상태를 반드시 가교 반응 개시 때에 사용되어지는 것과 동일할 필요는 없다는 것을 의미한다. 따라서, 일반적으로 중요한 것은 상기 입체적으로 방해되지 않은 상태가 상기 입체적으로 방해되는 상태에서 보다 더 빠른 속도로 반응을 일으키게 하는 것이다.
가교 반응의 입체적 방해는 상이한 방법으로도 이루어져야 되지만, 이와 관련한 본 발명의 바람직한 구체예는 입체적 방해가 상기 매질 중의 저농도 다당류를 얻도록 가교 반응이 일어나는 수성 매질을 희석시키는 것을 포함하는 경우에 의해 나타내진다.
입체적으로 방해되지 않은 조건을 재도입하는 것은 상이한 방법으로도 가능 하지만, 바람직한 구체예는 수성 매질중 다당류의 농도를 높게하기 위해 가교 반응이 일어나는 수성 매질을 증발시키는 것을 포함하는 경우이다. 기타 바람직한 구체예는 가교 반응이 일어나는 수성 매질을 투석시키는 것을 포함하는 경우이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 가교 반응의 입체적 방해는 가교제가 소모되기 전에 이루어진다. 이것은 일반적으로 입체적으로 방해되지 않은 조건의 재도입은 상기 소모되지 않은 가교제의 존재하에 개시되는 것을 의미한다.
가교 반응의 입체적 방해는 일반적으로 본 발명에 따른 방법에서 이용되는 총 겔화 시간의 50-90%의 범위에서 개시될 수 있으며, 조성물의 의도된 용도에 적합한 탄성 또는 농도를 고려해야한다.
본 발명의 정신은 가교 가능하고, 수성 매질에 가용성인 어떤 생물학적 친화성 다당류에 적용될 수 있어야한다. 따라서, "수용성"이라는 용어는 넓은 의미로 이해되어야되고, 반드시 순수한 물일 필요는 없다. 즉, 수용액은 물이 주된 성분인 어떤 용액을 의미한다. 그러나, 본 발명과 관련한 다당류의 바람직한 서브-군은 글루코즈 아민 글루칸이고, 특별히 관심있는 예는 히알루론산이다.
본 발명에서 사용되는 가교제는 생물학적 친화성이라는 전제 조건이 보장되는 경우에, 다당류에 유용한 공지된 가교제이다. 그러나, 바람직하게 가교제는 알데히드, 에폭시드, 폴리아지리딜 화합물, 글리시딜 에테르 및 디비닐술폰으로 구성된 군으로부터 선정된 것이다. 이들 중 글리시딜 에테르가 바람직하고, 특히 바람직하기로는 1,4-부탄디올 글리시딜에테르이다. 이와 관련하여 "다관능기"란 이관능기를 포함하는 의미이다.
다관능성 가교제의 존재하에 초기 가교 반응은 일차적으로 에테르 또는 에스테르 반응이 촉진되는 지의 여부에 따라 다양한 pH 값에서 실행될 수 있다. 바람직하게 이것은 에테르 형성이 증진될 때, 상기 가교 반응이 알칼리성 pH, 특히 pH 9이상, 이를테면 pH 9-12의 범위에서 행해진다는 것을 의미한다. 에스테르 형성이 증진될 때, 상기 가교 반응은 바람직하게 산성 pH, 특히 pH 2-6에서 행해진다.
본 발명의 중요한 특징은 본 발명에서 점탄성 조성물을 제조할 수 있는 바와 같이 제조된 가교 다당류 겔 조성물이 이용되는 경우이다. 이러한 점탄성 조성물은 예컨데, 활액(synovial fluid) 대체물, 점안액등으로서 안과 수술에 유용하고, 본 발명에서는 이러한 용도로 점탄성 특성을 조절하여 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 입체적 기술을 이용함으로써 종전의 기술에 의해 보다 조절된 방법으로 다소 랜덤한 커플링 부위에서 사슬 연장, 사슬 분기(dranching), 가교 등을 이룰 수 있다.
게다가, 본 발명에 따라 수득된 겔이 수성 매질의 존재 하에 이들 본래의 부피를 유지할 수 없다는 사실을 통해, 신규 생성물은 이들 또는 기타 의학적 용도에 있어 방해 또는 부정적인 부피 효과를 야기하지 않는다.
