SK282431B6 - Spôsob prípravy zosieťovaného biokompatibilného polysacharidového gélového prostriedku - Google Patents
Spôsob prípravy zosieťovaného biokompatibilného polysacharidového gélového prostriedku Download PDFInfo
- Publication number
- SK282431B6 SK282431B6 SK61-98A SK6198A SK282431B6 SK 282431 B6 SK282431 B6 SK 282431B6 SK 6198 A SK6198 A SK 6198A SK 282431 B6 SK282431 B6 SK 282431B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cross
- polysaccharide
- crosslinking
- linking
- gel
- Prior art date
Links
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 55
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 6
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 claims description 6
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 4
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical class C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001605 Dextranomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002864 dextranomer Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 6
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 210000001361 achilles tendon Anatomy 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008154 viscoelastic solution Substances 0.000 description 2
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- LDVRMNJZLWXJPL-JKQNMTHDSA-N calcitonin (human synthetic) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CSSC1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 LDVRMNJZLWXJPL-JKQNMTHDSA-N 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229940089982 healon Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Abstract
Je opísaný spôsob prípravy zosieťovaného biokompatibilného polysacharidového gélového prostriedku, ktorý zahŕňa vytvorenie vodného roztoku vo vode rozpustného, zosieťovateľného polysacharidu, zosieťovanie polysacharidu, iniciáciu zosieťovania v prítomnosti polyfunkčného zosieťovacieho činidla, sterické zabránenie ukončenia zosieťovacej reakcie pred výskytom gélovatenia, získanie aktivovaného polysacharidu, a opätovné zavedenie stericky odbránených podmienok pre aktivovaný polysacharid tak na pokračovanie tejto zosieťovacej reakcie až k vysokoelastickému gélu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka oblasti biokompatibilných polysacharidových gélových prostriedkov a najmä nových spôsobov na zosieťovanie týchto prostriedkov a takto získaných nových gélových štruktúr. Nové štruktúry umožňujú zdokonalenie vlastností dosiaľ známych gélov a dovoľujú nové využitie týchto prostriedkov samotných a využitie tých, ktoré obsahujú aktívnu zložku.
Doterajší stav techniky
Gély viažuce vodu majú široké použitie v oblasti medicíny. Pri použití biokompatibilných polymérov sa všeobecne nízky stupeň zosieťovania využíva na udržanie biokompatibility. Pre vlastný efekt využitia aktívnej zložky sa často žiada väčšia hustota gélu, v takých prípadoch sa však biokompatibilita často stráca. Ďalšou cennou vlastnosťou gélov viažucich vodu alebo hydrogélov je, že peptidy a väčšie biologicky aktívne látky môžu byť uzavreté vnútri a tak vytvoria trvalé priepustný (uvoľňujúci) prostriedok. Praktické problémy spočívajú v dosiahnutí dostatočného času zadržania aktívnej látky, potom čo je aktívna látka prepúšťaná rovnakou rýchlosťou, ako je rozpustená alebo uzatváraná do prostriedku. Ak sa taký gél pri pokuse zhusťoval k predĺženiu času zadržania, mohol by bobtnať v zvieracích tkanivách, ktoré sú voľne prístupné vode.
Jedným zo široko používaných biokompatibilných gélov na medicínske použitie je kyselina hyalurová. Hoci je prítomná v totožnom prostriedku v každom živom organizme, dáva minimum reakcií možnosti na pokročilé medicínske použitie. V dôsledku toho bola subjektom mnohých modifikačných pokusov. Bola zosieťovaná činidlami ako aldehydy, epoxidy, polyaziridylovými zlúčeninami a divinylsulfony (Laurent a spol., Acta Chem. Scand 18, 1964, č. 1, s. 274, EP 0 161 88781, EP 0 265 116A4, a US 4,716,154).
Vo WO 87/07898 bola objavená reakcia polysacharidov s polyfunkčnými epoxidmi, odstránenie prebytku epoxidu a záverečná sušiaca operácia vedie k filmu, prášku alebo k podobnému suchému produktu. Nie je v ňom však žiadny návrh na zriedenie a na následnú rekoncentráciu vedúcu k žiadanej hustote alebo konzistencii, ktorá je potom čiastočne stála.
V US 5, 128,3265 je opísané množstvo modifikovaných hyalúrových kyselín a ich využitie ako depotných farmák. Opísaná metóda „nabitia gélových prípravkov je založená na difúzii aktívnej látky do gélu a jej následným uvoľňovaním z tohto gélu s rovnakou difúznou konštantou. Predkladaný vynález zahŕňa rozpustenie aktívnej látky, následné zahustenie alebo skoncentrovanie gólového prostriedku až do času, keď neprebieha žiadna alebo veľmi malá difúzia.
V US 5,399,351 sú opísané zmesi gélov a polyméme roztoky, tieto roztoky sa používajú na zlepšenie Teologických vlastností gélu. Ale tiež v tomto prípade sa objavili spätne zhustené gély, ako možno usúdiť, napr. od 6. rad. 53 -58.
Podstata vynálezu
Podľa predkladaného vynálezu sa neočakávane objavilo, že polysacharidové gólové prostriedky majúce novú štruktúru a tým nové vyčnievajúce vlastnosti, môžu sa získať použitím nových techník na ich zosieťovanie. Nová technika zosieťovania dovoľuje mnohostranné riadenie štruktúry a vlastnosti vyrábaných polysacharidových gélových prostriedkov, čo umožňuje pripraviť konečný prostriedok na objednávku na zamýšľaný účel.
Podrobnejšie, jeden predmet predkladaného vynálezu je poskytnutie postupu na prípravu zosieťovaného polysacharidového gélového prostriedku, kde môže byť biokompatibilita zachovaná i cez vysoký stupeň zosieťovania alebo polymerizácie.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie polysacharidového gólového prostriedku s viskoelastickými vlastnosťami i cez podstatný stupeň zosieťovania.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie polysacharidového gólového prostriedku, ktorý je viac alebo menej nevratne zhustený alebo koncentrovaný, to značí, ktorý nabobtná čiastočne alebo len do limitovaného stupňa pri styku s vodou.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie polysacharidového gélového prostriedku uzatvárajúceho biologicky aktívnu látku na použitie tohto trvalé priepustného alebo depotného prostriedku.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie polysacharidového gélového prostriedku obsahujúceho rôzne biologicky aktívne látky na použitie medicínskych alebo profylaktických prostriedkov na rôzne účely.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie použitia uvedeného prostriedku na výrobu medicínskych alebo profylaktických prostriedkov a na ich podávanie cicavcom, predovšetkým ľuďom.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie čiastočne zosieťovaného aktivovaného polysacharidového prostriedku získaného ako intermediát v postupe podľa vynálezu uvedeného, tento intermediát sa môže zosieťovať in situ a v akejkoľvek žiadanej pozícii.
Tieto a ďalšie predmety vynálezu budú zrejmé v tomto predkladanom detailnejšom opise. Podľa jedného aspektu predkladaného vynálezu sa takto získal postup pre prípravu zosieťovaného biokompatibilného gélového prostriedku, ktorý zahŕňa nasledovný postup:
- tvorbu vodného roztoku vo vode rozpustných zosieťovateľných polysacharidov,
- niciáciu sieťovania polysacharidu v prítomnosti polyfunkčného sieťovacieho činidla,
- sterické zabránenie ukončenia sieťovacej reakcie pred výskytom gélovatenia, čím sa získa aktivovaný polysacharid, a znovuzavedenie stericky odbránených podmienok pre aktivovaný sacharid tak, aby pokračovalo jeho zosieťovanie až k viskoelastíckému gélu.
Nový postup podľa predkladaného vynálezu ďalej dovoľuje zosieťovanie vo vode rozpustných zosieťovateľných polysacharidov aspoň v dvoch krokoch alebo stupňoch, kde zosieťovacia reakcia je prerušená pred začatím gélovatenia, prerušenie sa dosahuje sterickým bránením zosieťovacej reakcie. Zosieťovacia reakcia potom pokračuje v druhom kroku znovuzavedením stericky odbránených podmienok.
