CN113861444A - 一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法及应用。其主要制备步骤是：将透明质酸钠粉末分散于一定比例的醇‑水溶液中，加入催化剂，通过非均相的形式催化透明质酸钠进行自交联；交联后通过过滤、洗涤方式除去多余催化剂并干燥；最后在水性溶液中复溶得到交联透明质酸钠凝胶。这一制备方法交联效率高，能够简单高效地去除多余催化剂，能准确控制最终凝胶中透明质酸钠的浓度，并且省去了粉碎制粒的工序。制备得到的交联透明质酸钠凝胶具备较好的粘弹性，催化剂残留量低，可应用于软组织注射填充。

Description

一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，具体涉及一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法。
背景技术
透明质酸钠是一种天然存在的糖胺聚糖，由D-葡萄糖醛酸N-乙酰-D-葡萄糖胺构成的双糖单元重复连接而成。透明质酸钠具有良好的理化性质和生物相容性，广泛应用于眼科手术、创面修复、关节润滑和软组织填充等。非交联的透明质酸钠在体内收到透明质酸酶和自由基的降解，保留时间较短，通常通过交联的方式延长其降解时间，同时赋予其更好的机械性能。
在应用于软组织填充方面，目前透明质酸钠的交联方法通常是将透明质酸钠溶于水制成水溶液，加入交联剂均相交联后得到整块的交联透明质酸钠凝胶，再经透析或沉淀除去残留试剂，机械粉碎制粒得到可注射的交联透明质酸钠凝胶。上述的方法存在透析或沉淀过程所需时间长、残留试机除去效率低，透析时交联的透明质酸钠凝胶发生溶胀使透明质酸钠的最终浓度不易控制的缺点；同时粉碎的过程需要特殊的设备，粉碎过程中的物理挤压作用对凝胶性质也产生不良影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法，该方法能克服现有技术的不足，得到一种安全有效的可用于软组织注射填充的交联透明质酸钠制剂。
本发明所采用的技术方案如下：
一种非均相交联的透明质酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）配制醇-水溶液，将透明质酸钠粉末加入醇-水溶液中，搅拌使透明质酸钠粉末分散形成悬液；
（2）向悬液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）在一定温度下反应一定时间；
（3）反应结束后，过滤，并用乙醇洗涤粉末，收集粉末并干燥；
（4）将干燥的粉末加入水性溶液中，混合均匀，得交联透明质酸钠凝胶。
上述制备方法的优选操作步骤如下：
（1）将可溶性醇与水混合得醇-水溶液，将透明质酸钠粉末加入醇-水溶液中，搅拌使透明质酸钠粉末分散形成悬液；其中，所述可溶性醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；优选地，为乙醇；所述醇-水溶液中可溶性醇的体积分数为80%~99%，优选地，为85%~95%；所述透明质酸钠的分子量为50万~200万道尔顿；所述透明质酸钠与醇-水溶液的比例为1：10~1：50（m/v）；
（2）向步骤（1）所述悬液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）；其中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）与透明质酸钠的比例为1：100~1：5（m/m），优选地，为1：50~1：10（m/m）；持续搅拌，保持温度4~35℃反应10~180min；优选地，保持温度为10~25℃；
（3）反应结束后，将步骤（2）所得产物常压过滤或抽滤，并用乙醇洗涤粉末，之后收集粉末，常压或真空干燥，干燥温度低于40℃；
（4）将步骤（3）所得粉末加入水性溶液中，混合均匀，得交联透明质酸钠凝胶；其中，所述水性溶液为pH为6.0~8.0、渗透压为250~320mOsm/L的盐类水溶液；所述盐类为氯化钠、磷酸二氢钠及其水合物、磷酸氢二钠及其水合物的一种或几种。
典型的：
（1）氯化钠：磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量份数比为1：0.2：0.04。
（2）磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量份数比为1：0.2。