본 발명에 따르면, 다당류 겔 조성물 내에 다당류 겔 담체가 요구되거나 허용되는 어떠한 생물학적 활성 성분도 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 청구 범위의 방법에서 사용된 희석-농축 기술에서도 다당류를 입체적으로 방해되지 않은 상태로 만들기 전에 상기 생물학적 활성 성분을 함유시킬 수 있다. 즉, 입체적으로 방해되지 않은 상태가 일반적으로 농축 조작을 의미하지만, 이러한 조작을 생물학적 활성 성분이 상기 담체 내에 포함되 있을 때보다 더 조밀한 상태로 존재한다는 것을 의미한다. 다시 말해서, 생물학적 활성 성분은 공지된 겔-가교 반응과 비교하여 더 오래 보유될 수 있다. 그에 따라 활성 성분에 대한 양호한 서방형 제제를 수득할 수 있다.
생물학적 활성 성분을 조성물 내로 혼입시키는 것과 관련하여, 의약용으로 사용하기 위한 제제를 만들도록 그 상태를 생리학적 pH 및 염의 상태로 조절한다. 반응 조건과 관련하여 2단계 공정이 상기 조건하에서 잘 진행되는 것으로 밝혀진 이상, 상기 생리적 조절이 바람직하다.
본 발명은 종래 경우에서 상기 성분의 사용과 비교하여 생물학적 활성 물질에 대해 제한받지 않는다. 즉, 처리 조건은 선정될 특수 성분에 대해 결정되어야된다.
그러나, 본 발명에 관련된 중요한 성분은 호르몬, 시토킨, 백신, 세포 및 조직 증대 성분으로 구성된 군으로부터 선정될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 신규 겔 조성물에 대한 특성들의 유일한 조합에 의해 즉, 탁월한 데포 또는 서방성 및 비팽윤성 덕택에 이러한 성분과 관련하여 매우 유리해 질 수 있다.
따라서, 생물학적 활성 성분의 중요한 군은 다당류 겔이 이들의 유리한 담체인 조직 증대 성분이다. 이러한 생성물과 관련하여 더 자세한 것은 WO 94/21299에 기재되어 있다. 특히, 바람직한 조직 증대 성분은 콜라겐, 전분, 덱스트라노머, 폴리락티드 및 이들의 공중합체 및 폴리-β-히드록시부티레이트 및 이들의 공중합체로 선정된 중합체를 포함한다.
호르몬과 관련하여서는 에리트로포이에틴과 칼시토닌이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서는, 활성 성분이 그와 반응할 수 있는 다관능기를 함유하는 조건하에서, 생물학적 활성 성분을 다당류 겔 구조 또는 가교제와의 화학 반응에 의해 혼입시킬 수 있다. 유일한 특성 또는 특성의 조합은, 예컨데, 활성 성분의 방출율이 겔 조직망으로부터 형성전 물질의 이동율 또는 용해율보다는 중합체 조직망의 저하 또는 분해에 의해 결정될 수 있는 경우에 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 마지막 변형 기술은 활성 성분의 관능기가 다당류용 가교제로 미리 반응되는 것이다. 바람직하게 동일한 가교제는 다당류의 가교에 사용되듯이 사용된다.
본 발명의 방법이 신규 다당류 겔 조성물 또는 구조를 제공하므로, 본 발명의 다른 특징은 제조된 신규 다당류 겔 조성물에 의해 나타내진다. 이러한 점에서 보호의 범위는 상기 방법에 의해 제조된, 다당류 겔 조성물뿐만 아니라 유사한 기술에 의해 수득할 수 있는 어떤 다당류 겔 조성물도 포함한다.
또 다른 방법으로 표현된 본 발명은 또한 가교성 다당류를 그에 대한 다관능성 가교제와 2 단계로 가교시킴으로써 얻어질 수 있는 가교된 생물학적 친화성 다당류 겔 조성물을 제공하는데, 상기 2 단계 중 제 1 단계는 가교 반응의 입체적 방해에 의해 겔화가 일어나기 전에 종료되고, 제 2 단계는 점탄성 겔 까지 계속되는 입체적 방해 상태를 재도입시킴으로 개시된다.
청구 범위의 방법과 관련하여 바람직하거나 중요한 특징으로 나타내지는 모든 특징은 상기 다당류 겔 조성물 그 자체로 적용할 수 있고, 더 이상 반복할 필요가 없다.