Takto sa po prvé neočakávane objavilo, že aktivovaný polysacharid sa získa sterickou prekážkou zosieťovania alebo polymerizácie, ktorá môže preto pokračovať len znovuzavedením stericky odbránených podmienok. Po druhé sa tiež neočakávane objavilo, že takto získaný polysacharidový gélový prostriedok netvoriaci kompaktnú hustú štruktúru, je prevedením odpovedajúcej zosieťovacej reakcie v jednom jednoduchom kroku vedúcom k plne zosieťovanému gélu dosť viskoelastický gél. Okrem toho, ako bolo uvedené, získaná nová gólová štruktúra predstavuje podľa predkladaného vynálezu čiastočne nevratnú gólovú štruktúru, ktorá nabobtná do znateľného stupňa pri kontakte s vo2
SK 282431 Β6 dou alebo s ďalším vodným médiom. To všeobecne znamená, že nabobtnanie je menšie ako 10 objemových percent objemu, ktorý sa získal nárokovaným postupom.
Hoci vynález nie je spojený s akoukoľvek teóriou, je možné, že získaná nová gélová štruktúra je podľa predkladaného vynálezu skôr kombináciou zosieťovania medzi existujúcimi polymérnymi reťazcami než predĺžením existujúcich reťazcov tým skôr, že veľmi hustá sieť poskytuje veľmi rigidnú štruktúru. Môže to znamenať, že taký mechanizmus je skutočnosťou, pretože viskoelastický gél je získateľný týmto vynálezom.
Tu používaný termín „sterické bránenie zosieťovacej reakcie“ by mohol byť interpretovaný v širokom zmysle, t. j. nemusí to byť nevyhnutne úplná zábrana, ale v mnohých prípadoch skôr čiastočná prekážka uvedenej reakcie. Dôležité je, že rýchlosť zosieťovania je čiastočne redukovaná, čo dáva možnosť priebehu záverečnej zosieťovacej reakcii na požadovanom reakčnom mieste.
Podobne termín „znovuzavedením stericky odbránených podmienok“ by mohol byť široko interpretovaný, čo všeobecne znamená, že stericky odbránené podmienky sa nemusia úplne zhodovať so sférickými podmienkami použitými pri počiatočnej zosieťovacej reakcii. Teda všeobecne je dôležité, že stericky odbránené podmienky dávajú možnosti prebiehať rýchlejším reakciám, ako pri stericky obránených podmienkach.
Sterická zábrana zosieťovacej reakcie sa môže získať rôznymi spôsobmi, ale výhodné uskutočnenie vynálezu z tohto hľadiska je reprezentované prípadom, kde sterická zábrana obsahuje nariedenie vodného média, v ktorom je zosieťovacia reakcia uskutočňovaná na dosiahnutie nižšej koncentrácie polysacharidu v médiu.
Znovuzavedenie stericky odbránených podmienok je možné tiež rôznymi spôsobmi, ale výhodným uskutočnením vynálezu z tohto hľadiska je reprezentované prípadom, ktorý obsahuje odparenie vodného média, v ktorom sa zosieťovacia reakcia uskutočňuje na dosiahnutie vyššej koncentrácie polysacharidu v médiu. Ďalšie výhodné uskutočnenie z tohto hľadiska reprezentuje prípad obsahujúci dialýzu vodného média, v ktorom sa zosieťovacia reakcia uskutočňuje.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu sterická zábrana zosieťovacej reakcie sa dosiahne pred spotrebovaním sieťovacieho činidla. To všeobecne znamená, že znovuzavedenie stericky odbránených podmienok sa iniciuje v prítomnosti nespotrebovaného činidla.
Sterická zábrana zosieťovacej reakcie môže byť naštartovaná alebo vytvorená v rozsahu 50 - 90 % celkového času gélovatenia použitého v procese podľa vynálezu, pričom sa ohľad berie tiež na vhodnú elasticitu a konzistenciu na ďalšie použitie prostriedku. Tvorčia myšlienka by mohla byť aplikovaná na akýkoľvek biokompatibilný polysacharid, ktorý je zosieťovateľný a rozpustný vo vodnom médiu. To znamená, že termín „vo vode rozpustný by mohol byť interpretovaný v širokom zmysle, voda nie je nevyhnutne nutná. Vodný roztok znamená akýkoľvek roztok, v ktorom je voda hlavným komponentom. Preferovanou podskupinou polysacharidov v spojení s vynálezom sú glukosamínglukany, z ktorých hyalúrová kyselina je obzvlášť zaujímavým príkladom.
Sieťovacie činidlá používané v spojení s vynálezom sú akékoľvek skôr známe sieťovacie činidlá užitočné v spojení s polysacharidmi, vzhľadom na zaistenie splnenia nevyhnutných predpokladov biokompatibility. Výhodne sú akékoľvek sieťovacie činidlá vybrané zo skupiny zloženej z aldehydov, epoxidov, polyaiziridylových zlúčenín, glycidyl éterov a divinylsulfónov. Z týchto glycidyl éterov repre zentujú zvlášť preferovanú skupinu, z ktorej 1,4-butandiol diglycidyl éter môže byť povýšený na preferovaný príklad. V tomto spojení by to mohlo znamenať, že „polyfunkčný“ znamená difunkčný.
Počiatočná sieťovacia reakcia môže prebiehať, v prítomnosti polyfúnkčného sieťovacieho činidla pri rôznych hodnotách pH, najmä ak závisí od začatia éterovej alebo esterovej reakcie. Je výhodné, že sieťovacia reakcia je začatá v alkalickom pH zvlášť, nad pH 9, napr. v rozpätí pH 9 - 12, kde vznikajú étery. Pre vznik esterov sieťovacia reakcia prebieha v kyslom pH, najmä pri pH 2 - 6.
Jeden zaujímavý aspekt vynálezu je reprezentovaný prípadom, kde je pripravený zosieťovací gélový prostriedok použitý samotný, vynález umožňuje výrobu viskoelastického prostriedku. Taký viskoelastický prostriedok je napríklad užitočný v očnej chirurgii ako synoviálna náhrada, ako očné kvapky, atď. a ako bolo uvedené, predkladaný vynález umožňuje prípravu viskoelastických vlastností na objednávku práve na také použitie. Použitim sterickej technológie podľa predloženého vynálezu je možné získať, predĺženie reťazca, rozvetvenie reťazca, zosieťovanie atď. a väčšie riadenie procesu než v predchádzajúcich technikách s viac alebo menej náhodnými reakčnými miestami napojenia. Vďaka tomuto faktu, že získané gély si v súlade s vynálezom neponechávajú svoj pôvodný objem v prítomnosti vodného média, nové produkty nespôsobujú žiadne interferujúce a negatívne objemové efekty v týchto alebo ďalších medicínskych použitiach.
V súlade s predkladaným vynálezom je tiež možné uzavrieť do polysacharidového gélového prostriedku akúkoľvek biologicky aktívnu látku, pre ktorú je polysacharidový gélový nosič žiadaný alebo prijateľný. V tomto kontexte používané zriedenia-koncentračná technika v nárokovanom postupe umožňuje uzavretie biologicky aktívnej látky pred podstúpením sacharidu stericky odbráneným podmienkam. Teda, akokoľvek stericky odbránené podmienky znamenajú všeobecne koncentračné operácie, také operácie znamenajú, že biologicky aktívna látka bude v prítomnosti fáza, ktorá je kompaktnejšia než táto látka, bude uzavretá do nosiča. Ďalej biologicky aktívna látka môže byť zadržaná omnoho dlhšie v porovnaní s predchádzajúcimi gólovými zosieťovacími reakciami. Týmto je možné získať lepší trvalé priepustný profil pre aktívnu látku.
V spojení s inkorporáciou biologicky aktívnej látky do prostriedku a prispôsobenie podmienok fyziologickému pH a iontovým podmienkam je výhodne vytvorený na držanie preparátu pripraveného na medicínske použitie. Také fyziologické nastavenie je tiež preferované, pokiaľ ide o reakčné podmienky pri druhom stupni postupu, bolo objavené, že práve za takýchto podmienok prebieha reakcia veľmi dobre.
Vynález by nemal byť limitovaný v žiadnom ako pre biologickú látku tak v porovnaní použitia látky v prednostných prípadoch. Ďalej podmienky liečby môžu byť rozhodujúce na vybranie špecifickej látky.