本发明公开的非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法与现有技术相比所具有的积极效果在于：
（1）本发明将透明质酸钠和催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）分开在两相中进行反应，反应后可以直接通过过滤、洗涤的方式将多余的催化剂除去，相比于均相交联用大量水透析或不良溶剂沉淀除去残留试剂的方式，更为简单、高效。
（2）在本发明中，透明质酸钠处于粉末状态，分子链之间聚集紧密，容易发生分子链上官能团之间的反应，交联效率高。
（3）本发明过程中无需沉淀等操作直接得到交联透明质酸钠固体粉末，分散于水性溶液后得到交联透明质酸钠凝胶，一方面可以精确控制凝胶中透明质酸钠的浓度，另一方面省去了粉碎制粒的步骤，大大简化了工艺，免去了物理挤压作用对凝胶的不利影响。
（4）本发明所用催化剂用于催化透明质酸钠分子自身的羧基和羟基反应，本身不存在于交联结构中；本发明得到的交联透明质酸钠凝胶具有良好的粘弹性、可注射性，颗粒感不明显，可应用于软组织填充。
附图说明
图1为交联透明质酸钠凝胶植入后0天和24周时超声检测图片；
图2为交联透明质酸钠凝胶植入后体积变化曲线。
具体实施方式
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均有市售。
实施例1
取16ml甲醇和4ml 水混合得含甲醇体积分数为80%的醇-水溶液，取该醇-水溶液10ml，加入1g分子量为130万的透明质酸钠，磁力搅拌，形成悬液；向悬液中加入0.2g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），持续搅拌，4℃反应90min；将反应产物用布氏漏斗抽滤，用50ml乙醇洗涤3次，收集粉末，置于鼓风干燥箱中40℃烘干；将烘干的粉末分散于50ml pH为6.0，渗透压为250mOsm/L的氯化钠溶液中，即得非均相交联透明质酸钠凝胶。
实施例2
取99ml乙醇和1ml水混合得含乙醇体积分数为99%的醇-水溶液，取该醇-水溶液50ml，加入1g分子量为200万的透明质酸钠，磁力搅拌，形成悬液；向悬液中加入0.2g EDC，持续搅拌，35℃反应60min；将反应产物用布氏漏斗抽滤，用50ml乙醇洗涤3次，收集粉末，置于真空干燥箱中35℃抽真空至-0.08Mpa干燥；将真空干燥的粉末分散于50ml pH为8.0，渗透压为320mOsm/L的含磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的溶液中，即得非均相交联透明质酸钠凝胶，其中磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量份数比为1：0.1。
实施例3
取18ml异丙醇和2ml水混合得含异丙醇体积分数为90%的醇-水溶液，取该醇-水溶液10ml，加入1g分子量为50万的透明质酸钠，磁力搅拌，形成悬液；向悬液中加入0.01gEDC，持续搅拌，25℃反应90min；将反应产物用布氏漏斗抽滤，用50ml乙醇洗涤3次，收集粉末，置于真空干燥箱中40℃抽真空至-0.08Mpa干燥；将真空干燥的粉末分散于50ml pH为7.2，渗透压为300mOsm/L的含磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的溶液中，即得非均相交联透明质酸钠凝胶，其中磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量份数比为1：0.2。
实施例4
取34ml乙醇和6ml水混合得含乙醇体积分数为85%的醇-水溶液，取该醇-水溶液25ml，加入1g分子量为130万的透明质酸钠，磁力搅拌，形成悬液；向悬液中加入0.04g EDC，持续搅拌，10℃反应180min；将反应产物用布氏漏斗抽滤，用50ml乙醇洗涤3次，收集粉末，置于真空干燥箱中35℃抽真空至-0.08Mpa干燥；将真空干燥的粉末分散于50ml pH为7.2，渗透压为300mOsm/L的含氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的溶液中，即得非均相交联透明质酸钠凝胶，其中氯化钠：磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量份数比为1：0.2：0.04。
实施例5