본 발명의 또 다른 특징은 중간 생성물이 입체적으로 방해되지 않은 상태와의 최종 가교 반응 단계를 예컨데, 조성물의 궁극적인 용도로 차후 단계나 부위까지 연기함으로써 얻어지는 경우이다. 따라서, 가교 반응의 입체적 방해 후 얻어진 중간 생성물은 차후 단계에서 가교 반응을 중료될 수 있는 안정성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 또한 상기 정의된 의학용 또는 예방용의 상기 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특징은 포유류, 특히 인간의 상기 특수 의학 또는 치료용 목적, 조직 증대 및 호르몬 치료를 위한 의학적 예방용 조성물을 제조하기 위한 상기 조성물의 용도이다.
마지막으로, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유류 특히 인간에의 의학적 또는 예방적 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 다음의 비한정적인 실시예에 의해 예증된다.
실시예 1
중합체의 활성화
a. 알칼리 조건하
스트렙토코쿠스의 발효에 의해 제조된 히알루론산 10g 형태의 다당류를 pH 9이상의 1% NaOH 100ml에 용해시켰다. 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르 형태의 가교제를 0.2%의 농도로 부가했다. 용액을 40℃에서 4시간 동안 배양시켰다.
b. 산 조건하
실험 1a의 NaOH 대신 1%의 아세트산을 용액에 부가하여 약 2-6의 산성 pH로 하는 것을 제외하고는 실시예 1a에서와 동일하게 실험을 하였다.
실시예 2
점탄성 겔의 제조.
실시예 1a 및 1b에 따른 배양물을 최종 원하는 부피의 2배가 되거나, 바람직한 또는 약 0.5-1%가 되도록 희석시킨 후 중화시켰다. 겔을 회전 증발시켜 점탄성 겔을 얻었다.
실시예 3
덱스트라노머 입자를 함유한 겔의 제조.
실시예 1a 및 1b에 따른 배양물을 1% 농도로 희석시키고, 20g의 건조 덱스트라노머 입자(SephadexR25, Pharmacia)를 용액에 혼합시키는데, 덱스트라노머 비드에 의한 물의 흡수로 인해 히알루론산이 농축되는 결과 수 분 내에 히알루론산 중합체의 가교에 의해 입자를 포함시킨다.
수득된 점탄성 겔은 안정하고, 가압멸균 가능하고, 및 가는 피하주사용 바늘을 통해 주사 할 수 있다.
실시예 4
에리트로포이에틴(EPO)을 함유하는 데포 의약품용 겔의 제조.
실시예 1a에서 수득한 배양물을 1% 농도로 희석시키고, 수용액 내의 양호한 안정성을 위해 제조업체(Ortho Biotech Inc., Raritan USA)의 지침에 따라 구연산 완충액을 부가하여 pH를 조절하였다. 5×106IU의 EPO를 교반시키면서 가했다. 용액을 1/4의 부피로 증발시킨 후, 중합체를 데포 조성물에 가교시키고, 20 000IU의 EPO/ml을 회수했다.
실시예 5
칼시토닌을 함유하는 데포 제조용 겔의 제조.
연어로부터 채취한 칼시토닌 100IU/ml(MiacalcicRSandoz)을 실시예 1b에 따라 제조된 2%의 중합체 용액과 혼합시키고, 그 용액을 회전 증발시켜 5%(250IU/ml)로 농축시켰다. 오른쪽 앞 다리가 만성 파행증인 말을 2주 동안 1주 마다 2ml s.c 의 양으로 주사했다. 그 6주 후에 상기 말은 고통이 없어졌다. 혈청 칼슘이 12%로 낮아졌다.
실시예 6
서방형 헤파린을 함유하는 겔의 제조.
실시예 4에 따른 희석된 활성 중합체에 헤파린을 중합체의 5%의 양으로 용해시켰다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 평형이 되게하고, 1/4의 부피로 증발시켰다. 이들의 방출을 억제하는 응고가 생리 식염액중 16일 동안 배양시켜 관찰되었다.
실시예 7
입체적으로 조정된 위치에서 공유 결합된 헤파린을 갖는 겔의 제조.
실시예 1에 따른 활성 중합체를 격렬한 교반하에 메탄올에 침전시켰다. 수득한 미세한 실 같은 침전물을 밤 동안 건조시켰다. 헤파린을 실시예 1에 따라 활성화시켰다. 상기 배양(40℃에서 4시간)후 중합체 침전물을 활성화된 헤파린 용액과 혼합시켰다. 혼합물을 밤 동안 배양시키고, 다음날 겔 용액을 중화시킨 후, 미분화시킨 다음, 반응 잔류물로부터 세정시켰다.