Akýmkoľvek spôsobom zaujímavé látky v spojení s vynálezom môžu byť vybrané zo skupiny hormónov, cytokináz, vakcín, buniek, tkanivových rastových látok. Unikátna kombinácia vlastností nového gélového prostriedku podľa predkladaného vynálezu je extrémne výhodná v spojení s týmito látkami, t. j. najmä vďaka vynikajúcim depotným a trvalé priepustným vlastnostiam a nabobtnajúcim vlastnostiam.
Jedna zaujímavá skupina z biologicky aktívnych látok sú tkanivové rastové látky, pre ktoré je polysacharidový gél vhodným nosičom. Ďalšie detaily ohľadom týchto produktov sa môžu nájsť vo WO 94/21199. Podrobnejšie, prefero3 vané tkanivové rastové látky obsahujú polymér vybraný z kolagénu, škrobu, dextranomeru, polyaktidov a ich kopolymérov a poly-hydroxybutyratu a jeho kopolymérov.
V spojení s hormónmi sú erytropeitin a calcitonin zvlášť preferované.
Spôsob podlá priloženého vynálezu tiež umožňuje inkorporáciu biologicky aktívnych látok chemickou reakciou s polysacharidovou gélovou štruktúrou, alebo so sieťovacím činidlom za predpokladu, že aktívna látka obsahuje s týmito reaktívnu skupinu. Unikátne vlastnosti alebo kombinácie vlastností sa tak môžu získať v takom prípade, napr. rýchlosť uvoľňovania aktívnej látky bude riadená degradáciou alebo rozkladom polymémej siete, skôr než rozpúšťacou a migračnou rýchlosťou pre látku vo vzťahu s gélovou sieťou.
Modifikácia práve opísanej techniky v súlade s vynálezom znamená, že funkčné skupiny aktívnej látky môžu najskôr reagovať so sieťovacím činidlom pre polysacharid. Sieťovacie činidlo je použité rovnaké, ako sa používa pre zosieťovanie polysacharidu.
Od toho času, čo postup z predkladaného vynálezu poskytuje polysacharidové gélové prostriedky alebo štruktúry, ďalší aspekt vynálezu je reprentovaný pripraveným neobvyklým polysacharidovým gólovým prostriedkom. Po tejto stránke pole chránenia zahŕňa nielen polysacharidový gélový prostriedok pripravený kedykoľvek podľa uvedeného postupu, ale tiež akýkoľvek polysachridový gélový prostriedok, ktorý možno získať podobnou technikou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz ilustrovaný nasledovnými príkladmi, ktoré ho však žiadnym spôsobom neobmedzujú.
Príklad 1
Aktivácia polyméru
a) za alkalických podmienok
Polysacharid vo forme 10 g hyalúrovej kyseliny pripravenej k fermentácii Streptokokom bol rozpustený v 100 ml 1 % NaOH pH > 9. Sieťovacie činidlo vo forme 1,4-butandiol diglycidyl éteru bolo pridané s koncentráciou 0,2 %. Roztok bol inkubovaný 4 hodiny pri 40 °C.
b) za kyslých podmienok
Experiment sa uskutočnil ako v la) pri kyslom pH medzi 2 - 6 pridaním 1 % kyseliny octovej do roztoku ako náhrady pozri la).
Príklad 2
Príprava viskoelastického gélu
Inkubáty podľa la) a lb) boli nariedené na objem, ktorý je dvojnásobkom žiadaného objemu alebo 0,5 - 1 % a boli zneutralizované. Gél sa rotačné odparil do vískoelastického gélu.
Príklad 3
Príprava gélu obsahujúceho dextranoméme častice
Inkubáty podľa la) a 1 b) sa nariedili na 1 % koncentráciu, 20 g suchých dextranomémych častíc sa miešalo s roztokom, častice boli uzavreté zosieťovaním polyméru hyalúrovej kyseliny v niekoľkých minútach v dôsledku koncentrácie (zhusťovanie: hyalúrovej kyseliny, ktorú možno dosiahnuť: absorpciou vody dextranomémymi guľôčkami.
Získané viskoelastické gély sú stále, autoklávovateľné a vhodné na injektáž pomocou podkožných ihiel.
Príklad 4
Príprava gélu obsahujúceho erytropoeitin (EPO) na použitie ako depotného lieku
Inkubát získaný v príklade 1 a) sa nariedil na koncentráciu 1 % a pH sa upravilo pridaním citrátového pufra, podľa inštrukcií výrobcu (Ortho Biotech Inc., Raritan USA), pre dobrú stabilitu vo vodnom roztoku 5 x 106 IU, imunologické jednotky EPO boli pridané za miešania. Po odparení roztoku na štvrtinový objem, polymér bol zosieťovaný na depotný prípravok a 20 000 IU sa získalo naspäť.
Príklad 5
Príprava gélu obsahujúceho calcitonin na použitie ako depotného lieku
Calcitonin z lososa 100 IU/ml (Miacalcic® Sandoz) sa zmiešal s 2 % polymémym roztokom v súlade s experimentom lb) a roztok sa rotačnče odparil na koncentráciu 5 % (250 IU/ml). Kôň s chronickou krívačkou v pravej prednej nohe bol liečený injekciou 2 ml s. c. týždenne počas dvoch týždňov. Po šiestich dňoch bol kôň zbavený bolesti. Sérum kalcia bolo znížené len o 12 %.
Príklad 6
Príprava gélu obsahujúceho heparín na uvoľňovanie v trvalej ceste. V nariedenom aktivovanom polyméri podľa príkladu 4 bol rozpustený v 5 % množstve k polyméru. Obdržaná zmes bola ekvilibrovaná 1 hodinu, potom bola odparená na štvrtinový objem. Koagulácia inhibujúca uvoľňovanie z prostriedku nebola pozorovaná behom 16 dní inkubácie vo fyziologickom roztoku.
Príklad 7
Príprava gélu s kovalentne viazaným heparínom v stericky riadenej pozícii
Aktivovaný gél podľa príkladu 1 bol precipitovaný v metanole za silného miešania. Získaný práškový precipitát sa sušil cez noc. Heparín bol aktivovaný v súlade s príkladom 1. Po inkubácii (4 hodiny pri 40 °C) polymémy precipitát sa zmiešal s roztokom aktivovaného heparinu. Zmes bola inkubovaná počas noci a nasledujúci deň sa gélový roztok neutralizoval, vyzrážal a premyl od reakčných zvyškov.
Vytvorený gél bol schopný viazať: rastový faktor, medzi inými základný Fibroblastický rastový faktor (bFGF), ale neukazuje žiadnu inhibíciu koagulácie zdravej krvi.
Príklad 8
Príprava gélu obsahujúceho pozitívne nabité skupiny chitosanu
Inkubáciu zmesi 7,5 g polyméru hyalúrovej kyseliny a 2,5 g chitosanu (See Cure® Protan) sa realizovala v súlade s príkladom 1. Po rozpustení a neutralizácii sa získal kopolymerizovaný viskoelastický roztok. Roztok mal hojivé podporné vlastnosti po aplikácii na liečenie pretrvávajúcich bolestí.
Príklad 9
Príprava stericky spájaného gélu
7,5 g hyalúrovej kyseliny sa aktivovalo v súlade s príkladom la). Rovnakým spôsobom sa aktivovalo 2,5 g dextranu. Hyalúrová kyselina sa precipitovala v metanole, precipitát sa potom zmiešal s 500 ml neriedeného 0,5 % roztoku dextranu. Po miešaní a úprave pH a koncentrácii solí sa získal viskoelastický gél. 5 ml tohto roztoku sa zaviedlo do
SK 282431 Β6 puzdra Achillovej šlachy, ktorá opakovane prejavovala zápal vo forme bolestivosti a „škrípania“. Po štyroch týždňoch problémy Achillovej šlachy zmizli.
Príklad 10
Príprava gélu obsahujúceho GMCSF na použitie ako depotného lieku Produkt bol pripravený v súlade s príkladom 5, ale namiesto calcitoninu tu bol pridaný Granulocyte makrofág - kolónia stimulačného faktora, GMCSF (Leucomax®) 1 mg/g polyméru.