取38ml乙醇和2ml水混合得含乙醇体积分数为95%的醇-水溶液，取该醇-水溶液20ml，加入1g分子量为130万的透明质酸钠，磁力搅拌，形成悬液；向悬液中加入0.02g EDC，持续搅拌，20℃反应10min；将反应产物用布氏漏斗抽滤，用50ml乙醇洗涤3次，收集粉末，置于真空干燥箱中35℃抽真空至-0.08Mpa干燥；将真空干燥的粉末分散于50ml pH为7.2，渗透压为300mOsm/L的含氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的溶液中，即得非均相交联透明质酸钠凝胶，其中氯化钠：磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量份数比为1：0.2：0.04。
实施例6
取36ml乙醇和4ml水混合得含乙醇体积分数为90%的醇-水溶液，取该醇-水溶液20ml，加入1g分子量为130万的透明质酸钠，磁力搅拌，形成悬液；向悬液中加入0.02g EDC，持续搅拌，20℃反应90min；将反应产物用布氏漏斗抽滤，用50ml乙醇洗涤3次，收集粉末，置于真空干燥箱中35℃抽真空至-0.08Mpa干燥；将真空干燥的粉末分散于50ml pH为7.2，渗透压为300mOsm/L的含氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的溶液中，即得非均相交联透明质酸钠凝胶，其中氯化钠：磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量份数比为1：0.2：0.04。
对比实施例1
称取1g分子量为130万的透明质酸钠，加入25ml纯化水中，搅拌形成粘稠溶液；向粘稠溶液中加入0.04g EDC，搅拌均匀，10℃反应180min，未能形成凝胶。
这一结果表明在均相交联的条件下，较低比例的催化剂不能促使透明质酸钠交联。
对比实施例2
称取1g分子量为130万的透明质酸钠，加入25ml纯化水中，搅拌形成粘稠溶液；向粘稠溶液中加入0.2g EDC，搅拌均匀，10℃反应180min；将形成的凝胶装入透析袋（MwCO8000~14000)中,用10倍体积的纯化水透析，每隔1h更换纯化水，共透析5次；加入氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节凝胶pH为7.2，渗透压为300mOsm/L；将凝胶挤压通过金属筛进行粉碎，得均相交联透明质酸钠凝胶。
通过测定最终凝胶的重量，计算出凝胶中透明质酸钠的浓度为17mg/ml，低于预设的20mg/ml，表明在透析过程中凝胶由于溶胀其透明质酸钠浓度不易控制。
对比实施例3
称取1g分子量为130万的透明质酸钠，加入25ml纯化水中，搅拌形成粘稠溶液；向粘稠溶液中加入0.2g EDC，搅拌均匀，10℃反应180min；将形成的凝胶挤压通过金属筛进行粉碎；加入100ml无水乙醇将凝胶沉淀；将沉淀用布氏漏斗抽滤，用50ml乙醇洗涤3次，收集沉淀，置于真空干燥箱中35℃抽真空至-0.08Mpa干燥；将真空干燥的沉淀分散于50ml pH为7.2，渗透压为300mOsm/L的含氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的溶液中，得均相交联透明质酸钠凝胶，其中氯化钠：磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量份数比为1：0.2：0.04。
实施例7
取实施例1、2、3、4、5、6和对比实施例2、3制备的交联透明质酸钠凝胶灌装入注射器中，使用脉动真空灭菌柜（欧思瑞，OSR-MD-1.0）湿热灭菌（121℃、15min）。样品用旋转流变仪（TA AR2000ex）检测流变学性能。检测时使用平行板夹具，设定温度为37℃，应变为1%，频率为0.9Hz，得到数据如表1。
表1、实施例1、2、3、4、5、6和对比实施例2、3制备的交联透明质酸钠凝胶的粘弹性模量。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
根据实施例的结果，对于非均相交联透明质酸钠凝胶，可以通过调节多个不同的参数使最终凝胶的粘弹性质发生变化，适应不同的需要。对比实施例2、3的结果显示在加入EDC的量10倍于实施例4的情况下，所得凝胶的弹性模量远低于实施例4，表明本发明在交联效率方面的优势。
实施例8