형성된 겔은 성장 인자, 이들중 기본 섬유아세포 성장인자(bFGF)와 결합할 수 있지만, 전체 혈액에 대해 어떤 응집 억제도 나타나지 않았다.
실시예 8
키토산의 양(+)으로 하전된 기를 함유하는 겔의 제조.
히알루론산 중합체 7.5g 및 키토산(참고 CureRProtan) 2.5g의 혼합물을 실시예 1에 따라 배양시켰다. 용해 및 중화 후에 공중합된 점탄성 용액을 수득했다. 상기 용액은 염증이 더딘 곳을 치료하기 위해 적용한 후 치료 증진 특성을 나타냈다.
실시예 9
입체적으로 커플링된 겔의 제조.
7.5g의 히알루론산을 실시예 1a에 따라 활성화시켰다. 같은 방법으로 2.5g의 덱스트란을 활성화시켰다. 히알루론산을 메탄올에 침전시키고 침전물을 500ml의 활성화된 0.5% 묽은 덱스트란 용액과 혼합시켰다. 교반시키고, pH 및 염 농도를 조절한 후, 점탄성 용액을 수득했다. 상기 용액 5ml을 "쑤시는 통증" 및 "결리는 통증" 형태의 염증을 반복적으로 나타내는 아킬레스 힘줄에 주사했다. 4주후 상기 아킬레스 힘줄의 문제점이 사라졌다.
실시예 10
GMCSF를 함유하는 의학 데포용 겔의 제조.
칼시토닌 대신에 과립형 백혈구 대식 세포-군체 증진 인자, GMCSF(LeucomaxR) 1mg/g 중합체를 부가한 것을 제외하고는 실시예 5에 따라 생성물을 제조했다.
실시예 11
사균 비루스형 인플루엔자 A2를 함유하는 겔의 제조.
EPO 대신에 희석된 활성 1% 중합체 용액 100ml 당 40 960 HAU 사균 인플루엔자 말 비루스를 부가한 것을 제외하고는 실시예 4에 따라 제조하였다. 4배로 농축 후, 제제는 ml당 1 600HAU을 함유하였다. 전염성 인플루엔자와 관련하여, 100마리 이상의 말에 예방 접종 시킬 때, 제제는 감염에 대해 높은 예방 효과를 나타냈고, 이 예방은 오랜 시간(6개월 이상) 동안 지속되었다.
실시예 12
생세포 현탁액을 함유하는 신규 겔의 제조.
5ml의 섬유아세포 배양물을 실시예 1a에 따른 100ml의 중화된 용액에 혼합시켰다. 혼합물을 산화시키고, 부피를 반으로 건조시켰다. 생세포를 함유하는 점탄성 용액을 수득했다.
실시예 13
소형 펩티드를 함유하는 농후한 미분쇄 겔의 제조.
실시예 1a에 따른 활성화된 중화 겔에 12개의 아미노산을 함유하는 펩티드 5mg을 부가했다. 겔을 교반하는 동안 10%로 증발시키고, 광물성 오일에 현탁시켰다. 메탄올을 부가한 후, 건조 겔 입자를 여과 제거시키고, 오일 잔류물로부터 세정시켰다.
실시예 14
실시예 13에 따른 소형 펩티드를 갖는 농후한 미분쇄 겔을 함유하는 겔의 제조.
실시예 1a에 따라 활성화된 중화된 중합체 1% 용액에 실시예 13에서 얻어진 미소 입자를 부가했다. 겔을 그 부피의 반으로 증발시켰다. 치밀하게 분산된 미소 입자를 함유하는 동종의 주사 가능하고, 안정한 겔이 형성되었다.
실시예 15
40-120㎛크기의 구형 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 비드를 함유하는 겔의 제조.
실시예 1a에 따라 중화 및 활성화된 중합체 5g에 1%로 희석된 100mg의 구형 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 부가했다. 3% 중합체 겔로 증발시켜 안정한 주사가능한 점탄성 겔을 수득했다.
실시예 16
소수성 항원이 부가된 500nm의 PMMA 단편을 함유하는 겔의 제조.