Príklad 11
Príprava gélu obsahujúceho umŕtvený vírus typu chrípka A2
Príprava sa uskutočnila ako v príklade 4, ale namiesto EPO bolo na 100 ml zriedeného aktívneho 1 % polymémeho roztoku pridané 40960 HAU umŕtveného vírusu konskej chrípky. Po štvornásobnej koncentrácii prípravok obsahoval 600 HAU na ml. Vakcináciou viac než 100 koní v styku s epidemickou chrípkou bolo objavené, že prostriedok je vysoko efektívny ako ochrana pred infekciou, pričom ochrana bola zachovaná po dlhý čas (viac než 6 mesiacov).
Príklad 12
Príprava čerstvého gélu obsahujúceho suspenziu živých buniek ml fibroblastického kultúry sa zmiešalo so 100 ml neutralizovaného roztoku podľa príkladu la). Zmes sa okysličila na polovičný objem. Získal sa tak viskoelastický roztok obsahujúci živé bunky.
Príklad 13
Príprava silne rozmelneného gélu obsahujúceho malé peptidy
K aktivovanému gélu podlá príkladu la) sa pridalo 5 mg peptidu obsahujúceho 12 aminokyselín. Gél sa odparil za miešania na 10 % a suspendoval v minerálnom oleji. Po pridaní metanolu boli suché gélové častice odfiltrované a premyté od olejových zvyškov.
Príklad 14
Príprava gélu obsahujúceho silne rozmelneného gélu s malými peptidmi podľa príkladu 13
K 1 % roztoku neutralizovaného polyméru aktivovaného podľa príkladu 1 a) sa pridali mikročiastočky z príkladu
13. Gél sa potom odparil na polovicu svojho objemu. Bol pripravený homogénny, stabilný a vhodný na injekciu gél obsahujúci jemne rozptýlené mikročiastočky.
Príklad 15
Príprava gélu obsahujúceho sférické polymetylmetakrylátové (PMMA) guľôčky majúce veľkosť 40- 120 pm
K 5 g polyméru rozpusteného na 1 % a neutralizovaného a aktivovaného podľa príkladu la) sa pridalo 100 mg guľôčok polymetylmetakrylátu (PMMA). Odparením na 3 % polymémy gél vznikol stabilný, vhodný na injekciu, viskoelastický gél.
Príklad 16
Príprava gélu obsahujúceho PMMA 500 nm fragmenty, ku ktorým sa pridal hydrofóbny antigén
Ilemoglutinín antigén pripravený z A2 vírusu podľa príkladu 11 bol absorbovaný hydrofóbnou interakciou na 500 nm PMMA častice. Tieto častice sa pridali k 1 % roztoku podľa príkladu 15 a objem bol zmenšený na polovicu. Vznikol stabilný homogénny viskoelastický gél, ktorý je užitočný ako vakcína majúca vysoký adjuvas efekt.
Príklad 17
Porovnanie medzi stupňom na bobtnanie pri voľnom styku s vodou medzi obvykle pripravenými gélmi a gélmi pripravenými podľa prezentovaného vynálezu
Gély hyalúrovej kyseliny pripravené podľa Laurent a spol. a podľa príkladu 1 a 2 opísaných boli vysušené na polovičné bobtnajúce objemy. Potom boli vrátené do svojich pôvodných roztokov. Dosiaľ známe gély nabobtnali do svojich pôvodných objemov, zatiaľ čo gélový prostriedok podľa príkladu 1 a 2 bobtnal len marginálne (10 %).
Príklad 18
Porovnanie medzi biologickou aktivitou gélu, ktorý je kopolymér hyalúrovej kyseliny a EPO a gélu pripraveného podľa príkladu 1, do ktorého bol EPO uzavretý koncentrovaním gélu
Štyria pacienti liečení Eprex® (CILAG) na ich anémiu zapríčinenú chronickou urémiou, boli liečení dva mesiace dávkami každý mesiac podľa nasledovného režimu:
| Pacient č. | --------------r i 1 | --------------------------r 2 | i ’ 1 | η 1 |
| Dávka ju | 50 OOD | 7Q OOO | 70 OOO | 50 000 |
| Mesiac 1 | Priamo gélovaný depot | Priamo gélovaný depot | Kontrolný | Kontrolný i |
| Mesiac 2 | Kontrolný 1 | Kontrolný | 1 Koncentrovaný Koncentrovaný} Ll í |
Priamo gélovaný depot: Epoxid zosieťovaný za miernych podmienok podľa príkladu 11 v prítomnosti EPO Kontrolný: EPO rozpustené v 4 % hyalúrovej kyseline M . h 6 x 105 z kohútieho hrebienka pripraveného podľa US 4 141 973 (Healon® Pharmacia)
Koncentrovaný: EPO do aktivovaného gélu koncentráciou
Dávka bola vybraná ako celková dávka na mesiac, ktorá je obyčajne potrebná pre pacienta na udržanie hladiny hemoglobínu. Hladina séra EPO bola analyzovaná v regulárnych intervaloch prostredníctvom imunochemickej metódy.
Výsledky
Bežnou metódou na vyjadrenie funkčného efektu depotných prípravkov je vyrátanie plochy pod krivkami (jednotky EPO x dni). Táto štúdia poskytuje biodostupnosť v tvare hladiny hemoglobínu v krvi ako 0 = zachovaná, + = vzrast a - = pokles.
Tabuľka
| Pacient č/mesiac Í | 1/1 1/2 | 2/1 2/2 | 3/1 | 3/2 | 4/1 | 4/2 |
| Plocha pod krivkou | 41 424 | 57 514 | 224 | 952 | S€7 | 6S€ |
| Kontrola hemoglobínu 1 -1 | - · | - * | - | • |
Záver
Uzatvorenie EPO v depotnom prípravku podľa predkladaného vynálezu dáva najvyššie možné uvoľňovanie behom analýzy. Pokus o uskutočnenie reakcie gélovatenia v prítomnosti EPO zničilo hormóny tak, že veľmi nízke uvoľňovanie mohlo byť registrované.
SK 282431 Β6
Priemyselná využiteľnosť
Vyjadrené ďalším spôsobom predložený vynález tiež poskytuje zosieťovaný polysacharidový gélový prostriedok, ktorý sa získava zosieťovaním zosieťovateľného polysacharidu s polyfiinkčným zosieťovacím činidlom v dvoch krokoch, prvý zosieťovací krok je ukončený pred vyskytnutím gélovatenia sterickou zábranou zosieťovacej reakcie, druhým zosieťovacím krokom je začaté znovuzavedením stericky odbránených podmienok na zosieťovaciu reakciu, ktorá pokračuje až k viskoeiastickému gélu.
Všetky tieto rysy, ktoré sú prezentované ako preferované alebo zaujímavé v spojení s nárokovaným postupom sú aplikovateľné tiež na polysacharidový gélový prostriedok sám osebe a nemusí sa viac opakovať. Ďalší aspekt vynálezu reprezentuje príklad, kde sa medziprodukt získava odložením konečného kroku zosieťovacej reakcie so stericky odbránenými podmienkami na neskorší stupeň alebo miesto, napríklad na konečné použitie prostriedku. Tiež bolo objavené, že intermediát získaný po sterickej zábrane zosieťovacej reakcie má takú stabilitu, že zosieťovaciu reakciu je možné ukončiť v neskoršom stupni.
Vynález tiež uvádza do vzťahu prostriedok definovaný a použitie medicínskeho a profylaktického prostriedku.
Ďalší aspekt vynálezu je použitie prostriedku na výrobu medicínskych a profylaktických prostriedkov na akékoľvek uvedené špecificky liečebné a terapeutické účely, preferované aplikácie sú tkanivový rast a hormonálna liečba cicavcov, predovšetkým ľudí.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy zosieťovaného biokompatibilného polysacharidového gélového prostriedku, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa vytvorenie vodného roztoku vo vode rozpustného zosieťovacieho polysacharidu, iniciáciu zosieťovania polysacharidu v prítomnosti polyfunkčného sieťovacieho činidla a sférické zabránenie zosieťovanej reakcie ukončením pred výskytom gélovatenia a tým vytvorenie aktivovaného gélu.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pred zosieťovaním aktivovaného polysacharidu sa opätovne zavedú stericky odbránené podmienky pre aktivovaný polysacharid až ukončenia zosieťovania a vytvorenia viskoelastického gélu.