取实施例1、2、3、4、5、6和对比实施例2、3制备的交联透明质酸钠凝胶检测其中EDC的残留量。EDC的残留量通过与二甲基巴比妥酸络合后用紫外-可见分光光度法检测,结果如表2。
表2、实施例1、2、3、4、5、6和对比实施例2、3制备的交联透明质酸钠凝胶中EDC的残留量。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
结果显示，对比实施例的凝胶中EDC的残留量远高于实施例。另外，实施例用于去除EDC的步骤所需时间明显短于对比实施例。这些都表明本发明在除去残留试剂的效率方面具有明显优势。
实施例9
取实施例6和对比实施例2、3制备的交联透明质酸钠凝胶灌装入注射器中，使用脉动真空灭菌柜（欧思瑞，OSR-MD-1.0）湿热灭菌（121℃、15min）。注射器上安装30G注射针和推杆，使用万能试验机（荣计达，WDW-50S）以50mm/min的速度推动推杆将凝胶推挤出，测定的推挤力结果如表3。
Figure DEST_PATH_IMAGE005
结果显示，实施例的样品的推挤力明显小于对比实施例，表明本发明的凝胶可注射性好，易用性高。
实施例10
本发明制备的非均相交联透明质酸钠凝胶用于软组织填充实际使用情况介绍如下：取实施例6制备的交联透明质酸钠凝胶灌装入注射器中，使用脉动真空灭菌柜（欧思瑞，OSR-MD-1.0）湿热灭菌（121℃、15min）。取SD大鼠麻醉后背部术野剃毛，常规消毒。背部皮下注射灭菌后的实施例6制备的凝胶，使形成明显的鼓包。于注射后1周、4周、12周、24周使用超声检测残留凝胶的体积。于注射后1周、4周、12周处死动物，切取包括植入材料及周围足够多的组织，固定后石蜡切片、HE染色，进行组织病理学观察。超声的结果显示，凝胶在植入后逐渐降解，在24周后体积约有初始时的30%，同时凝胶未发生弥散，具体见图1和图2。表明凝胶具有较好的抗降解性能，在体内能保持合适的维持时间，且内聚性好。组织病理学观察的结果显示，在注射后的任何一个取样点，都未发现明显的炎症反应，表明凝胶具有良好的生物相容性。

Claims (5)

1.一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法，包括：配制醇-水溶液，将透明质酸钠粉末加入醇-水溶液中，搅拌使透明质酸钠粉末分散形成悬液；向悬液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），在一定温度下反应一定时间；反应结束后，过滤，并用乙醇洗涤粉末，收集粉末并干燥；将干燥的粉末加入水性溶液中，混合均匀，得交联透明质酸钠凝胶；其特征在于：
（1）将可溶性醇与水混合得醇-水溶液，将透明质酸钠粉末加入醇-水溶液中，搅拌使透明质酸钠粉末分散形成悬液；其中，所述可溶性醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，所述醇-水溶液中可溶性醇的体积分数为80%~99%；所述透明质酸钠的分子量为50万~200万道尔顿；所述透明质酸钠与醇-水溶液的比例为1：10~1：50（m/v）；
（2）向步骤（1）所述悬液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）其中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）与透明质酸钠的比例为1：100~1：5（m/m）；持续搅拌，保持温度4~35℃反应10~180min；
（3）反应结束后，将步骤（2）所得产物常压过滤或抽滤，并用乙醇洗涤粉末，之后收集粉末，常压或真空干燥，干燥温度低于40℃；
（4）将步骤（3）所得粉末加入水性溶液中，混合均匀，得交联透明质酸钠凝胶；其中，所述水性溶液为pH为6.0~8.0、渗透压为250~320mOsm/L的盐类水溶液；所述盐类为氯化钠、磷酸二氢钠及其水合物、磷酸氢二钠及其水合物的一种或几种。
2.权利要求1所述制备方法，其中所述可溶性醇为乙醇。
3.权利要求1所述制备方法，其中所述醇-水溶液中可溶性醇的体积分数为85%~95%。
4.权利要求1所述制备方法，其中所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）与透明质酸钠的比例为1：50~1：10（m/m）。
5.权利要求1所述制备方法，其中所述步骤（2）的保持温度为10~25℃。
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