실시예 11에 따른 A2 비루스로부터 제조된 해마글루티닌 항원을 500nm PMMA 입자상에 소수성 작용에 의해 흡착시켰다. 상기 입자를 실시예 15에 따른 1% 용액에 가하고 부피를 반으로 줄였다. 높은 보조 효과를 갖는 백신으로 유용한 안정된 동종의 점탄성 겔이 형성되었다.
실시예 17
물이 자유롭게 입수가능한 상태에서 통상적으로 제조된 겔과 본 발명에 따라 제조된 겔 사이의 재팽윤 정도의 비교.
"Laurent 일행 1963" 및 상기 실시예 1 및 2에 따라 제조된 히알루론산 겔을 이들 팽윤 부피의 반이 되도록 건조시켰다. 이들을 본래의 용액에 재도입시켰다. 공지된 겔을 이들의 본래 부피로 팽윤시킨 반면, 본 발명의 실시예 1 및 2에 따른 겔 조성물을 10%만 팽윤시켰다.
실시예 18
EPO가 상기 겔의 농도로 함유된 실시예 1에 따른 겔과 히알루론산으로 공중합된 EPO의 겔에 대한 생물학적 활성의 비교.
만성 요독증으로 인한 빈혈 환자 4명에게 EprexR(CILAG)으로 치료하고, 다음에 따른 식이요법을 두 달동안 매 달 동일한 양으로 치료하였다:
환자 번호 1 2 3 4
투여량 IU 60 000 70 000 70 000 50 000
첫째달 직접 겔화된 데포 직접 겔화된 데포 대조용 대조용
둘째달 대조용 대조용 농축 농축
직접 겔화된 데포:EPO 존재하에 실시예 11에 따른 보통 상태에서 에폭시드의 가교.
대조용:US 4 141 973(HealonRPharmacia)에 따라 닭 벼슬로부터 제조된 분자량 약 6×106의 4% 히알루론산에 용해된 EPO.
농축:농축시켜 겔화된 활성화 겔 내에 함유된 EPO.
투여량은 한 달동안 환자가 헤모글로빈 수준을 유지하는데 보통 필요한 총 양으로부터 선정된다. EPO의 혈청 수준은 면역화학적 방법으로 보통의 간격으로 분석되었다.
결과
데포 제제의 기능적인 효과를 나타내는 통상적인 방법은 곡선 면적(EPO의 단위×일)을 계산하는 것이다. 이 연구는 혈액내 헤모글로빈 수준을 0 = 유지, + =증가, - = 감소의 형태로 생체내 이용율을 나타낸다.
표
환자 번호/달 1/1 1/2 2/1 2/2 3/1 3/2 4/1 4/2
곡선 내의 면적 41 424 57 534 224 952 567 656
헤모글로빈 수준 - + - + 0 + + +
결론
농축된 데포 내에 EPO를 포함시키면 분석중 높은 방출 가능성을 나타낸다. EPO 존재하에 겔화 반응을 실시하였더니 매우 느리게 방출될 수 있는 호르몬이 파괴되었다.

Claims (30)

  1. 다음 단계를 포함하는 가교된 생물학적 친화성 다당류 겔 조성물의 제조 방법:
    수용성, 가교가능한 다당류의 수용액을 형성하는 단계;
    다관능성 가교제의 존재하에 상기 다당류의 가교를 개시하는 단계;
    겔화가 일어나기 전, 가교 반응이 종료되는 것을 입체적으로 방해하여 활성화된 다당류를 수득하는 단계; 및
    상기 활성화된 다당류를 위해 입체적으로 가교되지 않은 상태를 재도입하여 점탄성 겔이 될 때까지 계속해서 가교시키는 단계.
