JP3380899B2 - ヒアルロン酸架橋化物 - Google Patents
ヒアルロン酸架橋化物Info
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化物、その製造方法およびヒアルロン酸ヒドロゲルに関
するものである。
からなる複雑構造を有するムコ多糖類の一種である。動
物の間充組織に広く分布し、硝子体、間接液、鶏のとさ
か等に多く存在する。また、連鎖球菌A、C等のある種
の細菌のキョウ膜にもある。その物理的性質は、無定形
固体で吸湿性がある。このものは、高分子多塩基酸で、
酸又は塩として水に溶け、水和して相互にミセルを形成
し、極めて粘ちょうな溶液となり、流動複屈折を示す。
また、金属イオン等の存在でゲルを作りやすい。その溶
液の粘度は電解質の存在によって大きく変化する。動物
や細菌組織から分離生成されたヒアルロン酸塩は、間接
液、皮膚保湿剤等として溶液あるいはゲル状態で利用さ
れている。しかし、電解質添加により形成されたヒアル
ロン酸ヒドロゲルの安定性は、共存する水に含まれてい
る電解質濃度や、pH等に大きく依存し、可逆的に水溶
液となるという特性を有する。この特性は、ヒアルロン
酸をゲルとして利用する際には、好ましくない場合があ
る。ヒアルロン酸の持つこの可逆的特性の問題を解決す
るには、多官能化合物を架橋形成剤として使用し、化学
的架橋構造を有するヒアルロン酸ヒドロゲルとする方法
が考えられる。しかし、ヒアルロン酸は化学的に不安定
なため、強い酸や強い塩基条件かでは分解してしまい、
通常の架橋剤を用いることはできない。
酸架橋化物及びその製造方法を提供するとともに、可逆
的に水溶液となることのないヒアルロン酸ヒドロゲルを
提供することをその課題とする。
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成する
に至った。即ち、本発明によれば、ヒアルロン酸又はそ
の塩を多価アルコールに溶解させて形成した溶液にポリ
イソシアネートを反応させて形成したヒアルロン酸架橋
化物であって、該ヒアルロン酸分子を架橋する架橋鎖の
少なくとも一部が、多価アルコール成分を含むウレタン
鎖からなることを特徴とするヒアルロン酸架橋化物が提
供される。また、本発明によれば、ヒアルロン酸又はそ
の塩を多価アルコールに溶解させて溶液を作り、この溶
液にポリイソシアネートを反応させてヒアルロン酸架橋
化物を生成させることからなり、該ヒアルロン酸分子を
架橋する架橋鎖の少なくとも一部が、多価アルコール成
分を含むウレタン鎖からなることを特徴とするヒアルロ
ン酸架橋化物の製造方法が提供される。さらに、本発明
によれば、前記ヒアルロン酸架橋化物に水を含有させて
なるヒアルロン酸ヒドロゲルが提供される。
製造するには、先ず、ヒアルロン酸又はその塩を多価ア
ルコールに溶解させて溶液とする。ヒアルロン酸の塩
は、可溶性塩であればよく、ナトリウム塩やカリウム塩
等のアルカリ金属塩の他、アンモニウム塩、有機アンモ
ニウム塩(トリメチルアミンやトリエチルアミン等の低
級アルキルアミン等から誘導されたアンモニウム塩)、
カルシウム塩やマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
等が挙げられる。
のものが用いられる。このようなものには、好ましくは
2価アルコールや3価アルコールが包含される。その具
体例としては、例えば、エチレングリコール、ジエチレ
ングリコール、1,4−ブタンジオール、1,6−ヘキ
サンジオール、ネオペンチルグリコール、トリメチロー
ルプロパン、グリセリン、トリエタノールアミン、ソル
ビトール等の低分子量ポリオール:ポリエチレングリコ
ール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレン
グリコール、エチレンオキシド/プロピレンオキシド共
重合体等のポリエーテルポリオール:ポリカプロラクト
ン、ポリ−β−メチル−δ−プチロラクトン、ジオール