- 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že polysacharid jc vybraný zo skupiny glukozamín glukánov.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že glukozamín glukány obsahujú hyalúrovú kyselinu.
- 5. Spôsob podľa nárokov laž 3, vyznačujúci sa t ý m , že sieťovacie činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej aldehydy, epoxidy, polyaziridylové zlúčeniny, glycidy létery a divinylsulfóny.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že glycidyléter obsahuje 1,4-butandiol diglycidyléter.
- 7. Spôsob podľa nárokov laž 6, vyznačujúci sa t ý m , že sférické zabránenie zosieťovacej reakcie obsahuje nariedenie vodného média, v ktorom sa vykoná zosieťovacia reakcia na dosiahnutie nižšej koncentrácie polysacharidov v médiu.
- 8. Spôsob podľa nárokov laž 7, vyznačujúci sa t ý m , že odbránené podmienky zahrnujú odparenie vodného média, v ktorom je uskutočňovaná zosieťovacia reakcia na dosiahnutie nižšej koncentrácie polysacharidov v médiu.
- 9. Spôsob podľa nárokov laž 7, vyznačujúci sa t ý m , že opätovné zavedenie sférických odbránených podmienok obsahuje dialýzu vodného média, v ktorom sa vykonáva zosieťovacia reakcia.
- 10. Spôsob podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m , že začiatočná zosieťovacia reakcia v prítomnosti zosieťovacieho činidla sa uskutočňuje v alkalickom prostredí, najmä nad pH 9, na začatie éterickej zosieťovacej reakcie.
- 11. Spôsob podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m , že začiatočná zosieťovacia reakcia v prítomnosti zosieťovacieho činidla sa uskutočňuje v kyslom prostredí, najlepšie pri pH 2 až 6, na začatie éterickej zosieťovacej reakcie.
- 12. Spôsob podľa nárokov lažll, vyznačujúci sa t ý m , že sférická zábrana zosieťovacej reakcie je ukončená pred spotrebovaním zosieťovacieho činidla.
- 13. Spôsob podľa nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa t ý m , že biologicky aktívna látka je uzavretá do zosieťovacieho polysacharidového gélového prostriedku počas jeho prípravy, najmä v prostredí fyziologického pH s iónovými koncentračnými podmienkami.
- 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že biologicky aktívna látka je uzavretá do zosieťovacieho polysacharidového gélového prostriedku jej rozpustením alebo rozptýlením v aktivovanom polysacharide pred vystavením polysacharidu stericky odbráneným podmienkam.
- 15. Spôsob podľa nárokov 13 až 14, vyznačujúci sa tým, že biologicky aktívna látka je vybraná zo skupiny hormónov, cytokináz, vakcín, buniek a tkanivových rastových látok.
- 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že tkanivová rastová látka obsahuje polymér vybraný z kolagénu, škrobu, dextranoméru, polylaktidu a jeho kopolymérov a polyhydroxybutyrátu a jeho kopolymérov.
- 17. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že hormón je vybraný zo skupiny obsahujúcej erytropoetín a kalcitonín.
- 18. Spôsob podľa nárokov 13 až 17, v y z n a č u júci sa tým, že biologicky aktívna látka obsahuje funkčné skupiny reagujúce s polysacharidom a je uzavretá v géle chemickou reakciou.
- 19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m , že biologicky aktívna látka obsahuje funkčné skupiny predreagované zosieťovacím činidlom pre polysacharid, výhodne tým istým činidlom, ktoré je použité na zosieťovanie polysacharidov.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/503,323 US5827937A (en) | 1995-07-17 | 1995-07-17 | Polysaccharide gel composition |
| PCT/SE1996/000684 WO1997004012A1 (en) | 1995-07-17 | 1996-05-28 | Polysaccharide gel composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6198A3 SK6198A3 (en) | 1999-01-11 |
| SK282431B6 true SK282431B6 (sk) | 2002-02-05 |
Family
ID=24001615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK61-98A SK282431B6 (sk) | 1995-07-17 | 1996-05-28 | Spôsob prípravy zosieťovaného biokompatibilného polysacharidového gélového prostriedku |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5827937A (sk) |
| EP (1) | EP0839159B1 (sk) |
| JP (1) | JP3094074B2 (sk) |
| KR (1) | KR100314488B1 (sk) |
| CN (1) | CN1083849C (sk) |
| AT (1) | ATE204000T1 (sk) |
| BR (2) | BRPI9609534B8 (sk) |
| CA (1) | CA2226488C (sk) |
| CZ (1) | CZ290755B6 (sk) |
| DE (2) | DE839159T1 (sk) |
| DK (1) | DK0839159T3 (sk) |
| EA (1) | EA001500B1 (sk) |
| ES (1) | ES2161368T3 (sk) |
| GR (1) | GR3037065T3 (sk) |
| HU (1) | HU220257B (sk) |
| MX (1) | MX9800484A (sk) |
| NO (1) | NO315274B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ312229A (sk) |
| PL (1) | PL188071B1 (sk) |
| PT (1) | PT839159E (sk) |
| SI (1) | SI0839159T1 (sk) |
| SK (1) | SK282431B6 (sk) |
| TR (1) | TR199800072T1 (sk) |
| UA (1) | UA48980C2 (sk) |
| WO (1) | WO1997004012A1 (sk) |
Families Citing this family (160)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6537574B1 (en) | 1992-02-11 | 2003-03-25 | Bioform, Inc. | Soft tissue augmentation material |
| US7968110B2 (en) * | 1992-02-11 | 2011-06-28 | Merz Aesthetics, Inc. | Tissue augmentation material and method |
| US7060287B1 (en) * | 1992-02-11 | 2006-06-13 | Bioform Inc. | Tissue augmentation material and method |
| CA2253980C (en) * | 1996-05-23 | 2004-08-17 | Samyang Corporation | Locally administrable, biodegradable and sustained-release pharmaceutical composition for periodontitis and process for preparation thereof |
| TW586934B (en) * | 1997-05-19 | 2004-05-11 | Sumitomo Pharma | Immunopotentiating composition |
| US7192984B2 (en) * | 1997-06-17 | 2007-03-20 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers |
| ES2209170T3 (es) | 1997-07-29 | 2004-06-16 | Alcon Manufacturing Ltd. | Sistemas viscoelasticos conmutables que contienen polimeros de galactomanano y borato. |
| GB9902412D0 (en) | 1999-02-03 | 1999-03-24 | Fermentech Med Ltd | Process |
| GB9902652D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-31 | Fermentech Med Ltd | Process |
| US8188043B2 (en) * | 1999-07-28 | 2012-05-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis |
| KR100721752B1 (ko) | 2000-01-24 | 2007-05-25 | 쿠라레 메디카루 가부시키가이샤 | 수팽윤성 고분자 겔 및 그 제조법 |
| SE0004928D0 (sv) * | 2000-12-29 | 2000-12-29 | Apbiotech Ab | A method for the manufacturing of porous material |
| FR2819722B1 (fr) * | 2001-01-19 | 2006-11-24 | Corneal Ind | Utilisation de l'acide hyaluronique ou d'au moins l'un de ses sels dans le cadre d'un traitemnet chirurgical de la presbytie |
| US8580290B2 (en) | 2001-05-08 | 2013-11-12 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Heparosan-based biomaterials and coatings and methods of production and use thereof |
| US20070078435A1 (en) * | 2001-06-14 | 2007-04-05 | Corbett Stone | Tissue augmentation methods using a medical injection apparatus |
| ATE374796T1 (de) | 2001-12-11 | 2007-10-15 | Ceapro Inc | Zusammensetzungen auf der basis von beta glukan aus getreiden, verfahren zur herstellung und verwendungen |
| KR20040009891A (ko) * | 2002-07-26 | 2004-01-31 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 유도체 겔 및 그 제조방법 |
| AU2003284634A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sustained release drug carrier |
| FR2861734B1 (fr) | 2003-04-10 | 2006-04-14 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus |
| AU2003901834A0 (en) | 2003-04-17 | 2003-05-01 | Clearcoll Pty Ltd | Cross-linked polysaccharide compositions |
| JP2004323454A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Chisso Corp | 薬剤 |
| RU2360928C2 (ru) * | 2003-07-30 | 2009-07-10 | Антэ С.А. | Комплексная матрица для медико-биологического применения |
| US8137685B2 (en) | 2003-10-29 | 2012-03-20 | Teijin Limited | Hyaluronic acid compound, hydrogel thereof and joint treating material |
| JP4745826B2 (ja) * | 2003-11-14 | 2011-08-10 | 中外製薬株式会社 | 架橋多糖微粒子およびその製造方法 |