  2. 제 1항에 있어서, 다당류가 글루코즈 아민 글루칸으로 구성된 군으로부터 선정되는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 글루코즈 아민 글루칸이 히알루론산을 포함하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나에 있어서, 가교제가 알데히드, 에폭시드, 폴리아지리딜 화합물, 글리시딜 에테르 및 디비닐술폰으로 구성된 군으로부터 선정된 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 글리시딜 에테르가 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르인 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나에 있어서, 가교 반응의 입체적 방해가 상기 매질중의 저농도 다당류를 얻도록 가교 반응이 일어나는 수성 매질을 희석시키는 것을 포함하는 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나에 있어서, 입체적으로 방해되지 않은 조건을 재도입하는 단계가 수성 매질중 다당류의 농도를 높게하기 위해 가교 반응이 일어나는 수성 매질을 증발시키는 것을 포함하는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나에 있어서, 입체적으로 방해되지 않은 조건을 재도입하는 단계가 가교 반응이 일어나는 수성 매질을 투석시키는 것을 포함하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나에 있어서, 다관능성 가교제의 존재하에 이루어지는 초기 가교 반응이 알칼리성 pH, 바람직하게는 pH 9이상에서 실시되어 에테르 가교 반응이 촉진되는 방법.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나에 있어서, 다관능성 가교제의 존재하에 이루어지는 초기 가교 반응이 산성 pH, 바람직하게는 pH 2-6 에서 실시되어 에스테르 가교 반응이 촉진되는 방법.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 하나에 있어서, 가교 반응의 입체적 방해가 가교제가 소모되기 전에 이루어지는 방법.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 활성 성분이 제조 과정에서, 바람직하기로는 생리학적 pH 및 염의 상태에서 가교 다당류 겔 조성물 내로 혼입되는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 활성 성분이 활성화된 다당류를 입체적으로 방해되지 않은 상태로 만들기 전에, 상기 활성화된 다당류에 용해 또는 분산시킴으로서 겔 조성물 내로 혼입되는 방법.
  14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 생물학적 활성 성분이 호르몬, 시토킨, 백신, 세포 및 조직 증대 성분으로 구성된 군으로부터 선정되는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 조직 증대 성분이 콜라겐, 전분, 덱스트라노머, 폴리락티드 및 이들의 공중합체 그리고 폴리-β-히드록시부티레이트 및 이들의 공중합체로부터 선정된 중합체를 포함하는 방법.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 호르몬이 에리트로포이에틴과 칼시토닌으로 구성된 군으로부터 선정되는 방법.
  17. 제 12항 내지 제 16항 중 어느 하나에 있어서, 상기 생물학적 활성 성분이 다당류와 반응할 수 있는 다관능기를 함유하고, 화학 반응에 의해 겔 구조 내로 혼입되는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 관능기를 함유한 생물학적 활성 성분이 상기 다당류용 가교제, 바람직하게는 다당류의 가교에 사용된 것과 동일한 가교제와 미리 반응되는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18항 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 제조된 가교된 생물학적 친화성 다당류 겔 조성물.
  20. 가교 반응을 위해 상기 입체적으로 방해되지 않은 상태를 재도입하여 활성화된 다당류의 가교를 계속하기 전에 제 1항 내지 제 18항 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 수득되는, 부분적으로 가교된 생물학적 친화성 활성 다당류 겔 조성물.
  21. 가교성 다당류를 그에 대한 다관능성 가교제와 2 단계로 가교시킴으로써 얻어지고, 상기 2 단계 중 제 1 단계는 가교 반응의 입체적 방해에 의해 겔화가 일어나기 전에 종료되고, 제 2 단계는 점탄성 겔 까지 계속되도록 입체적 방해 상태를 재도입시킴으로 가교 반응이 개시되는 가교된 생물학적 친화성 다당류 겔 조성물.
  22. 제 21항에 있어서, 제 2항 내지 제 11항의 특징 중 어느 하나에 의해 정의되는 가교된 생물학적 친화성 다당류 겔 조성물.
  23. 생물학적 활성 성분을 포함하는 제 21항 또는 제 22항에 따른, 가교된 생물학적 친화성 다당류.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 활성 성분이 제 12항 내지 제 18항 중 어느 하나에서 정의된 것인 가교된 생물학적 친화성 다당류.
  25. 제 21항 내지 제 24항 중 어느 하나에서 정의된 의학적 또는 예방적 다당류 겔 조성물.
  26. 제 25항에 있어서, 데포 제제로서 사용되는 조성물.
  27. 제 21항 내지 제 24항 중 어느 하나에 있어서, 의학적 또는 예방적 조성물로서 사용하기 위한 조성물.
  28. 포유류, 특히 인간의 조직 증대를 위해 의학적 또는 예방적 조성물을 제조하기 위한 제 21항 내지 제 24항 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
  29. 포유류, 특히 인간의 호르몬 치료를 위한 의학적 또는 예방적 데포 조성물을 제조하기 위한 제 21항 내지 제 24항 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
  30. 제 25 항 또는 제 26항의 조성물을 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류, 특히 인간의 의학적 또는 예방적 치료 방법.
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