と二塩基酸からのポリエステル等が挙げられる。その
他、水酸基含有液状ポリブタジエン、ポリカーボネート
ジオール、アクリルポリオール等が挙げられる。
酸又はその塩の割合は、特に制約されないが、通常、多
価アルコール100重量部当り、1〜1000重量部、
好ましくは10〜800重量部の割合である。また、溶
液中に含まれる水酸基の割合は、溶液1g当り、0.5
〜100モル、好ましくは1〜50モルの割合にするの
がよい。
て、ポリイソシアネートを反応させる。この場合の反応
(ウレタン化反応)は、触媒の存在下で、10〜100
℃、好ましくは20〜50℃の温度で実施される。触媒
としては、従来公知のウレタン化反応用触媒が用いら
れ、このような触媒としては、スズ系やアミン系の触媒
が用いられる。また、溶液には、粘度低減剤として、ジ
メチルスルホキシド等を適量添加することができる。
各種のものが用いられる。このようなものとしては、好
ましくは、ジイソシアネートやトリイソシアネートが用
いられる。このようなものには、脂肪族系ポリイソシア
ネート、脂環族系ポリイソシアネートおよび芳香族系ポ
リイソシアネートの他、それらの変性体が包含される。
脂肪族系ポリイソシアネートとしては、例えば、ヘキサ
メチレンジイソシアネート、リジンジイソシアネート、
リジントリイソシアネート等が挙げられ、脂環族系ポリ
イソシアネートとしては、例えば、イソホロンジイソシ
アネートが挙げられる。芳香族系ポリイソシアネートと
しては、例えば、トリレンジイソシアネート、キシリレ
ンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネー
ト、ポリメリックジフェニルメタンジイソシアネート、
トリフェニルメタントリイソシアネート、トリス(イソ
シアネートフェニル)チオホスフェート等が挙げられ
る。ポリイソシアネート変性体としては、例えば、ウレ
タンプレポリマー、ヘキサメチレンジイソシアネートビ
ューレット、ヘキサメチレンジイソシアネート、トリマ
ー、イソホロンジイソシアネートトリマー等が挙げられ
る。
アルロン酸又はその塩を含む多価アルコール中に含まれ
る全水酸基(OH基)1モル当り、イソシアネート基
(NCO基)0.2〜3モル、好ましくは0.2〜2モ
ル、より好ましくは0.4〜1.5モルになるような割
合である。前記反応により、ヒアルロン酸又はその塩
は、ポリイソシアネートと反応してウレタン鎖により架
橋化される。この架橋鎖(ウレタン鎖)の少なくとも一
部は、多価アルコール成分を含むウレタン鎖である。こ
のウレタン鎖は、ポリウレタン鎖であってもよい。例え
ば、この多価アルコール成分を含む架橋鎖は、次式で表
される。 −O[CONHR1NHCOOR2O]n−O− (1) 前記式中、R1はポリイソシアネート残基を示し、R2は
多価アルコール残基を示す。nは1〜50、特に1〜3
0の数である。また、架橋鎖の一部は、下記式で表され
るウレタン鎖であってもよい。 −OCONHR1NHCOO− (2) 前記式中、R1はポリイソシアネート残基を示す。
リイソシアネートとの反応によるポリウレタンも生成す
るが、このものは可溶性であることから、有機溶媒によ
る洗浄処理により、ヒアルロン酸架橋化物から溶出除去
することができる。
橋化物は、多価アルコール成分をその架橋鎖中に含有す
る。この多価アルコール成分の含有量は、ヒアルロン酸
又はその塩を含む溶液中に含まれるその多価アルコール
の割合及び使用するポリイソシアネートの割合等によっ
て変化することから、一義的に定めることは困難である
が、通常、架橋化物中に含まれるNCO基1モル当り、
多価アルコール成分(−OR2O−)10〜0.1モ
ル、好ましくは5〜0.1モル、より好ましくは2〜
0.2モルの割合である。
架橋化生成物は、これをポリウレタンに対して良溶媒と
なる有機溶媒、例えばアセトンで洗浄し、生成物中に含
まれる可溶成分(ポリウレタン、未反応多価アルコール
など)を溶出除去し、乾燥する。これによって、ヒアル