| US8124120B2 (en) * | 2003-12-22 | 2012-02-28 | Anika Therapeutics, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
| US8524213B2 (en) * | 2003-12-30 | 2013-09-03 | Genzyme Corporation | Polymeric materials, their preparation and use |
| FR2865737B1 (fr) * | 2004-02-03 | 2006-03-31 | Anteis Sa | Gel reticule biocompatible |
| US20050226936A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Q-Med Ab | Method of soft tissue augmentation |
| SE0401182D0 (sv) * | 2004-05-05 | 2004-05-05 | Q Med Ab | Novel use of a viscoelastic composition |
| WO2005113608A1 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Mentor Corporation | Method of covalently linking hyaluronan and chitosan |
| EP1790665B1 (en) * | 2004-09-07 | 2014-11-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing water-soluble modified hyaluronic acid |
| US20060105022A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Shiseido Co., Ltd. | Process for preparing crosslinked hyaluronic acid gel |
| KR101239037B1 (ko) * | 2004-11-15 | 2013-03-04 | 가부시키가이샤 시세이도 | 가교 히알루론산 겔의 제조 방법 |
| BRPI0518542A2 (pt) | 2004-12-30 | 2008-11-25 | Genzyme Corp | regimes para viscossuplementaÇço intra-articular |
| CA2607004C (en) | 2005-05-05 | 2016-01-26 | Sensient Flavors Inc. | Production of beta-glucans and mannans |
| WO2006138563A1 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Artes Medical, Inc. | Liquid crystal polymer syringes and containers and methods of use for long term storage of filler materials |
| KR101250846B1 (ko) * | 2005-07-04 | 2013-04-05 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산 가교물의 제조방법 |
| US20070102010A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-05-10 | Lemperle Stefan M | Naso-pharyngeal tissue engineering |
| CN100379763C (zh) * | 2006-01-12 | 2008-04-09 | 武汉大学 | 交联茯苓多糖及其制备方法和用途 |
| US20070184087A1 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-09 | Bioform Medical, Inc. | Polysaccharide compositions for use in tissue augmentation |
| US20070212385A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-13 | David Nathaniel E | Fluidic Tissue Augmentation Compositions and Methods |
| DE102006013594A1 (de) * | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Biopolymer Gmbh & Co. Kg | Quervernetzte Gele von Hyaluronsäure und deren Verwendung |
| WO2007136738A2 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Trustees Of Boston University | Novel hydrophilic polymers as medical lubricants and gels |
| FR2909285A1 (fr) * | 2006-12-01 | 2008-06-06 | Anteis Sa | "utilisation d'un gel anti-adhesif et anti fibrotique" |
| WO2008136536A1 (ja) | 2007-05-01 | 2008-11-13 | National University Corporation Tokyo Medical And Dental University | 化学架橋ヒアルロン酸誘導体を含むハイブリッドゲルおよびそれを用いた医薬組成物 |
| WO2008143681A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-27 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Methods for identifying areas of a subject's skin that appear to lack volume |
| US8658148B2 (en) * | 2007-06-22 | 2014-02-25 | Genzyme Corporation | Chemically modified dendrimers |
| FR2918377B1 (fr) * | 2007-07-05 | 2010-10-08 | Estelle Piron | Gel co-reticule de polysaccharides |
| US20090023631A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Lorenc Z Paul | Composition and Method of Use for Soft Tissue Augmentation/Drug Delivery |
| US8455459B2 (en) * | 2007-08-02 | 2013-06-04 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method of applying an injectable filler |
| US20090204101A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-08-13 | Wortzman Mitchell S | Method of applying an injectable filler |
| CN101821294B (zh) | 2007-09-28 | 2012-10-31 | 株式会社资生堂 | 溶胀性交联透明质酸粉末及其制造方法 |
| US8703119B2 (en) * | 2007-10-05 | 2014-04-22 | Polygene Ltd. | Injectable biodegradable polymer compositions for soft tissue repair and augmentation |
| MX2010005331A (es) | 2007-11-16 | 2010-08-11 | Vicept Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para tratamiento de purpura. |
| US20090143348A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Ahmet Tezel | Polysaccharide gel compositions and methods for sustained delivery of drugs |
| US8394782B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
| US9925209B2 (en) | 2008-03-19 | 2018-03-27 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Heparosan-polypeptide and heparosan-polynucleotide drug conjugates and methods of making and using same |
| US9687559B2 (en) | 2008-03-19 | 2017-06-27 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Heparosan polymers and methods of making and using same for the enhancement of therapeutics |
| GB2459438B (en) * | 2008-04-10 | 2010-10-06 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | Systems and methods for transdermal photo-polymerization |
| EP2280739B1 (en) * | 2008-06-03 | 2012-07-04 | Actamax Surgical Materials LLC | A tissue coating for preventing undesired tissue-to-tissue adhesions |
| US8450475B2 (en) | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
| ES2658609T3 (es) | 2008-09-02 | 2018-03-12 | Tautona Group Lp | Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos, y usos de los mismos |
| CN101445566B (zh) * | 2008-12-11 | 2011-05-04 | 彭秀兰 | No增放剂精氨酸氨基多糖及其生产方法 |
| US9173975B2 (en) | 2009-04-24 | 2015-11-03 | Ingeneron, Inc. | Reparative cell delivery via hyaluronic acid vehicles |
| IT1395392B1 (it) | 2009-08-27 | 2012-09-14 | Fidia Farmaceutici | Geli viscoelastici come nuovi filler |
| US8273725B2 (en) | 2009-09-10 | 2012-09-25 | Genzyme Corporation | Stable hyaluronan/steroid formulation |
| WO2011057131A1 (en) | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Spotlight Technology Partners Llc | Polysaccharide based hydrogels |
| CN107033368A (zh) | 2009-11-09 | 2017-08-11 | 聚光灯技术合伙有限责任公司 | 碎裂水凝胶 |
| US9114188B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
| US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
| NZ602405A (en) | 2010-03-12 | 2014-12-24 | Allergan Ind Sas | A fluid composition comprising a hyaluronan polymer and mannitol for improving skin conditions |
| WO2011119468A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Allergan, Inc. | Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation |
| WO2011154759A1 (en) * | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Dow Global Technologies Llc | Method for the preparation of a particulate reversibly crosslinked polymeric material |
| US9017712B2 (en) | 2010-07-12 | 2015-04-28 | Shin Poong Pharmaceutical Co., Ltd. | Filler composition for tissue reinforcement |
| US8883139B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-11 | Allergan Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| US9005605B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-04-14 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| US8889123B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-18 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| WO2012027834A1 (en) * | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Mcmaster University | Hyaluronic acid-containing biopolymers |
| FR2968996B1 (fr) | 2010-12-17 | 2013-04-12 | Anteis Sa | Formulation aqueuse injectable sterile utilisee en ophtalmologie |
| EP2484387A1 (en) | 2011-02-03 | 2012-08-08 | Q-Med AB | Hyaluronic acid composition |
| US20140065221A1 (en) | 2011-03-31 | 2014-03-06 | Galderma Research & Development | Compositions comprising a filler product and at least one bioresorbable and biodegradable silica-based material |
| WO2012146031A1 (zh) * | 2011-04-26 | 2012-11-01 | 北京爱美客生物科技有限公司 | 透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合凝胶及制备方法 |
| WO2012167079A2 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
| US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
| US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
| US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
| ES2561094T3 (es) | 2011-07-28 | 2016-02-24 | Harbor Medtech, Inc. | Productos de tejidos reticulados humanos o animales y sus métodos de fabricación y uso |
| US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
| US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
| EP2581079B1 (en) * | 2011-10-11 | 2016-12-07 | BioPolymer GmbH & Co. KG | Combination of hyaluronic acid and prilocaine |
| ITAN20110138A1 (it) | 2011-10-12 | 2012-01-11 | Regenyal Lab S R L | Sintesi di un gel iniettabile multifasico a base di acido ialuronico monofasico libero e reticolato e di acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite con inibitore della ialuronidasi microincapsulato. |
| WO2013071216A1 (en) * | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Miba Medical Inc. | Injectable filler |
| US9333245B2 (en) | 2012-03-12 | 2016-05-10 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for treating wounds and reducing the risk of incisional hernias |
| KR101240518B1 (ko) | 2012-03-26 | 2013-03-11 | 주식회사 제네웰 | 생체 적합성 고분자를 이용한 이식용 재료 |
| AU2013237894B2 (en) | 2012-03-30 | 2018-06-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | High molecular weight heparosan polymers and methods of production and use thereof |
| CN102614111B (zh) * | 2012-04-05 | 2013-11-06 | 苏州豫源生物医药有限公司 | 氨基葡萄糖的凝胶剂及其制备方法 |
| ITMI20120732A1 (it) | 2012-05-03 | 2013-11-04 | B S Srl | Polisaccaridi reticolati a memoria di forma |
| ITPD20120173A1 (it) | 2012-05-31 | 2013-12-01 | Fidia Farmaceutici | "nuovo sistema di rilascio di proteine idrofobiche" |
| KR20180122758A (ko) * | 2012-06-15 | 2018-11-13 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | 히알루론산을 기본으로 하는 조성물의 제조 방법 |
| JP5840107B2 (ja) | 2012-06-17 | 2016-01-06 | コスメディ製薬株式会社 | ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法 |
| CA2897976A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Carbylan Therapeutics, Inc. | Stabilized compositions comprising hyaluronic acid |
| CN103146003A (zh) * | 2013-03-06 | 2013-06-12 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 一种低温二次交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
| KR101869988B1 (ko) * | 2013-03-27 | 2018-06-21 | 주식회사 엘지화학 | 점탄성 히알루론산 가교물 제조용 조성물, 및 이를 이용하여 얻은 히알루론산 가교물 |
| SG11201509347UA (en) | 2013-05-15 | 2015-12-30 | Univ Leland Stanford Junior | Modulation of heparin-binding epidermal growth factor activity for tympanic membrane healing |
| WO2014198406A1 (en) | 2013-06-11 | 2014-12-18 | Anteis S.A. | Method for crosslinking hyaluronic acid; method for preparing an injectable hydrogel; hydrogel obtained; use of the obtained hydrogel |
| US10077321B2 (en) * | 2013-06-28 | 2018-09-18 | Galderma S.A. | Method for manufacturing a shaped crosslinked hyaluronic acid product |
| CN105473623B (zh) * | 2013-06-28 | 2019-10-29 | 盖尔德玛公司 | 用于制备交联的透明质酸产物的方法 |
| EP3017808B1 (en) | 2013-07-03 | 2022-07-13 | Ritapharma, Co., Ltd. | Water-soluble hyaluronic acid gel and method for producing same |
| ES2653549T3 (es) | 2013-09-30 | 2018-02-07 | Galderma S.A. | Funcionalización y reticulación de ácido hialurónico en un paso |
| KR101459070B1 (ko) | 2013-12-09 | 2014-11-17 | (주) 뉴메딕 | 지속성을 갖는 히알루론산 겔 조성물 |
| AR099900A1 (es) | 2014-04-01 | 2016-08-24 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Rellenos para tejidos blandos con polisacáridos con persistencia mejorada, kit, procedimiento, uso |
| AU2015265809A1 (en) | 2014-05-29 | 2016-12-08 | Galderma S.A. | Cross-linked hyaluronic acid grafted with dextran |
| EP3149051A1 (en) * | 2014-05-29 | 2017-04-05 | Galderma S.A. | Cross-linked polymer mixture of hyaluronic acid and dextran grafted with cyclodextrins and uses thereof |
| EP3194452B1 (en) | 2014-08-29 | 2018-06-13 | Galderma S.A. | Enantiopure or enantioenriched bdde and its use as crosslinking agent in the manufacture of cross-linked products |
| ES2761558T3 (es) | 2014-09-30 | 2020-05-20 | Allergan Ind Sas | Composiciones de hidrogel estables que incluyen aditivos |
| WO2016057607A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Therakine | Micronized hydrophilic cross-linked biopolymer systems and method of making same |
| RU2017124620A (ru) | 2014-12-18 | 2019-01-21 | Гальдерма С.А. | Прививка циклодекстрина амидными связями к гиалуроновой кислоте, поперечно сшитой эфиром, и их применение |
| EP3040118A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Galderma S.A. | Ether cross-linked chondroitin hydrogels and their use for soft tissue applications |
| EP3040348A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Galderma S.A. | Graft copolymer |
| EP3040117A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Galderma S.A. | Ether cross-linked chondroitin sulfate hydrogels and their use for soft tissue applications |
| WO2016128783A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
| US10004824B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-26 | Laboratoires Vivacy | Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic |
| WO2016192760A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Galderma S.A. | Mixed hydrogels of hyaluronic acid and dextran |
| US20180169297A1 (en) | 2015-06-12 | 2018-06-21 | Laboratoire Français Du Fractionnement Et Des Biotechnologies | Injectable composition of factor vii and fillers |
| FR3037797B1 (fr) | 2015-06-24 | 2018-08-17 | Kylane Laboratoires Sa | Procede de preparation d'un hydrogel reticule injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydrogel obtenu |
| US9737395B2 (en) | 2015-06-26 | 2017-08-22 | Phi Nguyen | Systems and methods for reducing scarring |
| WO2017001057A1 (en) | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Method of preparing a composition based on hyaluronic acid |
| KR20170025778A (ko) | 2015-08-31 | 2017-03-08 | 대화제약 주식회사 | 항산화제를 포함하는 생체 적합성 고분자 히알루론산 유도체 및 그 히알루론산의 가교결합물 |
| KR101720426B1 (ko) | 2015-09-01 | 2017-04-14 | (주)시지바이오 | 히알루론산 조성물 및 그의 제조방법 |
| CN105126157B (zh) * | 2015-09-17 | 2018-02-09 | 爱美客技术发展股份有限公司 | 医用可注射粘合凝胶及其制备方法 |
| FR3044557B1 (fr) | 2015-12-07 | 2017-12-01 | Benedicte Vincente Gavard Molliard Tauzin | Nouvelle composition injectable; procede de preparation de ladite composition; utilisation de ladite composition |
| FR3047666A1 (fr) | 2016-02-15 | 2017-08-18 | Benedicte Vincente Gavard Molliard Tauzin | Composition injectable; procede de preparation de ladite composition; utilisation de ladite composition |
| KR101866310B1 (ko) | 2016-05-31 | 2018-06-11 | 주식회사 글랜젠 | 생체 내 지속성 및 항산화 작용이 향상된 진피 충전재 조성물 및 이의 제조방법 |
| WO2017220622A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Galderma S.A. | Cyclodextrin-grafted cross-linked hyaluronic acid complexed with active drug substances and uses thereof |
| WO2018024795A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Galderma Research & Development | Method of crosslinking glycosaminoglycans |
| ES2901326T3 (es) | 2016-08-03 | 2022-03-22 | Galderma Res & Dev | Procedimiento de reticulación de glicosaminoglicanos |
| AU2017329872A1 (en) | 2016-09-21 | 2019-04-11 | Nestlé Skin Health Sa | Hyaluronic acid gel with a divalent zinc cation |
| AR110125A1 (es) | 2016-11-07 | 2019-02-27 | Croma Pharma Ges M B H | Compuestos poliméricos que liberan sulfuro de hidrógeno |
| EP3494146A1 (en) | 2016-12-23 | 2019-06-12 | Galderma Research & Development | Double crosslinked glycosaminoglycans |
| WO2018122343A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Nestlé Skin Health Sa | Micro- or nanoparticular vesicles comprising crosslinked hyaluronic acid, compositions comprising the same and method for their use in skin care |
| EP3562468A1 (en) | 2016-12-29 | 2019-11-06 | Nestlé Skin Health SA | Micro- or nanoparticular multilamellar vesicles, compositions comprising the same and method for their use in skin care |