ロン酸架橋化物を固体として得る。このヒアルロン酸架
橋化物に対して、水を添加し、吸収させることにより、
ヒアルロン酸ヒドロゲルを得ることができる。この場
合、その水含有量は、ヒアルロン酸架橋化物の架橋度に
よって変化するが、ヒアルロン酸架橋化物1重量部当
り、0.5重量部以上、好ましくは1重量部以上、通
常、1〜8重量部程度である。このヒアルロン酸ヒドロ
ゲルは、化学的架橋構造を有することから、不可逆のも
のであり、温度やpH等が変化しても、再び水溶液にな
ることはない。このヒアルロン酸ヒドロゲルは、保水材
料・被膜材料・分離材料等の用途に用いることができ
る。
する。
ァ FCH248)(重量平均分子量2,200,00
0)の重量分率が20,40,60及び80%になるよ
うにエチレングリコールを加えて、溶液を調製した。こ
れに、粘度低減剤として、ジメチルスルホキシドを加え
た。得られた溶液中に存在する水酸基モル数に対して、
NCO基モル数で、0.4〜1.2倍モルのリジンジイ
ソシアネート(NCO/OH比=0.4〜1.2)及び
触媒量のジラウリン酸ジブチルスズを加えて、室温で攪
拌して、反応させた。得られた生成物を大量のアセトン
で洗浄し、風乾後、真空乾燥した。得られた生成物(ヒ
アルロン酸架橋化物)1重量部に対して、水を0.01
〜8重量部含有するヒドロゲルを調製し、示差走査熱量
測定(DSC)を行った。表1に、ヒアルロン酸架橋化
物の収率及び、DSCにより求めた、束縛水量[凍結可
能水量(Wfb)+不凍水量(Wn)]を示す。表1か
ら明らかなように、ヒアルロン酸ナトリウム分率が80
%の試料では、NOC/OH比が増加するに従って、す
なわちゲルの架橋度が高くなるに従って、Wfbの量が
増大している。これは、架橋点近傍における水分子がヒ
アルロン酸を分子鎖中に有する(ポリ)ウレタン鎖と強
く相互作用していることを示しており、ヒアルロン酸単
独水溶液中のWfb価0.04よりも格段に大きくなっ
ており、(ポリ)ウレタン鎖架橋ヒドロゲルが高い保水
性を有することを示している。
を容易に得ることができる。このヒアルロン酸架橋化物
は、これに水を吸収させることにより、ヒアルロン酸ヒ
ドロゲルにすることができる。このヒアルロン酸ヒドロ
ゲルは、高い保水性を有し、保水材料・被膜材料・分離
材料等として化粧品分野や医薬品分野等において有利に
利用することができる。
Claims (4)
- 【請求項1】 ヒアルロン酸又はその塩を多価アルコー
ルに溶解させて形成した溶液にポリイソシアネートを反
応させて形成したヒアルロン酸架橋化物であって、該ヒ
アルロン酸分子を架橋する架橋鎖の少なくとも一部が、
多価アルコール成分を含むウレタン鎖からなることを特
徴とするヒアルロン酸架橋化物。 - 【請求項2】 ヒアルロン酸又はその塩を多価アルコー
ルに溶解させて溶液を作り、この溶液にポリイソシアネ
ートを反応させてヒアルロン酸架橋化物を生成させるこ
とからなり、該ヒアルロン酸分子を架橋する架橋鎖の少
なくとも一部が、多価アルコール成分を含むウレタン鎖
からなることを特徴とするヒアルロン酸架橋化物の製造
方法。 - 【請求項3】 該溶液に粘度低減剤を含有させる請求項
2の方法。 - 【請求項4】 請求項1のヒアルロン酸架橋化物に水を
含有させてなるヒアルロン酸ヒドロゲル。
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Country Status (1)
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-
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- 2000-06-06 JP JP2000169687A patent/JP3380899B2/ja not_active Expired - Lifetime
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