| WO2018122344A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Nestlé Skin Health Sa | Composition comprising a crosslinked hyaluronic acid (ha) in combination with a low-molecular ha and/or an agent stimulating endogenous ha synthesis |
| IT201700008651A1 (it) | 2017-01-26 | 2018-07-26 | Beauty System Pharma Ltd | Acido ialuronico reticolato con agenti reticolanti di tipo naturale o semisintetico |
| CN108721206B (zh) * | 2017-04-14 | 2021-11-09 | 常州药物研究所有限公司 | 治疗膀胱输尿管返流、压力性尿失禁和大便失禁的组合物及其制备方法 |
| WO2018220283A1 (fr) | 2017-05-29 | 2018-12-06 | Kh Medtech Sarl | Composition injectable sterile contenant de l'acide hyaluronique reticule et de l'articaine |
| WO2019001784A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Nestlé Skin Health Sa | HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION |
| WO2019002371A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Nestlé Skin Health Sa | GLYCOSAMINOGLYCAN GEL WITH BIS-TRIS BUFFER |
| WO2019121694A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Nestlé Skin Health Sa | Injectable compositions of cross-linked hyaluronic acid and bupivacaine, and uses thereof |
| CA3099139A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Collplant Ltd. | Dermal fillers and applications thereof |
| WO2020009555A1 (ko) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | 주식회사 엘지화학 | 높은 점탄성 및 응집성을 동시에 갖는 히알루론산 필러 |
| CA3106381C (en) | 2018-07-10 | 2024-02-13 | Lg Chem, Ltd. | Hyaluronic acid filler having high lift capacity and low injection force |
| KR20200046649A (ko) | 2018-10-25 | 2020-05-07 | (주)뉴크레이티브랩 | 혼합상 히알루론산 제조방법 |
| KR102334794B1 (ko) | 2018-12-20 | 2021-12-03 | 주식회사 엘지화학 | 우수한 필러 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 |
| US20220016313A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-01-20 | Lg Chem, Ltd. | Filler comprising hyaluronic acid hydrogel having excellent filling properties |
| WO2020198888A1 (en) | 2019-04-02 | 2020-10-08 | Volumina Medical Sa | Composition comprising a cross-linked polyol |
| TR201922907A2 (tr) * | 2019-12-31 | 2021-07-26 | Vsy Biyoteknoloji Ve Ilac Sanayi Anonim Sirketi | Osteoartri̇t tedavi̇si̇ i̇çi̇n yeni̇ bi̇r vi̇skoelasti̇k formülasyonu ve bunun üreti̇m yöntemi̇ |
| KR102425496B1 (ko) | 2020-05-08 | 2022-07-26 | 주식회사 종근당 | 고탄성, 고점도 및 고유효 가교율을 갖는 히알루론산 가교체, 및 이의 제조방법 |
| KR20230038119A (ko) | 2021-09-09 | 2023-03-17 | 선바이오(주) | 6-arm PEG 수화겔의 시간 경과에 따른 졸-겔 전환 |
| IT202100032111A1 (it) | 2021-12-22 | 2023-06-22 | Fidia Farm Spa | Nuovi sostituti biocompatibili dell’umor vitreo |
| WO2023148619A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Galderma Holding SA | Methods of producing crosslinked hyaluronic acid hydrogels |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4197846A (en) * | 1974-10-09 | 1980-04-15 | Louis Bucalo | Method for structure for situating in a living body agents for treating the body |
| US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| GB8412423D0 (en) * | 1984-05-16 | 1984-06-20 | Allied Colloids Ltd | Polymeric compositions |
| SE442820B (sv) * | 1984-06-08 | 1986-02-03 | Pharmacia Ab | Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut |
| US4863907A (en) * | 1984-06-29 | 1989-09-05 | Seikagaku Kogyo Co., Ltd. | Crosslinked glycosaminoglycans and their use |
| US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| US5128326A (en) * | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
| SE458525B (sv) * | 1985-05-23 | 1989-04-10 | Pharmacia Ab | Foerfarande foer tvaerbindning av en poroes agar- eller agarosgel |
| SE452469B (sv) * | 1986-06-18 | 1987-11-30 | Pharmacia Ab | Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma |
| US4803075A (en) * | 1986-06-25 | 1989-02-07 | Collagen Corporation | Injectable implant composition having improved intrudability |
| IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
| US4767463A (en) * | 1987-04-15 | 1988-08-30 | Union Carbide Corporation | Glycosaminoglycan and cationic polymer combinations |
| US5017229A (en) * | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| US5007940A (en) * | 1989-06-09 | 1991-04-16 | American Medical Systems, Inc. | Injectable polymeric bodies |
| US5143724A (en) * | 1990-07-09 | 1992-09-01 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
| US5246698A (en) * | 1990-07-09 | 1993-09-21 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
| US5633001A (en) * | 1993-03-19 | 1997-05-27 | Medinvent | Composition and a method for tissue augmentation |
-
1995
- 1995-07-17 US US08/503,323 patent/US5827937A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-28 PT PT96923119T patent/PT839159E/pt unknown
- 1996-05-28 AT AT96923119T patent/ATE204000T1/de active
- 1996-05-28 DE DE0839159T patent/DE839159T1/de active Pending
- 1996-05-28 SK SK61-98A patent/SK282431B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 KR KR1019980700337A patent/KR100314488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 TR TR1998/00072T patent/TR199800072T1/xx unknown
- 1996-05-28 PL PL96324608A patent/PL188071B1/pl unknown
- 1996-05-28 JP JP09506592A patent/JP3094074B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 WO PCT/SE1996/000684 patent/WO1997004012A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-28 BR BRPI9609534A patent/BRPI9609534B8/pt unknown
- 1996-05-28 DK DK96923119T patent/DK0839159T3/da active
- 1996-05-28 BR BRPI9609534-2A patent/BR9609534B1/pt active IP Right Grant
- 1996-05-28 NZ NZ312229A patent/NZ312229A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 CZ CZ1998129A patent/CZ290755B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 CN CN96195523A patent/CN1083849C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 HU HU9901714A patent/HU220257B/hu unknown
- 1996-05-28 SI SI9630349T patent/SI0839159T1/xx unknown
- 1996-05-28 DE DE69614391T patent/DE69614391T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 CA CA002226488A patent/CA2226488C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 MX MX9800484A patent/MX9800484A/es unknown
- 1996-05-28 EP EP96923119A patent/EP0839159B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 ES ES96923119T patent/ES2161368T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 UA UA98020826A patent/UA48980C2/uk unknown
- 1996-05-28 EA EA199800133A patent/EA001500B1/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-16 NO NO19980213A patent/NO315274B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401937T patent/GR3037065T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282431B6 (sk) | Spôsob prípravy zosieťovaného biokompatibilného polysacharidového gélového prostriedku | |
| MXPA98000484A (en) | Composition in polisacar gel | |
| US6096727A (en) | Method for treating wounds using modified hyaluronic acid crosslinked with biscarbodiimide | |
| CN106310383B (zh) | 一种可注射骨修复水凝胶及其制备方法 | |
| CN101903408B (zh) | 壳聚糖组合物 | |
| RU2689559C2 (ru) | Способ получения продукта из поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты | |
| BR112013012772B1 (pt) | Preparação e/ou formulação de proteínas reticuladas com polissacarídeos | |
| KR20150111372A (ko) | 주사 시술용 보형물 | |
| US7816316B2 (en) | Sustained release drug carrier | |
| JP2004277348A (ja) | 徐放性ハイドロゲル製剤 | |
| JP2000186048A (ja) | 止血材 | |
| CN103588981A (zh) | 酶解角蛋白基高分子水凝胶的制备及作为药物载体的应用 | |
| KR20210121576A (ko) | 고분자 마이크로 입자, 고분자 마이크로 입자의 제조방법, 이를 포함하는 의료용 조성물, 미용 조성물, 의료 용품 및 미용 용품 | |
| US20100210544A1 (en) | Peptides and pharmaceucal compositions for treating connective tissue | |
| AU700215C (en) | Polysaccharide gel composition | |
| CN114163667A (zh) | 隔离用交联凝胶、制备方法及应用 | |
| CA2409431A1 (en) | Low molecular weight polymeric compositions | |
| JP2000239305A (ja) | 生体吸収性薬物担体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20160528 |